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Cause moléculaire des crampes, des spasmes et du renforcement musculaire ? (incl. introduction à la contraction musculaire)

Cause moléculaire des crampes, des spasmes et du renforcement musculaire ? (incl. introduction à la contraction musculaire)


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Lorsque les motoneurones sont stimulés pour déclencher un potentiel d'action, ce potentiel se propage le long de la colonne vertébrale, atteignant finalement une jonction neuromusculaire, provoquant la libération d'acétylcholine (ACh).

L'ACh se lie aux récepteurs nicotiniques de l'ACh (nAChR) sur les fibres musculaires, conduisant à un potentiel d'action. Le nAChR est un canal ionique non sélectif, ligand-dépendant, perméable aux ions sodium, potassium et calcium. Cela signifie que les ions sodium entreront, conduisant à la dépolarisation, mais que le potassium s'écoulera, travaillant vers l'hyperpolarisation.

Si suffisamment de ces canaux sont ouverts, le potentiel membranaire post-synaptique sera attiré vers $E_{Na}$ suffisamment pour atteindre un seuil, de sorte que les canaux sodiques voltage-dépendants s'ouvrent sur la membrane post-synaptique, provoquant un potentiel d'action.

Ce potentiel d'action se déplace le long des extrusions vers l'intérieur de la membrane plasmique, appelées tubules transversaux (T). La membrane est-elle continue le long de ces tubules, ou le tubule se termine-t-il juste quelque part à l'intérieur de la fibre musculaire ? Quoi qu'il en soit, le potentiel d'action entre en contact avec la version fibre musculaire d'un réticulum endoplasmique : le réticulum sarcoplasmique (SR).

Au contact du potentiel d'action, les canaux ioniques calcium dans le RS s'ouvrent, provoquant l'écoulement des ions calcium dans le cytosol. Ici, ils se lient aux complexes de troponine sur la protéine tropomyosine - une protéine régulatrice qui s'enroule autour des minces filaments de la fibre musculaire. En bref, lorsque les ions calcium se lient à la troponine, cela révèle des sites de fixation de la myosine sur les filaments fins, laissant le cycle de contraction musculaire des têtes de myosine se dérouler et le muscle se contracte !

Lorsque le stimulus disparaît, les ions calcium sont ramenés dans le SR et la myosine n'a nulle part où se lier, ainsi le cycle est interrompu et le muscle se détend.

Quand le muscle se contracte… est-ce neurologique de nature, ou est-ce lié à une cause moléculaire dans le muscle lui-même ?

Quand le muscle a des crampes… Je suis presque certain que cela se produit dans le muscle. Quelles sont les causes? Un dysfonctionnement au niveau des ions calcium ?

Enfin, et sur un sujet un peu différent, quelles sont les microlésions dans les muscles qui se produisent pendant l'entraînement en force, et quelle est la surcompensation qui se produit ? La base de ceci pourrait ne pas être entièrement au niveau moléculaire que je ressens.


Je pense que beaucoup de vos questions essaient de couper les cheveux en deux ; cela se passe-t-il au niveau chimique ou histologique et je comprends ce que vous demandez, mais sachez que la distinction ne vaut souvent pas la peine d'être faite. Presque chaque fois qu'un neurone est impliqué, la biologie intéressante est multi-échelle.

La membrane est-elle continue le long de ces tubules, ou le tubule se termine-t-il juste quelque part à l'intérieur de la fibre musculaire ?

Les membranes sont continues.

Quand le muscle se contracte… est-ce neurologique de nature, ou est-ce lié à une cause moléculaire dans le muscle lui-même ?

La plupart des choses que vous appelleriez une contraction musculaire sont à l'échelle du groupe musculaire entier, impliquant la contraction coordonnée de nombreuses unités motrices individuelles, donc c'est fondamentalement neurologique.

Quand le muscle a des crampes… Je suis presque certain que cela se produit dans le muscle. Quelles sont les causes? Un dysfonctionnement au niveau des ions calcium ?

UNE crampe musculaire est une expression familière pour deux ou trois choses qui sont assez différentes les unes des autres. Dans l'ensemble, comme pour la question précédente, si quelqu'un souffre d'une crampe musculaire, cela signifie qu'il s'agit d'un phénomène assez macroscopique et qu'il implique probablement tout un groupe de filaments musculaires, donc c'est neurologique. La plupart des spasmes et des crampes sont d'origine neurologique.

Les connexions avec les équilibres électrolytiques (crampes dues à un faible taux de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium) font également allusion à la base neurologique car les neurones agissent les uns sur les autres (et sur les muscles) en formant ou en dissipant des gradients d'ions. Vous savez peut-être qu'une faible teneur en calcium alimentaire peut entraîner des crampes musculaires ; si cela était pertinent pour la libération de calcium dans le myocyte (du réticulum sarcoplasmique), alors les muscles affamés de calcium ne devraient pas se contracter de manière chronique (ce qui nécessite du calcium) mais se détendre de manière chronique.

Cela étant dit, il y a beaucoup de place pour les mécanismes de rétroaction. Donc, disons qu'une personne subit une déchirure musculaire ; la déchirure est suffisamment petite pour ne pas compromettre la fonction de l'ensemble du groupe musculaire. Dans ce cas, il est adaptatif pour que les dommages locaux « signalent » au reste du groupe musculaire d'initier un spasme afin de stabiliser les structures endommagées au fur et à mesure qu'elles sont réparées. Dans ce scénario, les dommages locaux « informeraient » une réponse neurologique (et/ou endocrinienne) qui affecterait réellement le spasme.

Enfin, et sur un sujet un peu différent, quelles sont les microlésions dans les muscles qui se produisent pendant l'entraînement en force, et quelle est la surcompensation qui se produit ?

La dernière fois que j'ai été mis à jour à ce sujet (pas mon sac), il restait de grandes questions. Les astuces utilisées par la croissance musculaire pour établir de grands réseaux réguliers de machines contractiles, organisés sur de nombreux ordres de grandeur spatiaux, sont mal comprises. Il existe des structures qui surveillent l'ensemble de l'organisation et qui détectent les déformations importantes. Concernant la surcompensation, jouons sur un scénario générique. Une cellule musculaire est trop chargée et est physiquement endommagée. Il doit cesser de prendre des commandes (arrêter de répondre aux signaux de contraction/relaxation) et initier des réparations. La surcompensation résulte du fait que la cellule musculaire n'est pas vraiment capable de savoir quelle était sa taille avant les dommages, donc la quantité sûre de réparations à faire est supplémentaire. Il existe probablement des processus épigénétiques qui permettent à une cellule musculaire de « compter » le nombre de fois où elle a été fortement endommagée et d'intensifier la réponse de manière appropriée.

Si vous considérez simplement deux sources probables de dommages - la contrainte mécanique et l'acidose lactique - vous pouvez voir qu'il existe des mécanismes très différents qui seraient nécessaires pour détecter les dommages et amorcer les réparations.


Les cellules musculaires fonctionnent en détectant un flux d'impulsions électriques provenant du cerveau qui leur signale de se contracter grâce à la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique. La fatigue (capacité réduite à générer de la force) peut se produire en raison du nerf ou des cellules musculaires elles-mêmes.

Les nerfs sont chargés de contrôler la contraction des muscles, de déterminer le nombre, la séquence et la force de contraction musculaire. La plupart des mouvements nécessitent une force bien inférieure à ce qu'un muscle pourrait potentiellement générer, et la fatigue nerveuse est rarement un problème. Mais, lors de contractions extrêmement puissantes qui sont proches de la limite supérieure de la capacité d'un muscle à générer de la force, la fatigue nerveuse (énervation) - dans laquelle le signal nerveux s'affaiblit - peut être un facteur limitant chez les individus non entraînés.

Chez les entraîneurs de force débutants, la capacité du muscle à générer de la force est le plus fortement limitée par la capacité du nerf à maintenir un signal à haute fréquence. Après une période de contraction maximale, le signal du nerf diminue en fréquence et la force générée par la contraction diminue. Il n'y a pas de sensation de douleur ou d'inconfort, le muscle semble simplement « arrêter d'écouter » et cesser progressivement de se contracter, en reculant souvent. Souvent, il n'y a pas suffisamment de stress sur les muscles et les tendons pour provoquer des douleurs musculaires d'apparition retardée après l'entraînement.

Une partie du processus d'entraînement en force augmente la capacité du nerf à générer des signaux soutenus à haute fréquence qui permettent à un muscle de se contracter avec sa plus grande force. Cet entraînement neuronal peut entraîner plusieurs semaines de gains rapides de force, qui se stabilisent une fois que le nerf génère des contractions maximales et que le muscle atteint sa limite physiologique. Passé ce stade, les effets de l'entraînement augmentent la force musculaire par hypertrophie myofibrillaire ou sarcoplasmique et la fatigue métabolique devient le facteur limitant la force contractile.

Bien qu'elle ne soit pas universellement utilisée, la « fatigue métabolique » est un terme courant pour la réduction de la force contractile due aux effets directs ou indirects de deux facteurs principaux :

  1. Pénurie de carburant (substrats) dans la fibre musculaire
  2. Accumulation de substances (métabolites) au sein de la fibre musculaire, qui interfèrent soit avec la libération de calcium (Ca 2+ ) soit avec la capacité du calcium à stimuler la contraction musculaire.

Substrats Modifier

Les substrats dans le muscle servent à alimenter les contractions musculaires. Ils comprennent des molécules telles que l'adénosine triphosphate (ATP), le glycogène et la créatine phosphate. L'ATP se lie à la tête de myosine et provoque le « cliquet » qui se traduit par une contraction selon le modèle du filament glissant. La créatine phosphate stocke de l'énergie afin que l'ATP puisse être rapidement régénéré dans les cellules musculaires à partir de l'adénosine diphosphate (ADP) et des ions phosphate inorganique, permettant des contractions puissantes et soutenues qui durent entre 5 et 7 secondes. Le glycogène est la forme de stockage intramusculaire du glucose, utilisé pour générer de l'énergie rapidement une fois que les réserves de créatine intramusculaire sont épuisées, produisant de l'acide lactique comme sous-produit métabolique.

Le manque de substrat est l'une des causes de la fatigue métabolique. Les substrats s'épuisent pendant l'exercice, ce qui entraîne un manque de sources d'énergie intracellulaires pour alimenter les contractions. Essentiellement, le muscle cesse de se contracter parce qu'il manque d'énergie pour le faire.

Métabolites Modifier

Les métabolites sont les substances (généralement des déchets) produites à la suite de la contraction musculaire. Ils comprennent le chlorure, le potassium, l'acide lactique, l'ADP, le magnésium (Mg 2+ ), les espèces réactives de l'oxygène et le phosphate inorganique. L'accumulation de métabolites peut produire directement ou indirectement une fatigue métabolique au sein des fibres musculaires par interférence avec la libération de calcium (Ca 2+ ) du réticulum sarcoplasmique ou réduction de la sensibilité des molécules contractiles actine et myosine au calcium.

Chlorure Modifier

Le chlorure intracellulaire inhibe partiellement la contraction des muscles. A savoir, il empêche les muscles de se contracter en raison de "fausses alarmes", de petits stimuli qui peuvent les faire se contracter (semblable à une myoclonie).

Potassium Modifier

Des concentrations élevées de potassium (K + ) entraînent également une diminution de l'efficacité des cellules musculaires, provoquant des crampes et de la fatigue. Le potassium s'accumule dans le système des tubules t et autour de la fibre musculaire en raison des potentiels d'action. Le changement de K + modifie le potentiel membranaire autour de la fibre musculaire. Le changement de potentiel membranaire provoque une diminution de la libération de calcium (Ca 2+ ) du réticulum sarcoplasmique. [1]

Acide lactique Modifier

On croyait autrefois que l'accumulation d'acide lactique était la cause de la fatigue musculaire. [2] L'hypothèse était que l'acide lactique avait un effet « décapant » sur les muscles, inhibant leur capacité à se contracter. Bien que l'impact de l'acide lactique sur les performances soit maintenant incertain, il peut aider ou entraver la fatigue musculaire.

Produit en tant que sous-produit de la fermentation, l'acide lactique peut augmenter l'acidité intracellulaire des muscles. Cela peut réduire la sensibilité de l'appareil contractile au Ca 2+ mais a également pour effet d'augmenter la concentration cytoplasmique de Ca 2+ par une inhibition de la pompe chimique qui transporte activement le calcium hors de la cellule. Cela contrecarre les effets inhibiteurs du potassium sur les potentiels d'action musculaire. L'acide lactique a également un effet négatif sur les ions chlorure dans les muscles, réduisant leur inhibition de la contraction et laissant les ions potassium comme la seule influence restrictive sur les contractions musculaires, bien que les effets du potassium soient beaucoup moins importants que s'il n'y avait pas d'acide lactique à éliminer. les ions chlorure. En fin de compte, il n'est pas certain que l'acide lactique réduise la fatigue par une augmentation du calcium intracellulaire ou augmente la fatigue par une sensibilité réduite des protéines contractiles au Ca 2+ .

L'acide lactique est maintenant utilisé comme mesure de l'efficacité de l'entraînement en endurance et de la VO2 max. [3]

La faiblesse musculaire peut être due à des problèmes d'innervation, à une maladie neuromusculaire (telle que la myasthénie grave) ou à des problèmes musculaires eux-mêmes. Cette dernière catégorie comprend la polymyosite et d'autres troubles musculaires.

La fatigue musculaire peut être due à des changements moléculaires précis qui se produisent in vivo avec un exercice soutenu. Il a été découvert que le récepteur de la ryanodine présent dans le muscle squelettique subit un changement de conformation pendant l'exercice, ce qui entraîne des canaux « fuyants » qui sont déficients en libération de calcium. Ces canaux "qui fuient" peuvent contribuer à la fatigue musculaire et à une diminution de la capacité d'exercice. [4]

Il a été constaté que la fatigue joue un rôle important dans la limitation des performances chez à peu près tous les individus dans tous les sports. Dans des études de recherche, il a été constaté que les participants présentaient une production de force volontaire réduite dans les muscles fatigués (mesurée par des contractions concentriques, excentriques et isométriques), des hauteurs de saut verticaux, d'autres tests sur le terrain de la puissance du bas du corps, des vitesses de lancer réduites, une puissance et une vitesse de coup de pied réduites, moins de précision dans les activités de lancer et de tir, la capacité d'endurance, la capacité anaérobie, la puissance anaérobie, la concentration mentale et de nombreux autres paramètres de performance lorsque les compétences spécifiques au sport sont examinées. [5] [6] [7] [8] [9]

L'électromyographie est une technique de recherche qui permet aux chercheurs d'étudier le recrutement musculaire dans diverses conditions, en quantifiant les signaux électriques envoyés aux fibres musculaires par les motoneurones. En général, les protocoles de fatigue ont montré une augmentation des données EMG au cours d'un protocole de fatigue, mais un recrutement réduit des fibres musculaires dans les tests de puissance chez les individus fatigués. Dans la plupart des études, cette augmentation du recrutement pendant l'exercice était corrélée à une diminution des performances (comme on pourrait s'y attendre chez un individu fatigué). [10] [11] [12] [13]

La fréquence d'alimentation médiane est souvent utilisée comme moyen de suivre la fatigue à l'aide de l'EMG. En utilisant la fréquence d'alimentation médiane, les données EMG brutes sont filtrées pour réduire le bruit, puis les fenêtres temporelles pertinentes sont transformées de Fourier. En cas de fatigue lors d'une contraction isométrique de 30 secondes, la première fenêtre peut être la première seconde, la deuxième fenêtre peut être à la seconde 15, et la troisième fenêtre peut être la dernière seconde de contraction (à la seconde 30). Chaque fenêtre de données est analysée et la fréquence d'alimentation médiane est trouvée. Généralement, la fréquence d'alimentation médiane diminue au fil du temps, démontrant la fatigue. Certaines raisons pour lesquelles la fatigue est trouvée sont dues aux potentiels d'action des unités motrices ayant un schéma de repolarisation similaire, aux unités motrices rapides s'activant puis se désactivant rapidement alors que les unités motrices plus lentes restent, et les vitesses de conduction du système nerveux diminuant avec le temps. [14] [15] [16] [17]


Fatigue musculaire

La fatigue musculaire survient après une période d'activité soutenue.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les facteurs impliqués dans la fatigue musculaire métabolique

Points clés à retenir

Points clés

  • La fatigue musculaire fait référence à la baisse de la force musculaire générée au fil du temps.
  • Plusieurs facteurs contribuent à la fatigue musculaire, le plus important étant l'accumulation d'acide lactique.
  • Avec suffisamment d'exercice, l'apparition de la fatigue musculaire peut être retardée.

Mots clés

  • Acide lactique: Un sous-produit de la respiration anaérobie qui contribue fortement à la fatigue musculaire.

La fatigue musculaire fait référence à la baisse de la force musculaire générée sur des périodes d'activité prolongées ou en raison de problèmes pathologiques. La fatigue musculaire a un certain nombre de causes possibles, notamment une altération du flux sanguin, un déséquilibre ionique dans le muscle, une fatigue nerveuse, une perte du désir de continuer et, surtout, l'accumulation d'acide lactique dans le muscle.

Accumulation d'acide lactique

L'utilisation musculaire à long terme nécessite l'apport d'oxygène et de glucose à la fibre musculaire pour permettre la respiration aérobie, produisant l'ATP nécessaire à la contraction musculaire. Si le système respiratoire ou circulatoire ne peut pas répondre à la demande, alors l'énergie sera générée par la respiration anaérobie beaucoup moins efficace.

Dans la respiration aérobie, le pyruvate produit par la glycolyse est converti en molécules d'ATP supplémentaires dans les mitochondries via le cycle de Krebs. Avec un manque d'oxygène, le pyruvate ne peut pas entrer dans le cycle de Krebs et s'accumule à la place dans la fibre musculaire. Le pyruvate est continuellement transformé en acide lactique. Avec l'accumulation de pyruvate, la production d'acide lactique est également augmentée. Cette accumulation d'acide lactique dans le tissu musculaire réduit le pH, le rendant plus acide et produisant une sensation de picotement dans les muscles lors de l'exercice. Cela inhibe davantage la respiration anaérobie, induisant de la fatigue.

L'acide lactique peut être reconverti en pyruvate dans les cellules musculaires bien oxygénées, cependant, pendant l'exercice, l'accent est mis sur le maintien de l'activité musculaire. L'acide lactique est transporté vers le foie où il peut être stocké avant la conversion en glucose en présence d'oxygène via le cycle de Cori. La quantité d'oxygène nécessaire pour rétablir l'équilibre en acide lactique est souvent appelée dette d'oxygène.

Déséquilibre ionique

La contraction d'un muscle nécessite que les ions Ca + interagissent avec la troponine, exposant le site de liaison de l'actine à la tête de myosine. Avec un exercice intensif, les molécules osmotiquement actives à l'extérieur du muscle sont perdues par la transpiration. Cette perte modifie le gradient osmotique, ce qui rend plus difficile la délivrance des ions Ca + nécessaires à la fibre musculaire. Dans les cas extrêmes, cela peut entraîner un maintien prolongé et douloureux de la contraction musculaire ou des crampes.

Fatigue nerveuse et perte de désir

Les nerfs sont chargés de contrôler la contraction des muscles, de déterminer le nombre, la séquence et la force des contractions musculaires. La plupart des mouvements nécessitent une force bien inférieure à ce qu'un muscle pourrait potentiellement générer, et sauf en cas de maladie, la fatigue nerveuse est rarement un problème. Cependant, la perte du désir de faire de l'exercice face à l'augmentation des douleurs musculaires, de la respiration et de la fréquence cardiaque peut avoir un impact négatif puissant sur l'activité musculaire.

Fatigue métabolique

L'épuisement des substrats nécessaires tels que l'ATP ou le glycogène dans un muscle entraîne une fatigue car le muscle n'est pas capable de générer de l'énergie pour alimenter les contractions. L'accumulation de métabolites issus de ces réactions autres que l'acide lactique, tels que les ions Mg 2+ ou les espèces réactives de l'oxygène, peut également induire de la fatigue en interférant avec la libération d'ions Ca + du réticulum sarcoplasmique ou en réduisant la sensibilité de la troponine au Ca + .

Exercice et vieillissement

Avec un entraînement suffisant, la capacité métabolique d'un muscle peut changer, retardant l'apparition de la fatigue musculaire. Le muscle spécifié pour l'exercice anaérobie de haute intensité synthétisera plus d'enzymes glycolytiques, tandis que le muscle pour l'exercice aérobie de longue endurance développera plus de capillaires et de mitochondries.De plus, avec l'exercice, des améliorations des systèmes circulatoire et respiratoire peuvent faciliter une meilleure livraison d'oxygène et de glucose au muscle.

Avec le vieillissement, les niveaux d'ATP, de CTP et de myoglobine commencent à diminuer, réduisant la capacité des muscles à fonctionner. Les fibres musculaires rétrécissent ou se perdent et le tissu conjonctif environnant se durcit, rendant la contraction musculaire plus lente et plus difficile. L'exercice tout au long de la vie peut aider à réduire l'impact du vieillissement en maintenant un apport sain d'oxygène au muscle.


Les préparatifs

Cosmétique Botox ®

La toxine botulique de type A (BOTOX ® Allergan, Irvine, Californie) a été le premier type disponible dans le commerce aux États-Unis. Sa sécurité est bien établie. L'inconvénient est qu'une fois le contenu d'un flacon dissous, le produit reconstitué perd de son activité. Par conséquent, les dermatologues ont tendance à programmer les traitements pour plusieurs patients le même jour afin qu'ils puissent utiliser tout le contenu du flacon. Cette programmation peut être gênante pour certains patients, qui peuvent décider de ne pas procéder.

Dysport ® (Ipsen Pharmaceuticals) (Toxine botulinique de type A)

En Europe, la toxine botulique du même sérotype est commercialisée par une autre société (Dysport ® Speywood, Royaume-Uni). Une unité de BOTOX ® a une puissance qui est approximativement égale à 4 unités de Dysport ® .

Xeomin ®

Xeomin ® est la troisième toxine botulique de type A autorisée au Royaume-Uni. Xeomin ® est une formulation botulinique innovante de type A, dans laquelle les protéines complexantes ont été éliminées par un processus de purification poussé du complexe de toxine botulinique. Contrairement aux autres préparations disponibles dans le commerce, Xeomin ® contient la neurotoxine pure de 150 kD. Xeomin ®, sans les protéines complexantes, a la plus faible teneur en protéines bactériennes de toutes les toxines botuliques disponibles et montre en outre que l'application répétée de Xeomin ®, même à fortes doses, n'induit pas la formation d'anti-oxydants neutralisants. corps. Des études cliniques ont suggéré que Xeomin ® a été trouvé similaire dans son effet à Botox ® dans les études cliniques. une unité de Xeomin ® équivaut à 1 unité de Botox ®

Neurobloc ®

Neurobloc ® (Myobloc) est une marque déposée de Solstice Neurosciences Inc, San Francisco, Californie. Il s'agit d'un Clostridium botulinum complexe de neurotoxine de type B qui est devenu disponible au Royaume-Uni en 2001. L'expérience de l'utilisation de ce type de toxine est limitée et le produit n'est actuellement approuvé pour un usage cosmétique nulle part dans le monde. Il est commercialisé sous le nom de solution injectable Myobloc ® (toxine botulique de type B) aux États-Unis et au Canada et Neurobloc ® en Europe.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® une fois reconstitué, a une durée de conservation de plus de 12 mois. Cette fonctionnalité est avantageuse en termes de planification des patients. Cependant, des volumes plus importants de Myobloc ® peuvent être nécessaires pour obtenir des effets similaires à ceux du Botox ® . La formation d'anticorps contre ce produit peut se produire plus souvent en raison de sa teneur plus élevée en protéines.

Reconstitution et stockage

Le Botox ® est stocké dans un congélateur à ou en dessous de 𢄥ଌ. La notice d'emballage recommande la reconstitution à l'aide d'une solution saline stérile sans conservateur. Le chlorure de sodium à 0,9 % est le diluant préféré. Certains chercheurs suggèrent que la reconstitution avec une solution saline stérile avec conservateur (alcool benzylique à 0,9%) réduit la contamination microbienne et fournit un faible effet anesthésique local.

Le Botox ® se dénature facilement par barbotage ou agitation. Injectez doucement le diluant sur la paroi intérieure du flacon et jetez le flacon si un vide n'aspire pas le diluant. La dilution finale du Botox ® est principalement une affaire personnelle de préférence 100 unités sont couramment reconstituées dans 1 à 10 ml de diluant. Théoriquement, des solutions plus concentrées réduisent la fiabilité de l'administration d'une dose unitaire spécifique, et des solutions plus diluées conduisent à une plus grande diffusion de la toxine.

Une fois reconstitué, le Botox ® est conservé au réfrigérateur à 2-8ଌ. Le Botox ® reconstitué doit être utilisé dans les 4 heures. Une étude n'a trouvé aucune perte d'activité à 6 heures mais une perte de 44% après 12 heures et une perte de 70% avec la recongélation à 1-2 semaines.[17] D'autres auteurs ne rapportent aucune perte substantielle d'activité dans une solution reconstituée de 10 U/1 ml conservée au réfrigérateur pendant 1 mois.

Comment la toxine botulique est administrée

La toxine botulique est injectée dans les muscles ou les glandes affectés à l'aide d'une aiguille de 1 pouce de calibre 30. Les doses sont adaptées en fonction du mode d'utilisation et de chaque patient, et la dose dépend de la masse musculaire injectée : plus la masse musculaire est importante, plus la dose requise est élevée. Cependant, des doses plus faibles peuvent être nécessaires chez les patients présentant une faiblesse préexistante et chez les femmes.

Les injections de toxine sont administrées à l'aide d'aiguilles creuses recouvertes de téflon directement dans les muscles affectés/hyperactifs. En cas d'hyperactivité musculaire localisée, en particulier dans les endroits délicats comme le strabisme, les injections sont généralement guidées par électromyographie.

Surveillance par électromyographe

De nombreux auteurs[18] ont choisi d'administrer les injections sous contrôle électromyographique (EMG). Cette technique consiste à utiliser une aiguille EMG revêtue de polytef de calibre 27 (1,5 po) connectée à un enregistreur EMG par une pince crocodile sur sa tige. Le patient est invité à contracter le muscle en question. L'injection est placée là où l'enregistrement EMG maximal peut être trouvé dans le muscle. Cette technique garantit que l'injection est au point du muscle qui contribue le plus à la ligne faciale hyperfonctionnelle. Ces injections étant devenues routinières, de nombreux centres ont obtenu des résultats satisfaisants sans guidage EMG. De nombreux médecins utilisent plutôt une seringue à insuline de calibre 30 facilement disponible. Cependant, les injections guidées par EMG restent un complément utile chez les patients qui ont une fonction résiduelle après leur injection initiale.

Précautions après injection de toxine botulique

Par mesure de précaution générale, il faut rentrer immédiatement chez soi et se reposer après le Botox ® . Ne faites rien d'épuisant pendant un ou deux jours et évitez les traitements au laser/IPL, les soins du visage et les massages du visage pendant une à deux semaines après les injections. Ceci afin de minimiser le délogement et le déplacement des toxines (en raison de l'augmentation de la circulation sanguine ou de la pression directe) vers les muscles environnants.

Suivi de suivi

La faiblesse induite par l'injection de toxine botulique A dure généralement environ trois mois. Par conséquent, d'autres injections à intervalles réguliers sont nécessaires et l'intervalle varie considérablement en fonction de la dose et de la sensibilité individuelle. La réponse après les injections doit être évaluée à la fois par des mesures subjectives et objectives. La plupart des patients traités par la toxine botulique nécessitent des injections répétées sur de nombreuses années. Certains patients qui répondent bien développent initialement une tolérance aux injections en raison du développement d'anticorps neutralisants contre la toxine. Les patients qui reçoivent des doses individuelles plus élevées ou des injections de rappel fréquentes semblent avoir un risque plus élevé de développer des anticorps. Les injections doivent donc être administrées à la dose efficace la plus faible et aussi rarement que possible. Plusieurs types de dosage des anticorps sont disponibles.[4] Dans les essais cliniques, les patients résistants au botulinum A ont bénéficié d'injections avec d'autres sérotypes, notamment B, C et F.[19]

Applications cliniques

Les toxines botuliques jouent maintenant un rôle très important dans la gestion d'une grande variété de conditions médicales, en particulier le strabisme et les dystonies focales, les spasmes hémifaciaux et divers troubles du mouvement spastique. [9,20] En plus de ceux-ci, des rapports cliniques encourageants sont apparus pour d'autres utilisations. comme les maux de tête,[21] l'hypersalivation,[22] l'hyperhidrose,[23] et certaines maladies chroniques qui ne répondent que partiellement au traitement médical. Parfois, il peut être utilisé comme alternative à une intervention chirurgicale.[24] Elle semble être une alternative prometteuse à la sphinctérotomie chez les patients présentant des fissures anales chroniques[25] et est efficace dans l'achalasie.[26] Certains troubles autonomes entraînant une hypersécrétion des glandes comme le ptyalisme ou la transpiration gustative, qui surviennent souvent après une chirurgie de la glande parotide, répondent bien à la toxine botulique.[23,27,28] Étonnamment, la réponse semble durer beaucoup plus longtemps que dans les conditions causées. par l'hyperactivité des muscles striés ou lisses.[28] La liste des nouvelles indications possibles s'allonge rapidement [ Tableau 1 ].

Tableau 1

Indications de la toxine botulique

Indications établiesApplications essayées
Troubles de l'hyperactivité neuromusculaireTroubles de l'hyperactivité neuromusculaireAutres conditions/troubles
Troubles ophtalmiquesAutres troubles neuromusculairesTroubles ophtalmiquesAutres troubles neuromusculairesSpasticitéTroubles neuromusculairesLa douleurE.N.T. et oro-pharyngéTroubles du plancher pelvienApplications cosmétiques et dermatologiques
Désalignement concomitantDystonies focales idiopathiquesTroubles de la motilité oculaire (nystagmus, oscillopsie)Dystonie secondaire,Sclérose en plaqueMyokymie,Maux de tête (type tension, migraine, cervicogène), cervicalgie, lombalgieDhtrooling de la salive, troubles oromandibulaires (bruxisme, hypertrophie masséter, dysfonctionnement de l'articulation temporo-mandibulaire)AnismeRides, rajeunissement du visage
(Ésotropie ou exotropie primaire ou secondaire)(torticolis, tremblements isolés de la tête, blépharospasme, dystonie oromandibulaire, dystonie linguale, dystonie laryngée)Maladie de la thyroïde (rétraction de la paupière supérieure, sillon glabellaire)Troubles tic (tics simples, syndrome de Gilles de la Tourette, tics dystoniques)Accident vasculaire cérébralHypertrophie neurogène du tibial antérieur avec myalgieDouleur myofascialeTroubles pharyngés (dysphagie cricopharyngée, fermeture du larynx en cas d'aspiration chronique)VaginismeLifting des sourcils, pattes d'oie
Désalignement non concomitantAutres dystonies focales (crampes d'écrivain, crampes professionnelles)Ptosis thérapeutique pour la protection cornéenneTremblement (essentiel, écriture, palatin, cérébelleux)Lésion cérébrale traumatiqueSyndrome de crampe fasciculation bénigneCoude de tennisAchalasie,Fissures anales chroniquesFroncement glabellaire
Strabisme paralytique (paralysie des nerfs III, IV, VI, ophtalmoplégie internucléaire, déviation oblique)Dystonie tardive Myoclonie spinale douloureuseInfirmité motrice cérébrale Troubles laryngés (granulome des cordes vocales, dysphonie ventriculaire, dysphonie mutationnelle)Dysynergie du détrusorsphincterFroncement frontal, Nez de lapin, Rhytides de la lèvre supérieure Menton caillouteux, Sillon naso-labial
Le syndrome de DuaneSpasme hémifacial/syncinésie post-faciale paralysie nerveuse Maladie de Parkinson (démarche bloquée, dystonie hors règles, constipation sévère)Lésion de la moelle épinière Bégaiement avec blocs de glotte Platysma, anneaux de Vénus (Rhytides horizontales du cou)
Strabisme restrictif ou myogénique Tétanos céphalique, syndrome de l'homme raide, neuromyotonie Myoclonie palatine diverticulose œsophagienne rhinite intrinsèque Cou de dinde (bandes platysmiques verticales)
Raideur musculaire, crampes, spasmes Hyperhidrose : paumes, plante des pieds et aisselles, transpiration gustative

Applications dermato-cosmétologiques

L'utilisation cosmétique du BTX a explosé ces dernières années, en particulier depuis l'approbation du BTX-A pour le traitement des rides glabellaires. Jusqu'à récemment, l'utilisation de Botox ® se limitait principalement à corriger les muscles de l'expression faciale sur le tiers supérieur du visage. Actuellement, son application s'étend de la correction des rides, des plis et des rides sur tout le visage, le menton, le cou et la poitrine, l'abaissement de l'anguli oris, les plis nasogéniens, le mentalis, le lifting des sourcils médial et latéral, pour atténuer les ombres sur le visage et maintenir un contour lisse de la mâchoire et des joues dans toutes les directions, aux applications dermatologiques telles que l'hyperhidrose axillaire ou palmaire localisée ne répondant pas au traitement topique ou systémique [ Tableau 1 ].

Effets indésirables

Les injections de toxine botulique sont généralement bien tolérées et les effets secondaires sont peu nombreux. Les réactions idiosyncratiques généralisées sont rares, généralement bénignes et transitoires. Il peut y avoir une légère douleur à l'injection et un œdème local, un érythème, un engourdissement transitoire, des maux de tête, un malaise ou de légères nausées. Son effet diminue avec l'augmentation de la distance du site d'injection, mais la propagation aux muscles et autres tissus voisins est possible. L'effet indésirable le plus redouté est une faiblesse/paralysie temporaire indésirable de la musculature voisine causée par l'action de la toxine. Elle se résorbe généralement en plusieurs mois et chez certains patients en quelques semaines, selon le site, la force des injections et les muscles rendus excessivement faibles. Environ 1 à 3 % des patients peuvent présenter une ptose temporaire de la paupière supérieure ou des sourcils. Ceci résulte de la migration de la toxine botulique vers le muscle releveur de la paupière supérieure. Il est souvent demandé aux patients de rester en position verticale pendant trois à quatre heures après l'injection et d'éviter toute manipulation manuelle de la zone. La contraction active des muscles sous traitement peut augmenter l'absorption de la toxine et diminuer sa diffusion.

Le ptosis dure généralement de deux à six semaines. Il peut être traité avec un collyre à 0,5% d'apraclonidine. Il s'agit d'un agent alpha-adrénergique qui stimule le muscle Müller et élève immédiatement la paupière supérieure. Ce traitement peut généralement soulever la paupière de 1 à 3 mm. Le traitement d'une à deux gouttes trois fois par jour se poursuit jusqu'à la résolution du ptosis. Pour éviter le ptosis, placer les injections à 1 cm au-dessus du sourcil et ne pas franchir la ligne médiopupillaire. L'apraclonidine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité documentée. La phényléphrine 2,5% peut être utilisée alternativement. La néo-synéphrine est contre-indiquée chez les patients atteints de glaucome à angle fermé et chez les patients atteints d'anévrisme.

Une faiblesse de la paupière inférieure ou du droit latéral peut survenir après l'injection de l'orbiculaire latéral. Si une faiblesse grave de la paupière inférieure se produit, une kératite d'exposition peut en résulter et si le droit latéral est affaibli, une diplopie se produit. Le traitement est symptomatique.

Les patients recevant des injections dans les muscles du cou pour un torticolis peuvent donc développer une dysphagie en raison de la diffusion de la toxine dans l'oropharynx. Lorsque cela se produit, cela ne dure généralement que quelques jours ou semaines. Certains patients peuvent avoir besoin d'aliments mous. Bien qu'une faiblesse de déglutition n'annonce pas une toxicité systémique, si elle est sévère, les patients peuvent présenter un risque d'aspiration. Certains patients ressentent une faiblesse du cou, ce qui est particulièrement visible lorsqu'ils tentent de lever la tête à partir d'une position couchée. Cela se produit après un affaiblissement des muscles sternocléidomastoïdiens, soit par injection directe, soit par diffusion. Ceci est plus fréquent chez les femmes ayant un long cou mince. Évitez ces effets indésirables en utilisant les doses efficaces les plus faibles et en plaçant précisément la toxine dans le platysma.

Des effets à distance mis en évidence par des tests électromyographiques spécialisés peuvent également survenir, mais une faiblesse des muscles distants ou une faiblesse généralisée, probablement due à la propagation de la toxine dans le sang, est très rare.[29,30] cependant, évitez les injections intravasculaires en raison de la propagation diffuse de grandes quantités. de toxine peut imiter les symptômes du botulisme.

Des ecchymoses peuvent survenir, en particulier si une petite veine est lacérée ou si un patient prend de l'aspirine, de la vitamine E ou des AINS. Idéalement, les patients devraient arrêter de prendre ces produits deux semaines avant l'intervention. Cependant, des maux de tête peuvent survenir après des injections de Botox ®, dans une étude de Carruthers et al,[31] cela n'a pas dépassé le groupe placebo. On pense que cela est dû au traumatisme de l'injection et non à quelque chose d'inhérent à la toxine. En fait, les injections de toxine botulique sont extrêmement sûres. À ce jour, aucun risque significatif à long terme des injections de toxine botulique n'a été identifié en excès des groupes placebo.

D'autres effets secondaires systémiques comprennent une maladie pseudo-grippale et, rarement, une plexopathie brachiale, qui peut être d'origine immunitaire.[32] Aucune réaction allergique grave n'a été signalée, cependant, le patient peut être allergique à l'un de ses composants. Un dysfonctionnement de la vésicule biliaire attribué aux effets secondaires autonomes de la toxine et un cas de fasciite nécrosante chez une femme immunodéprimée atteinte de blépharospasme ont été notés.[33,34]

Contre-indications à l'injection de toxine botulique

La toxine botulique est contre-indiquée chez les patients atteints d'une maladie des motoneurones préexistante, de myasthénie grave, de syndrome d'Eaton-Lambert, de neuropathies, d'instabilité psychologique, d'antécédents de réaction à la toxine ou à l'albumine, les femmes enceintes et allaitantes et l'infection au site d'injection. Une surveillance attentive doit être effectuée chez les enfants car cela pourrait altérer les fonctions cellulaires telles que la croissance axonale.[35]

Contre-indications relatives

Certains médicaments diminuent la transmission neuromusculaire et doivent généralement être évités chez les patients traités par la toxine botulique. Ceux-ci comprennent les aminosides (peut augmenter l'effet de la toxine botulique), la pénicillamine, la quinine, la chloroquine et l'hydroxychloroquine (peut réduire l'effet), les inhibiteurs calciques et les anticoagulants, par ex. warfarine ou aspirine (peut provoquer des ecchymoses).

Échec thérapeutique

Certains patients ne répondent pas aux injections et, n'ayant jamais répondu auparavant, sont désignés comme non-répondeurs primaires. De nombreuses raisons peuvent conduire à un manque de réponse. Les patients présentant des rides qui ne sont pas d'origine dynamique (p. ex., photodommages, changements liés à l'âge) ne répondent pas. Une technique d'injection inappropriée ou la toxine dénaturée peut également entraîner un échec thérapeutique. Certains patients peuvent avoir des anticorps neutralisants provenant d'une exposition subclinique antérieure, ou des variations individuelles dans les protéines d'amarrage peuvent exister.[36] Les non-répondeurs secondaires répondent initialement mais perdent la réponse lors des injections suivantes. La plupart de ces patients peuvent avoir développé des anticorps neutralisants.


Types de myopathies

Les myopathies métaboliques se manifestent généralement par l'une des présentations suivantes :

Myopathies métaboliques présentant une intolérance à l'exercice, des crampes et une myoglobinurie

Des crampes et des myalgies peuvent survenir après un bref exercice ou après une activité physique prolongée.

Le glycogène est la principale source d'énergie lors d'exercices brefs, tandis que les acides gras libres sont la source de carburant la plus importante lors d'exercices prolongés. Par conséquent, les crampes musculaires lors d'un exercice bref et intense sont la marque des maladies du stockage du glycogène (par exemple, la maladie de McArdle). Cependant, dans la maladie de stockage des lipides (p. ex., déficit en CPT), les crampes musculaires et l'intolérance à l'exercice ne surviennent qu'après un exercice prolongé et s'aggravent pendant le jeûne.

Myopathies métaboliques présentant une faiblesse musculaire progressive

Ces myopathies métaboliques peuvent imiter une dystrophie musculaire des ceintures ou une polymyosite.

Ils sont une présentation courante de carences en maltase acide, en enzyme de débranchement et en carnitine.

Les maladies du stockage du glycogène (glycogénoses) sont nommées en fonction de leur fonction enzymatique défectueuse spécifique, un éponyme, ou par des chiffres romains qui correspondent au moment de leur découverte (voir tableau 1). Ils sont les suivants :

Glycogénose de type I - Déficit en glucose-6-phosphatase

Glycogénose de type II - Déficit en maltase acide (DMLA) Maladie de Pompe autosomique récessive (17q23)

Glycogénose de type III - Déficit enzymatique de Debrancher Maladie de Cori-Forbes autosomique récessive (1p21)

Glycogénose de type IV - Déficit enzymatique de Brancher Maladie d'Andersen autosomique récessive (3p12)

Glycogénose de type V - Déficit musculaire en phosphorylase Maladie de McArdle autosomique récessive (11q13)

Glycogénose de type VI - Déficit en phosphorylase du foie

Glycogénose de type VII - Déficit en phosphofructokinase Maladie de Tarui autosomique récessive (12q13.3)

Glycogénose de type VIII - Déficit en phosphorylase b kinase lié à l'X récessif (Xq12)

Glycogénose de type IX - Déficit en phosphoglycérate kinase lié à l'X récessif (Xq13)

Glycogénose de type X - Déficit en phosphoglycérate mutase autosomique récessif (7p12-p13)

Glycogénose de type XI - Déficit en lactate déshydrogénase autosomique récessif (11p15.4) (isozyme LDH-M sur le chromosome 11/ LDH-H sur le chromosome 12)

Glycogénose de type XII - Déficit en aldolase A autosomique récessif (16q22-q24)


Base de données des maladies rares

NORD remercie Joseph Kim, stagiaire en rédaction NORD de l'Université de Notre Dame, et Albert La Spada, MD, PhD, FACMG, professeur de neurologie, neurobiologie et directeur de biologie cellulaire, Duke Center for Neurodegeneration & Neurotherapeutics et vice-président, Département de Neurology Duke University School of Medicine, pour son aide dans la préparation de ce rapport.

Synonymes de la maladie de Kennedy

  • KD
  • syndrome de Kennedy
  • SBMA
  • atrophie musculaire spinale et bulbaire
  • amyotrophie bulbaire spinale
  • Amyotrophie spinale et bulbaire liée à l'X
  • Amyotrophie spinale bulbaire liée à l'X
  • atrophie musculaire spinobulbaire
  • Atrophie musculaire spinobulbaire liée à l'X

Discussion générale

La maladie de Kennedy est une maladie neuromusculaire rare, liée à l'X, lentement progressive. La maladie de Kennedy est généralement une maladie de l'adulte, où les symptômes surviennent principalement entre 20 et 50 ans. La maladie se caractérise par des symptômes tels qu'une faiblesse musculaire et des crampes dans les bras, les jambes et la région du visage, une hypertrophie des seins et des difficultés avec parler et avaler (dysphagie). La maladie de Kennedy affecte moins de 1 homme sur 350 000 et ne survient généralement pas chez les femmes, qui sont protégées par leurs faibles niveaux de testostérone circulante, ce qui explique le mode de transmission limité au sexe dans ce trouble. Le traitement est symptomatique et de soutien, et l'espérance de vie est normale, bien qu'un faible pourcentage de patients (

10%) succombent à la maladie dans la soixantaine ou la soixantaine en raison de complications de déglutition (pneumonie par aspiration, asphyxie) résultant de la faiblesse bulbaire. La maladie de Kennedy porte le nom de William R. Kennedy, MD, qui a décrit cette maladie dans un résumé en 1966 et un rapport complet en 1968.

Signes et symptômes

Les personnes atteintes commencent à développer des symptômes neurologiques entre 20 et 50 ans. Ces premiers symptômes comprennent :

· Faiblesse/crampes dans les muscles des bras et des jambes (proximal > distal)
· Faiblesse musculaire du visage, de la bouche et de la langue
· Difficulté à parler et à avaler (dysphagie)
· Contractions (Fasciculations)
· Tremblements et tremblements dans certaines positions
· Gros seins (gynécomastie)
· Engourdissement
· Infertilité
· Atrophie testiculaire

La maladie affecte les motoneurones inférieurs qui sont responsables du mouvement de nombreux muscles des jambes, des bras, de la bouche et de la gorge. Les personnes touchées présenteront des signes de contractions musculaires, souvent au niveau de la langue et/ou de la main, suivis d'une faiblesse musculaire et de problèmes de muscles faciaux. Ces neurones, qui relient la moelle épinière aux muscles, deviennent défectueux et meurent, de sorte que les muscles ne peuvent pas se contracter. La destruction de ces nerfs est la principale raison de l'engourdissement, de la faiblesse musculaire et de l'incapacité à contrôler la contraction musculaire. En cas d'absence de fonction neuromusculaire normale, un patient peut présenter des mollets hypertrophiés dans lesquels les muscles du mollet s'épaississent en raison de crampes musculaires. Dans certains cas, les patients peuvent également avoir un côté du corps plus touché que l'autre.

La maladie affecte également les nerfs qui contrôlent les muscles bulbaires, qui sont importants pour la respiration, la parole et la déglutition. Une insensibilité aux androgènes peut également survenir, commençant parfois à l'adolescence et se poursuivant jusqu'à l'âge adulte, caractérisée par une augmentation des seins, une diminution de l'apparence masculine et l'infertilité. Les patients peuvent rencontrer des problèmes tels qu'un faible nombre de spermatozoïdes et une dysfonction érectile.

Causes

La maladie de Kennedy est causée par un changement (mutation) dans le RA gène qui code pour une protéine connue sous le nom de récepteur aux androgènes sur le chromosome X. Les instructions au sein de chaque gène consistent en différents arrangements de quatre produits chimiques de base (bases nucléotidiques) appelés adénine (A), cytosine (C), guanine (G) et thymine (T). Les personnes atteintes de la maladie ont une section anormale dans le RA gène, ce qui est dû à un nombre excessif de répétitions de trinucléotides CAG dans la séquence d'ADN. Un individu non affecté a 10-35 répétitions CAG dans le RA alors qu'une personne atteinte de la maladie de Kennedy a plus de 36 répétitions CAG dans le gène.

Le récepteur des androgènes se trouve dans le cytoplasme d'une cellule où il répond aux signaux des hormones sexuelles mâles (androgènes). Ces récepteurs sont abondants dans de nombreux tissus corporels tels que la peau, les reins, la prostate, les muscles squelettiques et les motoneurones du système nerveux central dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Chez une personne non affectée, l'hormone androgène se liera au récepteur, puis le complexe hormone-récepteur se déplacera dans le noyau, où il signalera aux gènes d'augmenter la production de protéines pour diverses fonctions.

Dans la maladie de Kennedy, le mécanisme exact de l'atteinte neuronale est inconnu, mais il s'agit d'un fonctionnement altéré du récepteur androgène mutant.

La maladie de Kennedy est une maladie génétique liée à l'X qui survient principalement chez les hommes. Très rarement, les femmes porteuses du gène anormal peuvent présenter des symptômes.

Les femelles normales ont deux chromosomes X, dont l'un est un chromosome activé et l'autre est inactivé. Les femmes porteuses de la maladie de Kennedy ne présentent généralement pas de symptômes car le récepteur des androgènes doit se lier à son ligand, la testostérone, pour se déplacer vers le noyau et remplir ses fonctions. Comme les femelles ont de faibles niveaux de testostérone circulante, les femmes porteuses de la maladie de Kennedy n'activent pas leurs récepteurs androgènes mutants, rendant ainsi l'état mutant de la protéine du récepteur androgène inoffensif. Les mâles n'ont qu'un seul chromosome X et développeront la maladie de Kennedy s'ils héritent du chromosome X contenant le gène de la maladie. Les hommes atteints de troubles liés à l'X transmettront toujours le gène à leurs filles, mais ne transmettront leur chromosome Y normal qu'à leurs fils. Par conséquent, toutes les filles d'un homme atteint seront porteuses de la maladie, tandis que les fils d'un homme atteint n'auront pas la maladie. Les fils de femmes porteuses ont 50 pour cent de chances d'hériter de la maladie, tandis que les filles ont 50 pour cent de chances de devenir porteuses.

Populations affectées

La maladie de Kennedy affecte moins de 1 homme sur 350 000 et est très rare chez les femmes. La maladie de Kennedy a été diagnostiquée aux États-Unis, en Europe, en Asie, en Amérique du Sud et en Australie. La population japonaise semble avoir une prévalence très élevée de la maladie de Kennedy en raison d'un effet fondateur.

Troubles associés

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la maladie de Kennedy. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel :

L'adrénoleucodystrophie (ALD) est l'une des nombreuses leucodystrophies. La forme d'apparition de la maladie à l'adolescence ou à l'âge adulte est appelée adrénomyéloneuropathie (AMN), et les symptômes de cette forme d'ALD peuvent être similaires à ceux de la maladie de Kennedy. Les symptômes apparaissent généralement entre 21 et 35 ans. Ils peuvent inclure une raideur progressive des jambes, une paralysie partielle spastique des membres inférieurs et une ataxie (maladresse à la marche). Une diminution de la fonction des glandes sexuelles peut être présente. L'ALD à l'âge adulte progresse lentement, cependant, elle peut finalement entraîner une détérioration de la fonction cérébrale. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "adrénoleucodystrophie" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) fait partie d'un groupe de troubles connus sous le nom de maladies des motoneurones. Elle se caractérise par la dégénérescence progressive et la mort éventuelle des cellules nerveuses (neurones moteurs) du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière qui facilitent la communication entre le système nerveux et les muscles volontaires du corps. Ordinairement, les motoneurones du cerveau (neurones moteurs supérieurs) envoient des messages aux motoneurones de la moelle épinière (neurones moteurs inférieurs), puis à divers muscles. La SLA affecte à la fois les motoneurones supérieurs et inférieurs, de sorte que la transmission des messages est interrompue et que les muscles s'affaiblissent et dépérissent progressivement. En conséquence, la capacité d'initier et de contrôler le mouvement volontaire est perdue. En fin de compte, la SLA entraîne une insuffisance respiratoire car les personnes touchées perdent la capacité de contrôler les muscles de la poitrine et du diaphragme. La SLA est souvent appelée maladie de Lou Gehrig. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "sclérose latérale amyotrophique" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.) Il s'avère que jusqu'à 10 % des patients atteints de la maladie de Kennedy peuvent être diagnostiqués à tort avec la SLA avant de déterminer qu'ils avez la maladie de Kennedy.

Le syndrome de Kugelberg-Welander est un type d'atrophie musculaire spinale et est hérité comme un trait génétique autosomique récessif. Les principaux symptômes peuvent inclure une atrophie et une faiblesse des muscles des bras et des jambes, des contractions musculaires, de la maladresse à marcher et éventuellement une perte des réflexes. Le syndrome de Kugelberg-Welander n'est pas apparent à la naissance mais apparaît généralement au cours des dix à vingt premières années de la vie. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome de Kugelberg-Welander" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La myasthénie grave est une maladie neuromusculaire caractérisée principalement par une faiblesse musculaire et une fatigue musculaire. Bien que le trouble devienne généralement apparent à l'âge adulte, l'apparition des symptômes peut survenir à tout âge. La condition peut être limitée à certains groupes musculaires, en particulier ceux des yeux (myasthénie grave oculaire), ou peut devenir plus généralisée (myasthénie grave généralisée), impliquant plusieurs groupes musculaires. La plupart des personnes atteintes de myasthénie grave développent une faiblesse et un affaissement des paupières (ptosis), une faiblesse des muscles oculaires, entraînant une vision double (diplopie) et une fatigue musculaire excessive après l'activité. Les caractéristiques supplémentaires comprennent généralement une faiblesse des muscles faciaux, une altération de l'articulation de la parole (dysarthrie), des difficultés à mâcher et à avaler (dysphagie) et une faiblesse des bras et des jambes (faiblesse des membres proximaux). De plus, dans environ 10 % des cas, les personnes touchées peuvent développer des complications potentiellement mortelles en raison d'une atteinte sévère des muscles utilisés pendant la respiration (crise myasthénique). La myasthénie grave résulte d'une réaction immunitaire anormale dans laquelle les défenses immunitaires naturelles du corps (c. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "myasthénie grave" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie musculaire génétique rare survenant à l'âge adulte le plus souvent entre 40 et 60 ans. L'OPMD est caractérisée par une maladie musculaire lentement progressive (myopathie) affectant les muscles des paupières supérieures et de la gorge. Les personnes touchées peuvent développer un affaissement des paupières (ptosis), une vision double (diplopie) et/ou des difficultés à avaler (dysphagie). Éventuellement, des muscles supplémentaires peuvent être impliqués, y compris ceux du haut des jambes et des bras (faiblesse des membres proximaux). Dans certains cas, la faiblesse musculaire des jambes peut éventuellement entraîner des difficultés à marcher. L'OPMD est généralement héritée selon un modèle autosomique dominant. L'OPMD appartient à un groupe de troubles musculaires génétiques rares connus sous le nom de dystrophies musculaires. Ces troubles se caractérisent par une faiblesse et une atrophie de divers muscles volontaires du corps. Environ 30 troubles différents composent les dystrophies musculaires. Les troubles affectent différents muscles et ont différents âges d'apparition, de gravité et de modes de transmission. Contrairement à l'OPMD, la plupart des formes de dystrophie musculaire apparaissent pendant l'enfance ou l'adolescence. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "dystrophie musculaire oculopharyngée" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La maladie de Sandhoff est un trouble du stockage des lipides caractérisé par une détérioration progressive du système nerveux central. Les symptômes cliniques de la maladie de Sandhoff sont identiques à ceux de la maladie de Tay-Sachs. La maladie de Sandhoff est une maladie génétique autosomique récessive causée par un gène anormal de la sous-unité bêta de l'enzyme hexosaminidase B. Cette anomalie génétique entraîne une déficience en hexosaminidase A et B qui entraîne une accumulation de graisses (lipides) appelées gangliosides GM2 dans les neurones et autres tissus. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "maladie de Sandhoff" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

La polymyosite est une maladie systémique du tissu conjonctif caractérisée par des modifications inflammatoires et dégénératives des muscles, entraînant une faiblesse symétrique et un certain degré d'atrophie musculaire. Les zones principalement touchées sont la hanche, les épaules, les bras, le pharynx et le cou. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "polymyosite" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) est une maladie rare à évolution rapide qui consiste en une inflammation des nerfs (polynévrite) provoquant une faiblesse musculaire, évoluant parfois vers une paralysie complète. Bien que la cause précise du SGB soit inconnue, une infection virale ou respiratoire précède l'apparition du syndrome dans environ la moitié des cas. Cela a conduit à la théorie selon laquelle le SGB pourrait être une maladie auto-immune (causée par le propre système immunitaire du corps). Les dommages au revêtement (myéline) des axones nerveux (l'extension de la cellule nerveuse qui conduit les impulsions loin du corps de la cellule nerveuse) entraînent un retard de la transmission du signal nerveux. Cela provoque une faiblesse des muscles qui sont fournis par les nerfs endommagés. Les variantes suivantes du SGB (neuropathie inflammatoire aiguë ou polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante aiguë) sont reconnues : syndrome de Miller Fisher, neuropathie axonale motrice-sensorielle aiguë et neuropathie axonale motrice aiguë. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome de Guillain-Barré" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Diagnostic

Un diagnostic de maladie de Kennedy est suspecté sur la base des signes et symptômes physiques, et parfois des antécédents familiaux. Le diagnostic peut être confirmé par des tests génétiques moléculaires sur un échantillon de sang pour l'expansion des répétitions de trinucléotides CAG dans le RA gène. Les individus avec plus de 36 répétitions de trinucléotides CAG dans le RA gène sont diagnostiqués avec la maladie.

Tests cliniques et bilan
Des examens annuels pour évaluer la force musculaire peuvent être appropriés.

Thérapies standards

Traitement
Actuellement, il n'existe aucun traitement ou remède connu pour la maladie de Kennedy. La physiothérapie, l'ergothérapie et l'orthophonie sont couramment utilisées pour s'adapter à la progression de la maladie et maintenir les compétences d'un individu. Les appareils orthodontiques, les déambulateurs et les fauteuils roulants sont utilisés pour la déambulation. La chirurgie de réduction mammaire est parfois utilisée au besoin chez les patientes atteintes de gynécomastie. La testostérone n'est pas un traitement approprié, car elle peut aggraver la maladie.

Thérapies expérimentales

Des informations sur les essais cliniques en cours sont publiées sur Internet à l'adresse www.clinicaltrials.gov. Toutes les études recevant un financement du gouvernement américain, et certaines soutenues par l'industrie privée, sont publiées sur ce site Web du gouvernement.

Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés au NIH Clinical Center de Bethesda, dans le Maryland, contactez le NIH Patient Recruitment Office :

Sans frais : (800) 411-1222
ATS : (866) 411-1010
E-mail : [e-mail protected]

Pour plus d'informations sur les essais cliniques parrainés par des sources privées, contactez :
www.centerwatch.com

Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés en Europe, contactez :
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Contact pour plus d'informations sur la maladie de Kennedy :

Albert La Spada, MD, PhD, FACMG
Professeur de neurologie, neurobiologie et biologie cellulaire
Directeur, Duke Center for Neurodegeneration & Neurotherapeutics
Vice-président, Département de neurologie
École de médecine de l'Université Duke
Édifice Bryan, salle 401-E, DUMC 2900
Durham, Caroline du Nord 27710
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E-mail : [e-mail protected]

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      Les références

      MANUELS SCOLAIRES
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      L'INTERNET
      La Spada A. Atrophie musculaire spinale et bulbaire. 26 février 1999 [Mise à jour le 26 janvier 2017]. Dans : Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., éditeurs. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA) : Université de Washington, Seattle 1993-2018. Disponible sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1333/ Consulté le 25 juillet 2018.

      Barkhaus PE, maladie de Verman S. Kennedy. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/1172604-overview Mis à jour le 08 juin 2016. Consulté le 31 juillet 2018.

      Page d'information sur la maladie de NINDS Kennedy. Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS). https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Kennedys-Disease-Information-Page Dernière mise à jour le 15 juin 2018. Consulté le 31 juillet 2018.

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      Années de publication

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      1. Introduction

      L'exercice sur tapis roulant, à la fois en appui complet et en appui partiel, est une approche d'entraînement dynamique qui fournit une intervention pour l'analyse de la marche et de la marche. Chez les patients atteints de troubles neuromusculaires, tels que les accidents vasculaires cérébraux, les lésions médullaires (SCI) ou la paralysie cérébrale (PC), l'exercice sur tapis roulant est un modèle d'entraînement de rééducation fréquemment utilisé qui s'est avéré apporter des améliorations fonctionnelles [1–4]. Des investigations cliniques ont montré que chez les patients atteints de PC, l'entraînement sur tapis roulant peut améliorer l'endurance de marche, la vitesse de marche et les performances debout [5, 6]. En rééducation après un AVC, l'entraînement sur tapis roulant à soutien partiel est également un mode d'entraînement largement utilisé pour la correction de la marche [7, 8]. La spasticité est un signe de lésion du motoneurone supérieur avec un réflexe d'étirement accru en fonction de la vitesse de mouvement, qui peut être causé par un accident vasculaire cérébral, une lésion de la moelle épinière, une lésion cérébrale, une paralysie cérébrale ou d'autres troubles neurologiques [9]. L'un des choix thérapeutiques de la spasticité est l'injection intramusculaire de toxine botulique A (BoNT-A) [10, 11]. Bien que plusieurs études soutiennent les effets bénéfiques de l'entraînement sur tapis roulant, la plupart ont exclu les patients traités par BoNT-A ou n'ont pas mentionné ces patients [12-14]. Les effets de l'entraînement sur tapis roulant sur l'adaptation physiologique aux effets de paralysie causés par la BoNT-A restent mal compris. Dans cet article, nous passons en revue les mécanismes de l'exercice sur tapis roulant et du traitement BoNT-A et discutons de leurs effets combinés sur le système nerveux central, l'activité physiologique et les changements dans le muscle et la jonction neuromusculaire (JNM). Cela peut contribuer à notre compréhension des mécanismes sous-jacents aux traitements actuellement utilisés et, éventuellement, suggérer des orientations pour de futures recherches.

      2. Les effets thérapeutiques de l'entraînement et du mécanisme sur tapis roulant

      En neuroréadaptation, l'entraînement locomoteur repose essentiellement sur des principes qui favorisent le mouvement des membres et du tronc pour générer des informations sensorielles cohérentes avec la locomotion. Qu'il s'agisse d'un appui complet ou d'un appui partiel, l'entraînement sur tapis roulant peut être utilisé comme stratégie d'entraînement locomoteur chez les personnes atteintes de certains handicaps afin d'améliorer l'adaptation musculaire et la capacité de marche. Un objectif majeur de la recherche a été d'élucider les avantages de l'entraînement sur tapis roulant, tels que la récupération fonctionnelle ou la restauration de la plasticité neuronale. L'une des questions majeures limitant la mise en œuvre rééducative de l'entraînement sur tapis roulant concerne les mécanismes moléculaires par lesquels l'entraînement sur tapis roulant favorise la plasticité synaptique et la récupération fonctionnelle. Des études cliniques ont montré des effets bénéfiques de l'entraînement sur tapis roulant, qui est souvent utilisé chez les patients atteints de paralysie cérébrale (PC) ou d'AVC pour l'entraînement à la marche et à la marche [13-16]. Chez les patients atteints de PC, la vitesse de marche et la motricité globale se sont améliorées de manière significative après l'entraînement sur tapis roulant [17]. Une revue systémique récente a montré que les troubles de la marche et le niveau d'activité étaient améliorés après un entraînement sur tapis roulant soutenu par le poids corporel [16]. Récemment, l'entraînement sur tapis roulant assisté par robot a été développé et s'est avéré améliorer les performances de marche et de station debout chez les patients atteints de PC [18]. Chez les patients atteints de PC, la modulation neurale de la suppression du réflexe H soléaire a été proposée comme mécanisme expliquant l'amélioration du schéma fonctionnel de la marche après la thérapie d'entraînement sur tapis roulant [19].

      Dans les modèles animaux de SCI, l'entraînement locomoteur à l'aide d'un tapis roulant soutenu par le poids corporel (BWST) a suggéré que les interneurones de la moelle lombaire formaient des circuits pour un mouvement de flexion-extension rythmique et alterné des membres postérieurs [20, 21]. Parce que ce mécanisme conceptuel incluait la réactivité des générateurs de motifs centraux de la colonne vertébrale aux entrées sensorielles avec la locomotion, la formation BWST fournit un environnement dans lequel on peut apprendre à exécuter le mouvement des jambes pas à pas [22-24]. L'amplitude et la coordination de la décharge des unités motrices dans les muscles des jambes ont également augmenté après un entraînement BWST considérable chez les patients atteints de LME chronique complète ou incomplète. Les études animales et humaines ont conduit à suggérer que la formation BWST pourrait puiser dans ce sous-système central de générateur de motifs et contribuer à permettre la marche chez les patients très affaiblis [25-28]. L'entraînement sur tapis roulant a également augmenté l'expression de facteurs associés aux nerfs, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et la neurotrophine-3 (NT-3) dans la moelle épinière, cette expression peut être liée à l'amélioration des circuits neuronaux locaux [29 –33]. Bien qu'une moelle épinière isolée ait appris à se tenir debout sur un tapis roulant stationnaire ou à marcher sur un tapis roulant en mouvement [34], l'effet d'entraînement pour la SCI n'a pas été transféré à l'autre tâche [35]. Par conséquent, la moelle a une capacité limitée pour réapprendre plusieurs tâches en l'absence d'input supraspinal [36]. Ainsi, des facteurs tels que la spécificité de la tâche, l'intensité de l'entraînement ou la durée de l'entraînement sont des problèmes qui méritent une attention particulière dans les expériences futures [37].

      Bien que les axones lésés des nerfs périphériques aient une meilleure régénération que ceux du système nerveux central et malgré les progrès récents des techniques microchirurgicales, les résultats fonctionnels des nerfs périphériques lésés sont cliniquement médiocres [38-40]. Certaines études avaient évalué les effets de l'entraînement sur tapis roulant sur la régénération des axones après une lésion des nerfs périphériques. Dans des études animales sur la section nerveuse après réparation, il a été démontré que l'entraînement sur tapis roulant facilite la croissance de la longueur des axones en régénération, récupère la restauration du réflexe H et augmente l'amplitude de la CMAP dans les nerfs périphériques blessés [41, 42]. Dans le modèle animal d'écrasement du nerf sciatique, Ilha et al. [43] ont trouvé une amélioration des scores de l'indice fonctionnel sciatique (SFI) et une meilleure morphologie des fibres nerveuses en régénération après l'entraînement sur tapis roulant. Comme le BDNF est fortement exprimé dans les neurones actifs, la machinerie médiée par le BDNF peut être responsable de la génération du motif central de la colonne vertébrale induite par l'entraînement locomoteur sur tapis roulant [44-46]. Le groupe Wilhelm [47] et Ying et ses collègues [30] ont tous deux fourni des preuves que l'effet de l'entraînement sur tapis roulant sur la régénération des axones nécessite le BDNF produit par les axones en régénération eux-mêmes. Ce facteur neurotrophique était un mécanisme probable de l'effet de l'entraînement sur tapis roulant dans l'amélioration de la régénération des axones après une lésion des nerfs périphériques.

      Chez les rats normaux, l'adaptation du système de transport d'énergie a été trouvée après l'entraînement sur tapis roulant. Chow et ses collègues ont démontré qu'après 8 semaines d'entraînement, une augmentation significative des ARNm liés aux mitochondries était observée [48]. Ils ont également découvert que l'ADN mitochondrial et le facteur de transcription mitochondrial A étaient régulés à la hausse dans le muscle entraîné. Safdar et ses collègues ont préconisé l'exercice d'endurance sur tapis roulant comme un médicament et une approche de style de vie pour améliorer la fonction mitochondriale systémique. Ils ont montré que 5 mois d'exercice entraînaient une augmentation substantielle de la capacité oxydative mitochondriale et de l'assemblage de la chaîne respiratoire, restauraient la morphologie des mitochondries, émoussaient le processus d'apoptose et prévenaient l'épuisement et les mutations de l'ADN mitochondrial [49].

      Plusieurs mécanismes d'adaptation musculaire ont été observés dans des modèles animaux normaux ou malades après un entraînement sur tapis roulant. Dans une étude récente qui a mesuré les changements dans le muscle soléaire dénervé via la résection du nerf sciatique et l'entraînement sur tapis roulant, Jakubiec-Puka et al. [50] ont montré que le nombre de vaisseaux sanguins capillaires, la quantité de chaînes lourdes de myosine et les noyaux des fibres musculaires étaient augmentés, avec des diminutions concomitantes du nombre de fibres musculaires gravement endommagées et des quantités de collagène. Ces effets d'entraînement étaient plus évidents chez les animaux avec un entraînement plus long [50]. Chez les rats diabétiques, il a été démontré que la course sur tapis roulant augmentait le niveau de facteur de croissance nerveuse dans le muscle soléaire et que la mort cellulaire par apoptose était supprimée en accélérant l'activation de p-PI3-K [51]. En résumé, les mécanismes d'adaptation induits par l'exercice sur tapis roulant sont multifactoriels avec des modifications cellulaires à l'intérieur des fibres musculaires ainsi que des modifications des systèmes nerveux périphérique et central.

      3. Efficacité et fiabilité des mesures actuelles de la spasticité

      La spasticité est un symptôme clinique d'une lésion du motoneurone supérieur qui se caractérise par une augmentation des réflexes d'étirement dépendant de la vitesse [9]. Bien que certaines méthodes objectives de mesure de la spasticité telles que le réflexe de Hoffmann (réflexe H), le réflexe tendineux (réflexe T) et le réflexe d'étirement (SR) aient été développées, l'utilisation clinique et expérimentale des trois méthodes est limitée en raison à une fiabilité et une sensibilité modérées [52]. Cliniquement, l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) ordinale à six points est maintenant la mesure de la spasticité la plus couramment utilisée [53]. Mutlu et al. ont montré que dans la paralysie cérébrale, la MAS est une évaluation marginalement fiable de la spasticité. Ils suggèrent que l'utilisation de l'échelle doit donc être interprétée avec une grande prudence [54]. Dans une autre étude évaluant la fiabilité du fléchisseur plantaire de la cheville chez les patients ayant subi un traumatisme crânien, une faible fiabilité a été conclue [55]. Bien qu'une certaine controverse à l'approche SMA ait été reconnue, la plupart de la littérature soutient la fiabilité de la SMA. Ghotbi et al. [53] ont montré que la fiabilité était bonne pour les fléchisseurs plantaires distaux de la cheville mais pas pour les adducteurs proximaux de la hanche. Bohannon et Smith [56] ont préconisé le MAS comme un test fiable de la spasticité des muscles fléchisseurs du coude. Dans une évaluation de l'extenseur du genou, Ansari et ses collègues [57] ont montré une bonne fiabilité pour l'évaluation de la MAS sur l'extenseur du genou post-AVC. Pandyan et ses collègues [58] ont montré que la fiabilité de l'échelle est meilleure au membre supérieur. Platz et al. [59] ont suggéré qu'une fiabilité élevée entre les évaluateurs de la SMA peut être atteinte cliniquement, mais pas dans toutes les circonstances. Par conséquent, nous soutenons que la fiabilité clinique de l'application de la MAS pour l'évaluation de la spasticité peut dépendre des articulations et des muscles testés [54, 60].

      4. Jonction neuromusculaire : structure et mécanisme moléculaire

      La jonction neuromusculaire (JNM) chez les vertébrés est un système modèle favorable pour étudier les mécanismes moléculaires de la formation des synapses et de la plasticité neurale. Le NMJ est une région où les axones des nerfs moteurs se connectent aux muscles squelettiques et sert à communiquer efficacement l'impulsion électrique du motoneurone au muscle squelettique pour signaler la contraction [61, 62]. Les neurotransmetteurs, tels que l'acétylcholine (ACh), sont formés dans le corps du neurone puis transportés vers la synapse le long de l'axone. Dans l'axone terminal d'un nerf, les neurotransmetteurs sont emballés dans des vésicules. Lorsqu'une impulsion du système nerveux central est transmise au NMJ, de l'ACh est libérée, qui se lie aux récepteurs de l'acétylcholine sur les fibres musculaires postsynaptiques [63]. Une transduction du signal liée au calcium sera recrutée, provoquant une contraction musculaire.

      Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (AChR) est un canal ionique transmembranaire contrôlé par un ligand. Ce récepteur est composé de quatre sous-unités homologues : ??, ??, ??, et ?? ou ?? [64]. Au cours de la myogenèse, l'expression de la famille des facteurs de régulation musculaire (MRF) est associée non seulement aux cellules satellites activées et aux myonoyaux, mais est également cruciale pour réguler les taux en cours de transcription du gène AChR [65-67]. L'expression des sous-unités AChR et la distribution de ces récepteurs parmi les fibres musculaires sont régulées au cours du développement, avec l'expression du gène AChR à ses niveaux les plus élevés au cours de la différenciation myogénique [68]. Le récepteur soluble de la protéine d'attachement au facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) est l'élément le plus étudié de la machinerie intracellulaire impliquée dans le trafic intracellulaire [69]. Les protéines SNARE sont une grande superfamille de protéines composée de plus de 60 membres. La machinerie exocytotique de base est composée de trois SNARE : (1) la protéine membranaire associée aux vésicules, la synaptobrevine (VAMP), (2) la protéine associée aux synaptosomes de 25 kD (SNAP-25) et (3) la syntaxine-1 sur la membrane plasmique. [70-73].

      5. Toxine botulique A (BoNT-A) : structure et mécanisme cellulaire

      La toxine botulique a d'abord été décrite comme un «poison à saucisse» et un «poison gras» car cette bactérie provoquait souvent une toxicité en se développant dans des produits de viande mal manipulés ou préparés [74]. À la fin des années 1960, Scott et Schantz ont été les premiers à travailler sur une préparation standardisée de toxine botulique à des fins thérapeutiques. Scott, un ophtalmologiste, a d'abord appliqué de minuscules doses de la toxine pour traiter les « yeux croisés » (strabisme) et les « clignotements incontrôlables » (blépharospasme) [75]. En décembre 1989, BoNT-A (Botox, Allergan Inc., Irvine, CA, USA) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du strabisme, du blépharospasme et du spasme hémifacial chez les patients de plus de 12 ans. Dysport (Ipsen Ltd., Royaume-Uni) est une autre marque de BoNT-A utilisée à des fins thérapeutiques.

      Dans les systèmes nerveux périphérique et central, la plasticité neuronale joue un rôle central dans le processus de récupération après une blessure. Cependant, les déterminants neuronaux intrinsèques de la régulation de ce processus fondamental restent mal définis. L'injection intramusculaire de toxine botulique est une stratégie unique pour étudier le processus de plasticité neuronale dans les nerfs moteurs et implique l'élimination des neurotransmetteurs régulés tout en laissant la viabilité des terminaisons nerveuses inchangée [76]. Sept neurotoxines botuliques (A à G) ont été retrouvées et agissent toutes au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques postsynaptiques [10]. La BoNT-A est un type d'endopeptidase bactérienne dépendante du zinc qui agit spécifiquement au niveau de la jonction neuromusculaire [10, 77]. Le complexe de BoNT-A comprend une protéine neurotoxine de 150 kD, ainsi que des protéines non hémagglutinines non toxiques. La protéine neurotoxine de 150 kD est le composant biologiquement actif, tandis que la protéine non hémagglutinine non toxique stabilise et protège le composant neurotoxine actif [78]. La protéine neurotoxine de 150 kD est pharmacologiquement inactive jusqu'à ce que la liaison disulfure soit clivée pour former une chaîne lourde de 100 kD et une chaîne légère de 50 kD.

      Après l'absorption endocytotique de BoNT-A à partir des terminaisons postsynaptiques, la chaîne légère de BoNT-A clive SNAP-25 [79, 80]. Cela rend les vésicules contenant de l'ACh incapables de s'arrimer et de fusionner avec la membrane présynaptique. En inhibant la libération d'acétylcholine au niveau du NMJ, une neuroparalysie et une dénervation des muscles impliqués se produisent, ce qui diminue la capacité des muscles à générer de la force [79, 80]. Une fois que la paralysie a été produite par BoNT-A, une nouvelle germination nerveuse est provoquée et les synapses nouvellement créées sont responsables de la transmission synaptique initiale [81]. Une étude précédente a montré que l'effet de la toxine botulique dure environ 3 à 6 mois. Le muscle ayant reçu l'injection de BoNT-A regagne alors de la masse musculaire et retrouve sa capacité de contraction [82].

      6. Modifications de la physiologie musculaire, de la jonction neuromusculaire et de l'expression des gènes après l'injection de BoNT-A

      Une à deux semaines après l'injection de BoNT-A, la masse et la force musculaires ont été significativement réduites mais sont revenues à presque la normale 3 à 6 mois après l'injection. Des études ont montré que la masse musculaire après injection de BoNT-A était réduite d'environ 70 à 30 % en 1 à 6 mois [82-84]. Une réduction de 30 à 90 % (environ) de la force musculaire a été rapportée dans des études animales [83, 85-87]. Le large éventail de réduction de la masse musculaire et de la génération de force s'est produit de manière dose-dépendante [85, 88].

      La masse et l'intégrité structurelle des muscles controlatéraux ayant reçu une injection de BoNT-A et celles des muscles périphériques non injectés ont été affectées dans les études cliniques et animales. Cliniquement, la diffusion de la BoNT-A injectée vers les muscles adjacents a été rapportée chez des patients atteints de torticolis spasmodique, d'hémispasme facial, de blépharospasme ou d'hyperhidrose palmaire [89-91]. Fortuna et al. [83] ont montré qu'une atrophie musculaire et une diminution de la force musculaire étaient observées dans les muscles quadriceps des membres postérieurs controlatéraux.Dans un modèle de rat qui a utilisé le muscle gastrocnémien controlatéral à titre de comparaison, la toxine injectée s'est avérée n'avoir aucun effet sur la force de la jambe controlatérale en utilisant une dose d'injection de 1 unité/kg. Il a été suggéré que cet effet de propagation de la toxine dépend du dosage de la toxine [92].

      La neuroparalysie produite via la BoNT-A provoque une germination nerveuse et des synapses nouvellement créées qui sont responsables de la transmission synaptique initiale au début de la récupération [81, 93]. Cependant, si la transmission synaptique se produit au niveau des pousses nouvellement développées n'a pas été directement démontrée. Récemment, Rogozhin et ses collègues [94] ont préconisé que les sites synaptiques d'origine jouent le rôle prédominant dans la restauration fonctionnelle après BoNT-A plutôt que les germes nerveux, comme on le pensait auparavant. Environ 90 jours après l'exposition à la BoNT-A, la restauration du fonctionnement du NMJ parent et une rétraction concomitante des neurites de l'excroissance ont pu être trouvées [76].

      Après l'injection de BoNT-A, les gènes liés au remodelage et à la myogenèse du NMJ, y compris les sous-unités d'AChR, IGF-1, MRF, MuSK et p21, conduisent finalement à la stabilisation du NMJ et à la récupération de la fonction musculaire [95-97]. Dans les troubles neuromusculaires, une étude électrophysiologique est un outil d'évaluation objectif. Une étude de marche sur tapis roulant chez le chat a montré qu'après une réduction temporelle de l'activité des extenseurs de la cheville via l'injection de BoNT-A, la récupération du déficit fonctionnel n'était pas associée au retour de l'électromyogramme (EMG) [98]. Cependant, l'explosion EMG du muscle synergique qui n'a pas été empoisonné par la BoNT-A a été augmentée. Les auteurs ont conclu que cette récupération fonctionnelle précoce n'est pas due à une hypertrophie musculaire mais est plutôt attribuable à une adaptation neuronale due à un gain accru du réflexe d'étirement ou de la pulsion centrale [99, 100]. Le potentiel d'action musculaire composé (CMAP) représente la somme d'un groupe de potentiels d'action activés presque simultanément à partir d'un muscle ou d'un groupe de muscles innervés par le même nerf. La réduction de la CMAP est parallèle à la diminution de la tension moyenne redressée lors d'une contraction volontaire maximale [101]. Une étude récente a montré que l'amplitude de CMAP était significativement réduite, alors qu'aucun changement de latence distale n'a été trouvé dans le gastrocnémien après une injection de BoNT-A pendant 4 semaines [84]. Ce résultat était compatible avec les résultats d'une étude précédente démontrant qu'une injection de BoNT-A provoquait une paralysie musculaire localisée mais pas de perturbation du transport axonal [102]. Après l'injection de BoNT-A, l'amplitude de la CMAP nécessite généralement plus de 3 mois pour une récupération complète [101].

      7. Modèles d'entraînement sur tapis roulant et effets de l'entraînement sur l'activité musculaire et la NMJ après l'injection de BoNT-A

      Dans les modèles d'entraînement à l'exercice chez le rat, les deux modèles les plus fréquemment utilisés sont soit la course volontaire sur roues, soit l'entraînement forcé sur tapis roulant. Dans le modèle d'entraînement à la course à pied, l'activité de course volontaire se déroule dans un environnement non stressé. Cependant, la vitesse et la durée de l'entraînement sont techniquement difficiles à surveiller [103-105]. L'alternative à la course sur roues est l'entraînement sur tapis roulant. Dans le modèle d'entraînement sur tapis roulant, différents paradigmes d'entraînement ont été utilisés. Certains groupes utilisent des protocoles de rampe [106], et d'autres utilisent le modèle avec une vitesse et une durée d'exercice cohérentes [84, 107]. L'avantage de l'entraînement sur tapis roulant est que les animaux peuvent être amenés à s'exercer à une intensité et une durée d'entraînement souhaitables. Cependant, les conditions expérimentales sont souvent stressantes et le modèle d'entraînement est très éloigné du comportement normal de la souris [108].

      L'effet d'interaction entre le tapis roulant et l'injection de BoNT-A n'a pas été clairement démontré. L'injection combinée de BoNT-A et 7 jours d'exercices volontaires de course sur roues chez de jeunes rats ont atténué la perte de la taille des fibres musculaires induite par la BoNT-A [109]. Bien que le nombre de noyaux Myo-D positifs ait augmenté après l'injection de BoNT-A, les résultats ont montré que l'exercice n'avait aucun effet sur la production myonucléaire. Les auteurs ont conclu que cet effet précoce de la combinaison BoNT-A et exercice peut être dû à l'étirement passif des fibres musculaires paralysées. Cet effet d'étirement passif a été soutenu par une étude qui a montré une expression accrue de CARP mécanosensible et du gène Ankrd2 chez des rats recevant une injection de BoNT-A gastrocnemius et 3 semaines d'exercice de course sur roue [110].

      Dans une étude de Chen et al. [109], un effet d'atténuation de l'atrophie musculaire a été observé dans les gastrocnémiens après injection de BoNT-A après 1 semaine d'exercice. Une autre étude a révélé que la masse musculaire n'était pas modifiée après 3 semaines de course sur roues. Récemment, Tsai et al. ont montré qu'après injection de BoNT-A, la masse gastrocnémien n'augmentait pas après 4 semaines ou 8 semaines d'entraînement sur tapis roulant [84, 86]. Comme des études antérieures ont montré qu'il n'y a pas d'effet significatif de l'entraînement sur tapis roulant sur la masse musculaire après l'injection de BoNT-A, il est raisonnable de postuler que la force musculaire après BoNT-A avec ou sans entraînement sur tapis roulant est probablement inchangée [84, 86, 110]. Cependant, une étude récente a montré qu'après l'injection intramusculaire de BoNT-A dans le gastrocnémien, l'entraînement sur tapis roulant améliorait la récupération de la force de contraction musculaire [85]. Dans l'étude, une augmentation de l'amplitude CMAP a été observée dans le gastrocnémien de rats blessés par BoNT-A après 4 semaines de course sur tapis roulant. Cette amélioration fonctionnelle a été confirmée par l'amélioration de l'indice fonctionnel sciatique (SFI). Dans les lésions du nerf sciatique, les rats perdent leur capacité à écarter leurs orteils postérieurs. Le SFI est une méthode expérimentale utilisée pour l'évaluation fonctionnelle de l'étendue de la lésion du nerf sciatique et pour le suivi de la récupération [111-113]. Dans une étude récente, Tsai et al. [87] ont démontré une augmentation de l'expression de l'IGF-1, du GAP-43, du MyoD, du Myf-5 et de la myogénine, ainsi qu'une régulation positive de l'AChR ?? et -?? expression de la sous-unité, dans le gastrocnémien paralysé par BoNT-A après 8 semaines de course sur tapis roulant. La transmission synaptique au NMJ est médiée par l'AChR, et le contrôle de la transcription de l'AChR est crucial pour la régénération et le maintien des synapses dans le muscle. L'expression et la transcription des gènes AChR sont régies par l'expression séquentielle des MRF [65-67]. Charbonnier et al. [66] ont montré que lorsque la jonction neuromusculaire commence à se différencier, MyoD, Myf-5 et MRF4 présentent des spécificités différentes pour la transactivation des gènes codant pour les différentes sous-unités de l'AChR. Dans l'ensemble, après l'entraînement sur tapis roulant, la régulation à la hausse de l'IGF-1, du GAP-43, des MRF et de l'AChR peut être liée à l'activité accrue de la germination nerveuse distale, à l'activité accrue de l'AChR et à la régénération originale du NMJ, expliquant ainsi la meilleure récupération musculaire force.

      8. Conclusion

      Bien que des efforts aient été déployés pour créer des modèles animaux simulant la spasticité [114-117], il n'existe actuellement aucun modèle animal libre universellement adopté qui puisse être utilisé pour imiter les changements spastiques dans des situations cliniques telles que la paralysie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral [118]. Dans les situations cliniques humaines, un accident vasculaire cérébral peut provoquer une spasticité. Dans le modèle d'AVC chez le rat, comme la méthode de suture ou la ligature de l'artère cérébrale moyenne, une paralysie au lieu de la spasticité est généralement observée sur le côté controlatéral de la lésion cérébrale. Certains modèles animaux spastiques couramment utilisés, tels que les modèles de transection de la moelle épinière et de queue de rat spastique de transection S2, sont générés dans le but d'observer l'hyperactivité neuronale [118]. Ainsi, de nombreuses études observant les effets de la BoNT-A ou les effets combinés de la BoNT-A et de l'entraînement physique dans les muscles utilisent des animaux normaux [82-85, 87, 94, 96, 109, 110]. Découvrir un modèle animal spastique se déplaçant librement est donc une poursuite importante pour les recherches futures.

      Le blocage temporel de la fonction neuromusculaire par BoNT-A est une méthode utile pour étudier les changements dans la physiologie musculaire de la paralysie à la récupération. La figure 1 résume les effets de l'entraînement sur tapis roulant sur l'activité musculaire et le NMJ de l'atrophie musculaire induite par la BoNT-A. L'effet majeur de la BoNT-A se situe principalement dans les muscles périphériques, en particulier dans le blocage des fonctions NMJ qui provoquent une atrophie et une faiblesse musculaires. Les mécanismes d'adaptation induits par l'entraînement sur tapis roulant sont multifactoriels et incluent une régénération améliorée des axones, l'activation du générateur de schéma central de la colonne vertébrale et une récupération fonctionnelle dans le SFI, le réflexe H et le CMAP [42, 43, 84, 119]. Les mécanismes moléculaires par lesquels l'entraînement sur tapis roulant favorise la plasticité synaptique et la récupération fonctionnelle comprennent l'amélioration de l'IGF-1, des MRF, de l'AChR et de l'expression des neurotrophines [29, 30, 44, 47, 87]. Sur la base de l'examen, les effets de récupération musculaire et nerveuse de l'entraînement sur tapis roulant peuvent contrecarrer l'effet de réduction de la spasticité de BoNT-A. Lorsqu'ils envisagent les stratégies thérapeutiques consistant à combiner la BoNT-A et l'entraînement sur tapis roulant dans la pratique de la neuroréadaptation, les cliniciens doivent prendre en compte cet effet contre-actif potentiel. Dans cet article de synthèse, nous avons mis en évidence les mécanismes des effets cellulaires après l'injection de BoNT-A et l'entraînement sur tapis roulant et avons en outre montré comment les effets combinés du tapis roulant et de la BoNT-A influencent l'activité musculaire et NMJ. Ces travaux pourraient améliorer notre compréhension des mécanismes sous-jacents aux traitements actuellement utilisés.


      Base de données des maladies rares

      NORD remercie Douglas Gould, PhD, professeur, directeur de recherche, Denise B. Evans Endowed Chair in Ophthalmology, Departments of Ophthalmology and Anatomy, Institute for Human Genetics, University of California San Francisco School of Medicine, et la COL4A1 Foundation, pour leur aide dans la préparation de ce rapport.

      Synonymes de troubles liés au COL4A1/A2

      Subdivisions des troubles liés au COL4A1/A2

      • HANAC : angiopathie héréditaire, néphropathie et syndrome de crampes (OMIM #611773)
      • POREN1 : porencéphalie autosomique dominante de type 1 porencéphalie avec hémiplégie infantile (OMIM #175780
      • RATOR : tortuosité artérielle rétinienne (OMIM #180000)
      • BSVD : maladie des petits vaisseaux du cerveau avec ou sans anomalies oculaires (OMIM #607595)
      • ICH : susceptibilité à l'hémorragie intracérébrale (OMIM #614519)
      • schizencéphalie : (OMIM #269160)

      Discussion générale

      Les troubles liés au COL4A1/A2 sont des troubles rares, génétiques et multisystémiques. Ils sont généralement caractérisés par des vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau (anomalies de la vascularisation cérébrale), des anomalies du développement oculaire (dysgénésie oculaire), une maladie musculaire (myopathie) et des anomalies rénales (pathologie rénale), cependant, de nombreux autres aspects du syndrome, y compris des anomalies affectant le la structure du cerveau (anomalies corticales cérébrales) et les anomalies pulmonaires (pulmonaires) continuent d'émerger et le spectre complet n'est toujours pas caractérisé. Il existe des différences notables dans les signes et symptômes spécifiques (hétérogénéité clinique), et différents organes sont affectés à des degrés différents entre les patients, même parmi les membres d'une même famille porteurs de la même mutation génétique. Des vaisseaux sanguins anormaux dans le cerveau sont une conséquence majeure de COL4A1 et COL4A2 mutations génétiques. Les résultats sont très variables, allant d'une hémorragie cérébrale avant la naissance (in utero) entraînant des cavités dans le cerveau (porencéphalie) à de légères anomalies cérébrales liées à l'âge qui ne peuvent être observées que sur une radiographie spécialisée appelée imagerie par résonance magnétique (IRM). Souris avec Col4a1 et Col4a2 les mutations génétiques ont une pathologie dans de nombreux organes et la présence et la gravité de la pathologie dans un organe donné semblent dépendre de l'emplacement de la mutation, du contexte génétique et des interactions environnementales. Les troubles liés au COL4A1/A2 suivent un mode de transmission autosomique dominant.

      Le collagène de type IV alpha 1 (COL4A1) et 2 (COL4A2) sont des protéines de la matrice extracellulaire qui constituent ensemble un composant majeur de presque toutes les membranes basales. Les deux gènes qui codent pour ces protéines sont étroitement liés sur le chromosome 13 et dominants COL4A1 et COL4A2 les mutations génétiques provoquent un trouble multisystémique très variable.

      Signes et symptômes

      Les signes et les symptômes peuvent se manifester à presque tout âge, d'avant la naissance à la vieillesse. Certaines personnes ne présentent aucun symptôme observable (asymptomatique), d'autres peuvent développer des complications graves, voire mortelles. Certains peuvent ne développer que des symptômes spécifiques tels que des migraines ou des accidents vasculaires cérébraux isolés dans l'enfance ou à l'âge adulte. La variabilité et la gravité des symptômes sont importantes et la façon dont les troubles liés au COL4A1/A2 affecteront potentiellement un individu peut être unique.

      Les rapports de cas cliniques suggèrent un syndrome avec des résultats de base caractéristiques, mais une grande partie du trouble n'est pas entièrement comprise. Plusieurs facteurs, notamment le petit nombre de cas identifiés, le manque d'études cliniques à grande échelle et la possibilité d'autres gènes ou facteurs influençant la maladie, rendent difficile l'élaboration d'une image complète des symptômes et du pronostic associés. Par conséquent, il est important de noter qu'il existe un très large éventail de présentations cliniques avec différents organes touchés à des degrés différents entre les patients.

      Porencéphalie familiale autosomique dominante de type I

      Les premiers rapports de l'homme COL4A1 les mutations étaient chez des patients atteints de porencéphalie autosomique dominante et une étude plus récente a révélé que COL4A1 des mutations ont été trouvées dans

      16% des patients atteints de porencéphalie. La porencéphalie fait référence à la formation de kystes ou de cavités remplis de liquide dans le cerveau. La taille et l'emplacement des cavités cérébrales contribuent à la variabilité clinique. Chez certaines personnes, des complications graves et potentiellement mortelles peuvent survenir pendant la petite enfance, chez d'autres, seules des complications mineures peuvent survenir et l'intelligence n'est pas affectée. D'autres personnes peuvent ne développer aucun symptôme avant l'âge adulte. Les symptômes qui peuvent survenir chez les personnes atteintes de porencéphalie autosomique dominante de type I comprennent les migraines, la faiblesse ou la paralysie d'un côté du corps (hémiparésie ou hémiplégie), les convulsions, les accidents vasculaires cérébraux et la dystonie, un groupe de troubles neurologiques caractérisés par des contractions musculaires involontaires qui forcent la corps dans des mouvements et des positions anormaux, parfois douloureux. Les migraines peuvent survenir avec ou sans aura. L'aura fait référence à des symptômes neurologiques supplémentaires qui surviennent avec, ou parfois avant, le développement de la migraine. Les nourrissons et les enfants atteints peuvent présenter des retards dans l'atteinte des jalons de développement et divers degrés de déficience intellectuelle. Les caractéristiques supplémentaires comprennent un développement de la parole médiocre ou absent, une paralysie faciale (parésie), des spasmes musculaires involontaires (spasticité) qui entraînent des mouvements lents, raides et rigides, des anomalies du champ visuel et une hydrocéphalie, une affection caractérisée par une accumulation excessive de liquide céphalo-rachidien dans le crâne. provoque une pression sur les tissus du cerveau, entraînant une variété de symptômes.

      Maladie autosomique dominante des petits vaisseaux du cerveau

      Dans une étude rétrospective portant sur 52 patients atteints de COL4A1 mutations, un accident vasculaire cérébral est survenu chez 17,3 % des sujets et l'IRM a montré des anomalies de la substance blanche (63,5 %), des microsaignements sous-corticaux (52,9 %), une porencéphalie (46 %), des espaces élargis autour des vaisseaux sanguins (19,2 %) et de petits infarctus (13,5 % ). Cette étude démontre clairement que COL4A1 et COL4A2 les mutations provoquent une maladie cérébrovasculaire cliniquement variable qui comprend des caractéristiques de la maladie des petits vaisseaux cérébraux. La maladie des petits vaisseaux cérébraux avec hémorragie est probablement un continuum plus léger de la porencéphalie et présente bon nombre des mêmes symptômes (à l'exception des cavités cérébrales). Les personnes touchées peuvent ne présenter aucun symptôme observable ou seulement des migraines isolées avec aura. Certaines personnes touchées peuvent développer une faiblesse ou une paralysie d'un côté du corps (hémiparésie ou hémiplégie) et avoir des convulsions. Le symptôme principal est un saignement unique ou répété à l'intérieur du crâne (hémorragie intracrânienne) qui peut survenir sans cause (spontanément), après un traumatisme, ou lors de la prise de médicaments ralentissant la coagulation du sang (anticoagulants).

      En plus des effets d'un clair COL4A1 ou COL4A2 mutation, de grandes études génétiques ont rapporté des associations pour COL4A1/A2 avec anévrismes intracrâniens, infarctus du myocarde, calcification artérielle, rigidité artérielle, hémorragies intracérébrales profondes, accident vasculaire cérébral ischémique lacunaire, réduction du volume de la substance blanche et leucoencéphalopathie vasculaire. Ensemble, ces études suggèrent que certaines variantes inconnues de COL4A1 et COL4A2 pourrait contribuer à un dysfonctionnement vasculaire chronique.

      Signes et symptômes supplémentaires

      De nombreux patients avec COL4A1 et COL4A2 les mutations ont des signes et des symptômes supplémentaires qui n'incluent pas le système vasculaire cérébral. Certains de ces patients ont été décrits comme ayant le syndrome HANAC, qui est un acronyme pour angiopathie héréditaire, néphropathie, anévrisme et crampes musculaires. Les personnes touchées ont une maladie rénale (néphropathie) provoquant du sang dans les urines (hématurie) qui peut être vue à l'œil nu (hématurie massive) ou uniquement visible lors du test (hématurie microscopique). Certaines personnes développent des kystes sur le rein. Les anévrismes sont des renflements ou des élargissements d'un vaisseau sanguin causés par l'affaiblissement de la paroi du vaisseau sanguin. Chez la plupart des gens, la maladie des petits vaisseaux dans le cerveau ne provoque pas de symptômes. Des crampes musculaires douloureuses peuvent survenir et se développer avant l'âge de trois ans. Divers muscles peuvent être touchés et la force musculaire peut s'affaiblir. Cependant, ces résultats peuvent être observés indépendamment ou en combinaison, chez de nombreux patients atteints de COL4A1 et COL4A2 mutations.

      Les troubles liés au COL4A1/A2 peuvent également être associés à une variété d'anomalies affectant l'avant ou l'arrière des yeux. À l'avant de l'œil, les patients peuvent avoir des yeux anormalement petits (microphtalmie), des cataractes (lentilles troubles) et une dysgénésie du segment antérieur (Axenfeld-Rieger). Les cataractes, qui sont une opacification du cristallin des yeux, sont souvent présentes dès la naissance (congénitales) et peuvent être l'un des premiers signes identifiables du syndrome. Axenfeld-Rieger est un ensemble d'anomalies affectant l'avant de l'œil, notamment l'iris (partie colorée de l'œil) et la cornée (cornées anormalement petites appelées microcornée), qui est la membrane transparente qui recouvre les yeux. Les défauts de développement à l'avant de l'œil, qui comprennent également les structures de drainage oculaire entre l'iris et la cornée, peuvent entraîner une augmentation de la pression dans l'œil (pression intraoculaire élevée ou PIO). Une élévation aiguë ou chronique de la PIO peut entraîner un glaucome où l'augmentation de la pression endommage le nerf optique, provoquant une perte de vision progressive et irréversible. À l'arrière de l'œil, les personnes touchées présentent également une torsion ou une distorsion (tortuosité) des artères de la rétine (tortuosité artérielle rétinienne bilatérale) dans le cadre du syndrome ou comme signe isolé. La rétine est la membrane sensible à la lumière qui tapisse l'intérieur des yeux. Les cellules de la rétine déclenchent des impulsions nerveuses qui vont du nerf optique au cerveau pour former la vue.Les artères rétiniennes anormales sont sujettes à la rupture provoquant des saignements associés à une perte de vision temporaire ou même à des décollements de la rétine pouvant entraîner une perte de vision permanente.

      Divers signes et symptômes supplémentaires ont été signalés chez les personnes atteintes de troubles liés au COL4A1/A2, notamment l'épilepsie infantile, l'anémie hémolytique (une affection caractérisée par de faibles taux de globules rouges circulants en raison de leur destruction prématurée entraînant fatigue, faiblesse , étourdissements, étourdissements, irritabilité, maux de tête et peau pâle), prolapsus de la valve mitrale (les lambeaux de la valve situés entre les cavités cardiaques supérieure et inférieure gauche se gonflent ou s'effondrent pendant la contraction, ce qui permet une fuite de sang dans l'oreillette gauche).

      D'autres patients ont été signalés avec des kystes sur le foie, des battements cardiaques irréguliers (arythmie supraventriculaire) et un phénomène de Raynaud, dans lequel les doigts ou les orteils deviennent engourdis ou ont une sensation de picotement en réponse au froid en raison du rétrécissement des vaisseaux sanguins.

      Troubles céphaliques congénitaux
      En plus de la porencéphalie, d'autres formes de dommages au cerveau peuvent être présentes à la naissance. Les individus avec COL4A1 ou COL4A2 des mutations peuvent également développer la formation de fentes ou de fentes dans les deux moitiés du cerveau (schizencéphalie) dans lesquelles les hémisphères cérébraux sont manquants et remplacés par des sacs remplis de liquide céphalo-rachidien (hydranencéphalie), des plis anormaux à la surface du cerveau (polymicrogyrie) ou des anomalies dans le pose normale des cellules neuronales dans le cerveau (défauts de stratification corticale).

      Causes

      Les troubles liés au COL4A1/A2 sont causés par des mutations dominantes dans le COL4A1 ou COL4A2 gènes. Ces gènes sont les modèles de deux protéines qui s'enroulent ensemble comme une longue corde à l'intérieur des cellules. Lorsque ces « cordes » sont sécrétées, elles s'assemblent en structures en forme de filet à l'extérieur des cellules. Lorsqu'une mutation survient dans l'un de ces gènes, la corde ne s'enroule pas correctement et reste à l'intérieur de la cellule. Cela peut entraîner des problèmes 1) si trop de protéine mal repliée s'accumule dans les cellules, 2) si pas assez de protéine sort des cellules pour former des réseaux, et 3) occasionnellement, la présence de protéines mutantes à l'extérieur des cellules peut interférer avec la structure du réseau.

      Les réseaux formés par les protéines COL4A1 et COL4A2 sont appelés membranes basales et sont présents dans tous les organes du corps. En plus de fournir force et soutien aux tissus, les membranes basales fournissent des repères pédagogiques aux cellules. Par exemple, des réseaux de COL4A1 et COL4A2 sont présents dans les membranes basales des vaisseaux sanguins. Il est possible qu'une quantité insuffisante de collagène dans la membrane basale prédispose les vaisseaux sanguins du cerveau à fuir ou à se rompre. Cependant, il est également très probable que les défauts de la membrane basale contribuent également à la signalisation et au fonctionnement anormaux des cellules qui forment les vaisseaux sanguins dans le cerveau et ailleurs. Cela peut se manifester par une porencéphalie si les vaisseaux se rompent in utero, un accident vasculaire cérébral hémorragique postnatal ou chez l'adulte, ou même de petits microsaignements cérébraux qui peuvent passer inaperçus sauf à l'IRM. Les dernières recherches montrent qu'une quantité insuffisante de COL4A1/A2 dans les membranes basales endommage différents tissus de manières très différentes.

      Les enfants héritent d'un ensemble complet de chromosomes de chacun de leurs parents et nous portons donc deux copies de chaque gène. Les troubles liés au COL4A1/A2 sont des troubles génétiques dominants. Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène non fonctionnel est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène non fonctionnel peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou peut être le résultat d'un gène muté (modifié) chez l'individu affecté (appelé sporadique ou de novo). Le risque de transmettre le gène non fonctionnel d'un parent affecté à une progéniture est de 50 % pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Cependant, il existe des exceptions qui dépendent précisément du moment et de l'endroit où la mutation est survenue. Ces exceptions sont nuancées et doivent être discutées avec un conseiller en génétique. Par exemple, si la mutation survient lors de la formation du spermatozoïde ou de l'ovule, alors toutes les cellules qui composent l'enfant seront porteuses de la mutation. Si la mutation survient après la fécondation, certaines cellules porteront la mutation et d'autres non - c'est ce qu'on appelle le mosaïcisme. Selon le type de cellule qui acquiert la mutation et le moment où la mutation survient, l'individu peut avoir plusieurs ou peu de cellules avec la mutation. Il n'est pas rare qu'un parent non affecté ait un enfant gravement affecté. Bien qu'il existe d'autres explications, le mosaïcisme parental doit être pris en compte. Les individus mosaïques sont probablement moins gravement touchés, voire asymptomatiques, car ils ont de nombreuses cellules qui sécrètent normalement le COL4A1 et qui peuvent compenser les cellules qui ne le peuvent pas.

      Lorsqu'un individu est testé positif pour une mutation mais ne manifeste pas les effets, on parle de pénétrance incomplète ou réduite. Un terme similaire, expressivité variable, décrit lorsque les individus affectés présentent des signes et des symptômes très variés. Le mosaïcisme peut contribuer à la fois à une pénétrance réduite ou à une expressivité variable, mais d'autres facteurs le font également. Par exemple, un individu peut être porteur de variantes génétiques ailleurs dans son génome qui confèrent une protection ou de manière sensible à la mutation et des expériences environnementales (traumatisme, utilisation d'anticoagulants, effort physique, etc.) peuvent également y contribuer.

      Avec les troubles génétiques, le type de mutation ou son emplacement dans le gène peuvent parfois être associés à des résultats variables. C'est ce qu'on appelle la corrélation génotype-phénotype. Les chercheurs tentent toujours de déterminer s'il existe des corrélations spécifiques génotype-phénotype dans les troubles liés au COL4A1/A2. Recherche sur des souris avec Col4a1 mutations suggère que la position de la mutation est très importante. Par exemple, la position de la mutation le long de la protéine peut influencer la gravité de la maladie cérébrovasculaire et les mutations dans les « sous-domaines fonctionnels » peuvent influencer la probabilité d'une implication spécifique des tissus (par exemple, le muscle). Ces types de corrélations peuvent être difficiles à détecter chez les patients en raison de la grande variabilité génétique chez l'homme.

      Populations affectées

      On pense que les troubles liés au COL4A1/A2 affectent les femmes et les hommes en nombre égal. Plus de 100 familles ont été identifiées avec ces troubles dans la littérature médicale et de nombreux autres cas sont connus qui ne sont pas dans la littérature publiée. Les maladies rares sont souvent mal diagnostiquées ou non diagnostiquées, ce qui rend difficile la détermination de leur fréquence réelle dans la population générale. Compte tenu de l'expressivité variable de ces mutations, les troubles liés au COL4A1/A2 sont probablement sous-diagnostiqués et le nombre exact de personnes atteintes de ces troubles est inconnu. De façon intéressante, COL4A1 et COL4A2 les mutations semblent conduire à des résultats généralement similaires bien que COL4A2 les mutations sont moins fréquentes.

      Troubles associés

      Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux des troubles liés au COL4A1/A2. Les comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel :

      CADASIL est une maladie génétique rare affectant les petits vaisseaux sanguins du cerveau. L'âge d'apparition, la gravité, les symptômes spécifiques et la progression de la maladie varient considérablement d'une personne à l'autre, même parmi les membres d'une même famille. CADASIL est un acronyme qui signifie : (C)erebral – relatif au cerveau (A)utosomal (D)ominant – une forme d'hérédité dans laquelle une copie d'un gène anormal est nécessaire au développement d'un trouble (A) rtériopathie – maladie des artères (vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cœur) (S) sous-corticale – liée à des zones spécifiques du cerveau alimentées par de petites artères profondes (I)nfarctus – perte de tissu dans le cerveau causée par un manque de flux sanguin vers le cerveau, qui se produit lorsque la circulation dans les petites artères est gravement réduite ou interrompue (L)eukoencéphalopathie – lésions dans la substance blanche du cerveau causées par la maladie et observées à l'IRM. Les patients CADASIL peuvent présenter une perte de mémoire progressive, une détérioration des capacités intellectuelles et une perte d'équilibre avec une aggravation progressive de ces symptômes, mais les symptômes sont généralement moins graves et surviennent plus tard dans la vie. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "cadasil" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

      Une variété de troubles génétiques rares peuvent présenter des symptômes similaires à ceux trouvés dans les troubles liés au COL4A1/A2. Ces troubles comprennent la vasculopathie rétinienne autosomique dominante avec leucodystrophie cérébrale (RVCL), l'endothéliopathie héréditaire avec rétinopathie, néphropathie et accident vasculaire cérébral (HERNS), l'artériopathie cérébrale autosomique récessive avec infarctus sous-corticaux et leucodystrophie (CARASIL), l'encéphalopathie mitochondriale et l'acidose lactique (MELAS), la maladie de Fabry et une variété de leucodystrophies, des troubles métaboliques progressifs rares qui affectent le cerveau, la moelle épinière et souvent les nerfs périphériques. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom du trouble spécifique comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

      Diagnostic

      Un diagnostic de troubles liés au COL4A1/A2 est basé sur l'identification des symptômes caractéristiques, des antécédents détaillés du patient et de sa famille, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés, y compris des techniques d'imagerie avancées. Un diagnostic peut être confirmé par des tests génétiques moléculaires. Les tests de génétique moléculaire peuvent détecter des variations dans la COL4A1 et COL4A2 gènes qui causent ces troubles, mais n'est disponible qu'en tant que service de diagnostic dans des laboratoires spécialisés.

      Tests cliniques et bilan
      Les techniques d'imagerie avancées peuvent inclure la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Pendant la tomodensitométrie, un ordinateur et des rayons X sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe transversale de certaines structures tissulaires. Une IRM utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images en coupe transversale d'organes et de tissus corporels particuliers, y compris le cerveau. Les personnes atteintes de troubles liés au COL4A1/A2 présentent des schémas caractéristiques de maladie cérébrale lorsqu'elles sont observées avec des techniques d'imagerie avancées.

      Si les individus ont des crampes musculaires, des tests sanguins peuvent révéler des niveaux élevés de créatine kinase, qui est une enzyme musculaire. Lorsque cette enzyme est élevée, c'est un signe de dommages musculaires. Ceci n'est pas spécifique aux troubles liés au COL4A1/A2 et est le signe de nombreux types de maladies musculaires. L'analyse d'urine pour tester le sang ou l'excès de protéines peut être utilisée pour évaluer la fonction rénale et identifier si les reins pourraient être affectés.

      Thérapies standards

      Traitement
      La gestion des troubles liés au COL4A1/A2 peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Les pédiatres sont des médecins spécialisés dans les troubles de l'enfance et sont souvent les premiers à détecter les patients atteints de troubles liés au COL4A1/A2. L'équipe pourra éventuellement comprendre des neurologues pédiatriques (diagnostiquer et traiter les troubles du cerveau, des nerfs et du système nerveux chez l'enfant) des ophtalmologistes (spécialisés dans les troubles oculaires) des hématologues (spécialisés dans les troubles sanguins) des cardiologues (spécialisés dans les troubles cardiaques, des néphrologues (qui se spécialiser dans les troubles rénaux) et d'autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier un traitement de manière systématique et complète. De plus, la consultation d'un conseiller en génétique est fortement recommandée pour les personnes touchées et leurs familles et un soutien psychosocial pour toute la famille est essentiel. Certaines des organisations de défense des patients énumérés dans la section Ressources ci-dessous fournissent un soutien et des informations aux personnes touchées et à leurs familles.

      Il n'existe pas de protocoles ou de directives de traitement normalisés pour les personnes touchées. En raison de la rareté de la maladie, aucun essai thérapeutique n'a été testé sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été rapportés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas uniques ou de petites séries de patients. Les essais de traitement seront essentiels pour déterminer l'innocuité et l'efficacité à long terme de médicaments et de traitements spécifiques pour les personnes atteintes de troubles liés au COL4A1/A2.

      Les thérapies sont basées sur les symptômes spécifiques de chaque individu. Par exemple, le traitement peut inclure une thérapie physique, une orthophonie, des médicaments anticonvulsivants pour les crises et un shunt pour traiter l'hydrocéphalie en drainant l'excès de liquide du crâne. Les personnes souffrant d'hypertension artérielle (hypertension) doivent recevoir un traitement approprié en raison du risque accru d'accident vasculaire cérébral. La chirurgie peut être nécessaire pour les personnes atteintes de cataracte sévère. Le glaucome est d'abord traité avec des médicaments topiques et, si le traitement médical échoue, une intervention chirurgicale. Les médicaments qui empêchent les battements cardiaques irréguliers (médicaments anti-arythmiques) sont utilisés pour traiter l'arythmie supraventriculaire. La chirurgie ou la thérapie endovasculaire peuvent être utilisées pour traiter une hémorragie intracrânienne. La thérapie endovasculaire est une procédure peu invasive dans laquelle un tube long et mince appelé cathéter est introduit dans le vaisseau sanguin pour réparer ou renforcer le vaisseau sanguin.
      Une intervention précoce est importante pour s'assurer que les enfants atteints atteignent leur plein potentiel. Les services qui peuvent être bénéfiques pour certaines personnes concernées comprennent les services médicaux, sociaux et/ou professionnels tels que l'éducation de rattrapage spéciale.

      Le tabagisme, qui augmente également le risque d'accident vasculaire cérébral, les activités physiques pouvant causer un traumatisme crânien comme les sports de contact et l'utilisation de médicaments anticoagulants (anticoagulants) doivent être évités.

      Thérapies expérimentales

      Des informations sur les essais cliniques en cours sont publiées sur Internet à l'adresse https://clinicaltrials.gov/. Toutes les études bénéficiant d'un financement du gouvernement américain, et certaines soutenues par l'industrie privée, sont publiées sur ce site Web du gouvernement.

      Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés au NIH Clinical Center de Bethesda, dans le Maryland, contactez le NIH Patient Recruitment Office :

      Pour plus d'informations sur les essais cliniques parrainés par des sources privées, contactez :
      http://www.centerwatch.com/

      Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés en Europe, contactez :
      https://www.clinicaltrialsregister.eu/

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        Les références

        ARTICLES DE JOURNAUX
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        Années de publication

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        Dystrophie myotonique (DM)

        La forme classique de la DM1 devient symptomatique entre la deuxième et la quatrième décennie de la vie. Chez ces patients, la durée de vie moyenne est réduite. Les patients diagnostiqués avec DM1 ont plusieurs ensembles de répétitions de bases d'ADN dans leur génome (appelées répétitions CTG). La taille de répétition CTG chez l'adulte est généralement comprise entre 50 et 1 000. 1

        La forme bénigne de la DM1 est caractérisée par une faiblesse légère, une myotonie et des cataractes. L'âge de début se situe entre 20 et 70 ans (le début survient généralement après 40 ans) et l'espérance de vie est normale. La taille de répétition CTG est généralement comprise entre 50 et 150. 1

        Le début de la DM2 varie de la deuxième à la septième décennie de la vie, se présentant souvent avec une myotonie, une faiblesse ou des cataractes. En général, la DM2 est une maladie moins sévère que la DM1 classique. Dans la plupart des cas, la faiblesse implique principalement les muscles proximaux, en particulier les muscles de la ceinture de la hanche. 2

        Effets sur le cerveau

        La recherche suggère que, dans la DM1, il peut y avoir des anomalies dans les parties du cerveau qui déterminent le rythme du sommeil et de l'éveil, faisant de la somnolence diurne excessive un obstacle à la pleine participation au travail, à l'école ou à la vie sociale pour de nombreux adultes atteints du trouble. Chez certaines personnes, il existe une sorte d'« apathie » globale qui peut être due à des changements dans le cerveau liés à la DM1. De plus, chez les patients atteints de DM1, les compétences cognitives sont diminuées et le QI s'est avéré plus faible avec un âge d'apparition plus jeune. Dans les deux DM1 classiques et DM2, la déficience cognitive du lobe frontal (déficit de l'attention) s'aggrave avec le temps mais ne s'étend pas à d'autres domaines de la cognition. Ainsi, les problèmes cognitifs ne présentent pas le même degré de détérioration au fil du temps que celui typique d'un dysfonctionnement musculaire dans la DM1.

        Bien que l'on en sache moins sur les effets du DM2 sur la personnalité, la cognition et la somnolence qu'avec le DM1, il semble que les personnes atteintes de DM2 puissent avoir certaines des mêmes difficultés dans ces domaines, mais à un degré moindre. La déficience intellectuelle est rare dans le DM2.

        Pour en savoir plus, lisez Le cerveau dans le DM (aspects cognitifs et émotionnels du DM1) et La somnolence diurne excessive peut être « débilitante » dans le DM1 et le DM2 (effets complexes du DM sur les cycles veille-sommeil du cerveau et les muscles respiratoires).

        Respiration et déglutition faiblesse musculaire

        La faiblesse des muscles respiratoires ne semble pas être une caractéristique commune de la DM2. Cependant, dans la DM1, la faiblesse des muscles respiratoires peut affecter la fonction pulmonaire et priver le corps de l'oxygène nécessaire. La faiblesse du diaphragme et d'autres muscles respiratoires peut entraîner des problèmes pour obtenir suffisamment d'oxygène lorsqu'une personne est endormie, même si elle ne présente aucun symptôme de difficulté respiratoire lorsqu'elle est éveillée. Ainsi, les problèmes respiratoires de la DM1 peuvent conduire à une condition connue sous le nom d'apnée du sommeil, dans laquelle les personnes arrêtent de respirer pendant plusieurs secondes ou plus plusieurs fois par nuit pendant leur sommeil.

        La déglutition des muscles, s'ils sont affaiblis, peut entraîner un étouffement ou une « déglutition dans le mauvais sens » (appelée aspiration), la nourriture ou le liquide descendant de la trachée (trachée) vers les poumons au lieu de descendre de l'œsophage jusqu'à l'estomac. La déglutition est en partie volontaire et en partie involontaire, et les muscles volontaires et involontaires peuvent être affectés.

        Une insuffisance respiratoire peut survenir, parfois précipitée par une anesthésie générale en raison d'une sensibilité accrue aux sédatifs, aux anesthésiques et aux agents bloquants neuromusculaires.

        Cataractes

        Les cataractes - des zones troubles du cristallin de l'œil qui peuvent éventuellement interférer avec la vision - sont extrêmement courantes dans les deux DM1 et DM2. Elles surviennent généralement plus tôt que les cataractes typiques associées à l'âge observées chez les personnes sans DM.

        Les cataractes sont causées par un changement chimique dans le cristallin, qui passe progressivement de clair à trouble à la façon dont le blanc clair d'un œuf devient opaque lorsqu'il est cuit. La raison exacte pour laquelle les cataractes surviennent dans la DM n'est pas connue.

        Les personnes atteintes de cataracte peuvent remarquer que leur vision devient floue, trouble ou faible, et que cela s'aggrave progressivement avec le temps. Cela se produit souvent dans les deux yeux, mais pas nécessairement au même moment ou au même rythme.

        Lisez Garder votre concentration : Soins oculaires, en particulier la section intitulée Autres problèmes de vision : Peu fréquents, parfois traitables, pour plus d'informations sur les soins oculaires dans les troubles neuromusculaires.

        Faiblesse musculaire de la tête, du cou et du visage

        Les muscles du cou, de la mâchoire et de certaines parties de la tête et du visage peuvent s'affaiblir, en particulier dans la DM1. La faiblesse faciale est moins fréquente et plus douce dans le DM2. L'atrophie des muscles sternocléidomastoïdiens du cou est courante dans la DM1 et généralement absente dans la DM2. Une "posture de la tête baissée" est parfois rencontrée.

        Chez les hommes, une calvitie précoce dans la partie antérieure du cuir chevelu est très courante, ajoutant à l'apparence distincte de la DM.

        Les paupières peuvent s'affaisser (appelé ptosis le « p » est silencieux). Les muscles masticateurs peuvent être touchés, ce qui fait apparaître les tempes creuses et le visage mince.

        La faiblesse des muscles du cou, courante dans les deux types de DM, peut rendre difficile de s'asseoir rapidement ou de soulever la tête d'un lit ou d'un canapé. Les muscles du tronc plus forts doivent être utilisés pour ces actions.

        Difficultés cardiaques

        Le cœur peut être affecté en DM1 ou DM2. Curieusement, parce que la DM est principalement une maladie musculaire, ce n'est pas la partie musculaire du cœur (qui pompe le sang) qui est la plus touchée, mais plutôt la partie qui définit la fréquence et le rythme du rythme cardiaque - le système de conduction cardiaque.

        Il est courant dans le DM1, surtout après de nombreuses années, de développer un bloc de conduction, qui est un blocage du signal de type électrique qui maintient le cœur battre à un rythme sûr. Cela semble également se produire dans la DM2, bien qu'il n'y ait pas autant d'études sur cette forme de la maladie (des taux compris entre 20 % et 37 % ont été rapportés). Les arythmies ou le bloc cardiaque peuvent parfois être des manifestations très précoces de la DM1, même lorsque les symptômes neuromusculaires sont légers ou même méconnus.

        Des évanouissements, des quasi-évanouissements ou des étourdissements sont les symptômes habituels du blocage de la conduction, et ceux-ci ne doivent jamais être ignorés. De tels problèmes peuvent être fatals.

        Dans les deux formes de DM, une altération du muscle cardiaque peut également survenir, bien qu'elle ne soit pas aussi fréquente que les anomalies de conduction.

        Pour en savoir plus, lisez Cardiac Care in DM: L'absence de symptômes peut masquer des problèmes mortels et réviser les soins cardiaques dans les dystrophies musculaires (couvre les différents types de problèmes cardiaques qui surviennent dans ces troubles et comment les surveiller et les traiter).

        Résistance à l'insuline

        Heureusement, la plupart des personnes atteintes de DM1 et DM2 n'ont pas de diabète, mais elles peuvent développer une maladie semblable au diabète, parfois appelée résistance à l'insuline. Cela signifie que le corps fabrique de l'insuline (une hormone nécessaire aux cellules pour absorber et utiliser les sucres), mais pour une raison quelconque, il faut plus d'insuline pour faire le travail car les tissus musculaires ne répondent pas normalement aux quantités habituelles. Une glycémie élevée peut résulter d'une résistance à l'insuline. La prévalence du diabète est plus élevée chez les patients DM2 que chez les patients diagnostiqués avec DM1. 3

        D'autres affections endocriniennes courantes chez les patients atteints de DM1 sont l'atrophie testiculaire et la faible numération des spermatozoïdes associée à l'infertilité. 4 , 5 , 6 Ces conditions sont moins fréquentes dans DM2. 7

        Effets sur les organes internes

        La plupart des organes internes du corps sont des tubes creux (comme les intestins) ou des sacs (comme l'estomac). Les parois de ces tubes et sacs contiennent des muscles involontaires qui serrent les organes et déplacent des objets (nourriture, liquides, un bébé pendant l'accouchement, etc.) à travers eux.

        Dans la DM1, de nombreux muscles involontaires qui entourent les organes creux peuvent s'affaiblir. Il s'agit notamment des muscles du tube digestif, de l'utérus et des vaisseaux sanguins. Le tube digestif et l'utérus (utérus) sont souvent touchés dans la dystrophie myotonique de type 1. En outre, des symptômes tels que des coliques abdominales, des ballonnements, de la constipation et de la diarrhée sont fréquents.

        Une action anormale du tube digestif supérieur peut altérer la déglutition, appelée « dysphagie ». Une fois la nourriture avalée, les muscles involontaires de l'œsophage devraient prendre le relais et déplacer la nourriture dans l'estomac. Cependant, dans la DM1, ces muscles peuvent présenter des spasmes et une faiblesse, provoquant une sensation de coincement des aliments et conduisant parfois à l'inhalation d'aliments dans les poumons (aspiration), ce qui peut entraîner une pneumonie par inhalation.

        La vésicule biliaire - un sac sous le foie qui comprime la bile dans les intestins après les repas - peut s'affaiblir dans la DM1. Les personnes atteintes de DM sont probablement plus susceptibles que la population générale de développer des calculs biliaires. Les symptômes sont des difficultés à digérer les aliments gras et des douleurs dans la partie supérieure droite de l'abdomen.

        Ces symptômes étaient considérés comme rares dans le DM2, mais une dysphagie d'aliments solides, des douleurs abdominales et une constipation ont été rapportées par 41 % à 62 % des patients, un taux similaire à celui observé chez les patients atteints de DM1. La dysphagie s'est avérée relativement bénigne et les antécédents de pneumonie par aspiration ou de perte de poids sont plutôt rares.

        La plupart des gens n'ont pas de problèmes d'incontinence ou de miction dans le DM.

        En raison de la faiblesse et de l'action non coordonnée de la paroi musculaire de l'utérus, les femmes atteintes de l'un ou l'autre type de DM peuvent éprouver des difficultés lors de l'accouchement qui peuvent être graves pour la mère et le bébé. Ceux-ci peuvent impliquer des saignements excessifs ou un travail inefficace. Le travail prématuré et le risque de fausse couche sont également plus fréquents que chez les femmes sans diabète. Parfois, une opération césarienne (césarienne) est conseillée, mais la chirurgie peut également être un problème dans le DM (voir Prise en charge médicale).

        Faiblesse musculaire des membres et des mains

        La faiblesse des muscles volontaires est généralement le symptôme le plus visible chez les personnes atteintes de diabète de type adulte. L'histoire naturelle de la DM1 est celle d'une progression progressive de la faiblesse.

        Les muscles distaux (ceux les plus éloignés du centre du corps) sont généralement les premiers et parfois les seuls muscles des membres touchés par la DM1. Les zones des membres touchées peuvent inclure les avant-bras, les muscles intrinsèques des mains et des chevilles. Les muscles qui soulèvent le pied lors de la marche peuvent s'affaiblir, permettant au pied de retomber et de provoquer des trébuchements et des chutes (pied tombant). Les chutes et les trébuchements chez les patients atteints de DM1 sont 10 fois plus fréquents que dans un groupe de volontaires sains. 8 Les muscles de la ceinture pelvienne, les ischio-jambiers et les fléchisseurs plantaires de la cheville sont relativement épargnés dans la plupart des cas de DM1.

        Dans DM2, les muscles proximaux (plus proches du centre du corps) ont tendance à montrer plus de faiblesse que dans DM1. La faiblesse dans la région de la ceinture de hanche est souvent la caractéristique de présentation de DM2. 9, 10 La faiblesse de la partie supérieure de la jambe (cuisse) survient au début de la DM2. La faiblesse des muscles des cuisses, des fléchisseurs de la hanche et des extenseurs altère fréquemment la capacité de se lever d'un squat, d'une chaise ou de monter des escaliers. 7

        Myotonie et douleurs musculaires

        La myotonie est une relaxation ralentie suite à une contraction musculaire normale. La myotonie est présente chez tous les patients atteints de DM1, alors que la myotonie est présente chez environ 75 % des patients atteints de DM2. 2 , 11 La myotonie des muscles volontaires peut rendre difficile pour une personne atteinte de DM1 ou de DM2 de relâcher sa prise, en particulier par temps froid ou en cas de stress. 3 Les poignées de porte, les tasses, l'écriture à la main et l'utilisation d'outils à main peuvent poser problème, même si certaines personnes ne le remarquent jamais. La myotonie peut également affecter les muscles de la langue et de la mâchoire, provoquant des difficultés d'élocution et de mastication.

        La myotonie peut être inconfortable et peut même causer de la douleur, bien que les personnes atteintes de DM1 et DM2 puissent également avoir des douleurs musculaires qui ne sont pas liées à la myotonie. La douleur est plus fréquente dans les jambes, où la myotonie ne peut être démontrée, et est l'un des symptômes (avec la raideur et la fatigue) qui peuvent amener les patients à consulter un médecin avant l'apparition de la faiblesse symptomatique. La douleur dans le DM2 peut être induite par l'exercice, la palpation ou les changements de température. 7, 12, 13 La douleur thoracique peut déclencher un bilan pour une maladie cardiaque.

        Susceptibilité au cancer

        La myotonie est associée à un risque plus élevé de cancer. En particulier, un risque significativement élevé (double) a été signalé pour les cancers de l'endomètre, du cerveau, des ovaires et du côlon. Cette étude était basée sur des informations recueillies par de grands registres de patients suédois et danois avec plus de 14 170 patients. 14


        Obtenir de l'aide

        Pour en savoir plus sur la dystrophie musculaire de Duchenne ou trouver un groupe de soutien dans votre région, visitez : Cure Duchenne, l'Association de la dystrophie musculaire ou le Parent Project Muscular Dystrophy.

        Sources

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        MDA : « Aperçu », « Signes et symptômes », « Gestion médicale ».

        Institut national de recherche sur le génome humain : « En savoir plus sur la dystrophie musculaire de Duchenne ».

        Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux : « Page d'information sur la dystrophie musculaire NINDS ».

        Cure Duchenne : « Ataluren devient le premier traitement approuvé au monde pour la dystrophie musculaire de Duchenne. »

        Communiqué de presse de la FDA. "La FDA accorde une approbation accélérée au premier médicament pour la dystrophie musculaire de Duchenne."


        Voir la vidéo: Les Contractions Musculaires (Février 2023).