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Quelle est la vitesse de libération des neurotransmetteurs et de liaison aux récepteurs dans une synapse neuronale ?

Quelle est la vitesse de libération des neurotransmetteurs et de liaison aux récepteurs dans une synapse neuronale ?


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De toute évidence, les signaux neuronaux voyagent à des vitesses extrêmement élevées, mais je me demande dans quelle mesure cette vitesse est affectée par le temps de libération et de liaison des neurotransmetteurs.

Si mes sources sont correctes, un axone bien myélinisé génère un potentiel d'action avec une vitesse d'environ 119,807 m/s. Dans quelle mesure la vitesse de libération du neurotransmetteur par le neurone présynaptique et sa liaison aux récepteurs du neurone postsynaptique a-t-elle un impact sur cette vitesse ? En d'autres termes, je me demande dans quelle mesure la vitesse totale d'un signal neuronal d'un neurone à un autre est affectée par le temps qu'il faut au premier neurone pour libérer des neurotransmetteurs et au deuxième neurone pour recevoir les neurotransmetteurs et propager un potentiel d'action au sein de son propre cellule.

Je suppose que cela prend au moins un certain temps, mais de combien exactement cela ralentit-il le signal ?

Merci pour vos réponses.


Cela semble dépendre de la taille du neurotransmetteur. Plus le neurotransmetteur est gros, plus le neurone doit être stimulé longtemps pour réellement libérer le neurotransmetteur. Mais dans le cas de l'acétylcholine, il semble n'avoir besoin que d'environ 2 ms après un stimulus présynaptique pour générer un potentiel de membrane postsynaptique et après environ 5 ms, toute l'acétylcholine dans l'espace synaptique est clivée, permettant à la cellule postsynaptique de se repolariser. L'exemple est décrit ici.


Récepteurs dans l'évolution et le développement du cerveau

Récepteurs dans l'évolution et le développement du cerveau : la matière dans l'esprit présente le rôle clé des récepteurs et de leurs ligands apparentés dans le câblage du cerveau des mammifères du point de vue de la biologie du développement évolutif. Il examine la fonction des récepteurs dans l'évolution et le développement du système nerveux dans le grand cerveau des vertébrés, et traite du sommeil à mouvements oculaires rapides et de l'apoptose en tant que mécanismes pour détruire les neurones mal câblés. Les liens possibles entre les déficits trophiques et les maladies connexionnelles, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA, sont également discutés. Ce livre est extrêmement utile à ceux qui s'intéressent aux neurosciences moléculaires et cellulaires, y compris ceux des branches cognitives et cliniques de ce sujet, et à toute personne intéressée par la façon dont le cerveau humain incroyablement complexe peut se construire.

Récepteurs dans l'évolution et le développement du cerveau : la matière dans l'esprit présente le rôle clé des récepteurs et de leurs ligands apparentés dans le câblage du cerveau des mammifères du point de vue de la biologie du développement évolutif. Il examine la fonction des récepteurs dans l'évolution et le développement du système nerveux dans le grand cerveau des vertébrés, et traite du sommeil à mouvements oculaires rapides et de l'apoptose en tant que mécanismes pour détruire les neurones mal câblés. Les liens possibles entre les déficits trophiques et les maladies connexionnelles, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA, sont également discutés. Ce livre est extrêmement utile à ceux qui s'intéressent aux neurosciences moléculaires et cellulaires, y compris ceux des branches cognitives et cliniques de ce sujet, et à toute personne intéressée par la façon dont le cerveau humain incroyablement complexe peut se construire.


Explication : Qu'est-ce que la neurotransmission ?

Ce dessin montre une synapse &mdash l'espace entre deux cellules. Le messager chimique dopamine est à l'intérieur de la cellule supérieure. Les récepteurs de la cellule du bas attendent de le recevoir.

Institut national sur l'abus des drogues

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17 janvier 2017 à 7h05

Lorsque deux cellules nerveuses ont besoin de communiquer, elles ne peuvent pas simplement se taper sur l'épaule. Ces neurones transmettent des informations d'un bout à l'autre de leur « corps » sous la forme d'un minuscule signal électrique. Mais une cellule n'en touche pas une autre, et les signaux ne peuvent pas sauter à travers les minuscules espaces entre les deux. Pour traverser ces minuscules lacunes, appelées synapses, ils s'appuient sur des messagers chimiques. Ces produits chimiques sont connus sous le nom de neurotransmetteurs. Et leur rôle dans la conversation cellulaire s'appelle neurotransmission.

Les scientifiques disent : les neurotransmetteurs

Lorsqu'un signal électrique atteint l'extrémité d'un neurone, il déclenche la libération de minuscules sacs qui se trouvaient à l'intérieur des cellules. Appelées vésicules, les sacs contiennent des messagers chimiques tels que dopamine (DOAP-euh-meen) ou sérotonine (Sair-uh-TOE-nin).

Lorsqu'il se déplace dans une cellule nerveuse, un signal électrique va stimuler ces sacs. Ensuite, les vésicules se déplacent vers - et fusionnent avec - la membrane externe de leur cellule. De là, ils déversent leurs produits chimiques dans la synapse.

Ces neurotransmetteurs libérés flottent ensuite à travers l'espace et vers une cellule voisine. Cette nouvelle cellule a récepteurs pointant vers la synapse. Ces récepteurs contiennent des poches, où le neurotransmetteur doit s'adapter.

Un neurotransmetteur se connecte au récepteur approprié comme une clé dans une serrure. Et à mesure qu'un messager chimique pénètre, la forme du récepteur changera. Ce changement peut ouvrir un canal dans la cellule, permettant aux particules chargées d'entrer ou de sortir. Le changement de forme peut également déclencher d'autres actions à l'intérieur de la cellule.

Si le messager chimique se lie à un certain type de récepteur, des signaux électriques circuleront le long de sa cellule. Cela déplace le signal le long du neurone. Mais les neurotransmetteurs peuvent également se lier à des récepteurs qui bloqueront un signal électrique. Cela arrêtera un message, le fera taire.

L'histoire continue sous la vidéo.

Cette vidéo montre comment les neurones communiquent entre eux.
Défi neuroscientifique

Les signaux de toutes nos sensations, y compris le toucher, la vue et l'ouïe, sont ainsi relayés. Il en va de même pour les signaux nerveux qui contrôlent les mouvements, les pensées et les émotions.

Chaque relais de cellule à cellule dans le cerveau prend moins d'un millionième de seconde. Et ce relais se répétera aussi loin qu'un message doit voyager. Mais toutes les cellules ne discutent pas à la même vitesse. Certains sont des locuteurs relativement lents. Par exemple, les cellules nerveuses les plus lentes (celles du cœur qui aident à réguler ses battements) se déplacent à environ un mètre (3,3 pieds) par seconde. Les plus rapides - les cellules qui détectent la position de vos muscles lorsque vous marchez, courez, tapez ou faites des backflips - courent à environ 100 mètres par seconde ! Donnez à quelqu'un un high five, et le cerveau - à environ un mètre de distance - recevra le message un centième de seconde plus tard.

Mots de pouvoir

cellule La plus petite unité structurelle et fonctionnelle d'un organisme. Généralement trop petit pour être vu à l'œil nu, il se compose d'un liquide aqueux entouré d'une membrane ou d'une paroi. Les animaux sont constitués de milliers à des milliards de cellules, selon leur taille. Certains organismes, comme les levures, les moisissures, les bactéries et certaines algues, sont composés d'une seule cellule.

membrane cellulaire Sépare l'intérieur d'une cellule de l'extérieur de celle-ci. Certaines particules peuvent traverser la membrane.

chimique Substance formée de deux atomes ou plus qui s'unissent (se lient ensemble) dans une proportion et une structure fixes. Par exemple, l'eau est un produit chimique composé de deux atomes d'hydrogène liés à un atome d'oxygène. Son symbole chimique est H2O. Chimique peut également être un adjectif qui décrit les propriétés des matériaux qui sont le résultat de diverses réactions entre différents composés.

contrôler Une partie d'une expérience où il n'y a aucun changement par rapport aux conditions normales. Le contrôle est essentiel aux expériences scientifiques. Il montre que tout nouvel effet n'est probablement dû qu'à la partie du test qu'un chercheur a modifiée. Par exemple, si les scientifiques testaient différents types d'engrais dans un jardin, ils voudraient qu'une partie de celui-ci reste non fertilisée, comme témoin. Sa superficie montrerait comment les plantes de ce jardin poussent dans des conditions normales. Et cela donne aux scientifiques quelque chose avec lequel ils peuvent comparer leurs données expérimentales.

amarrage Action de réunir et d'insérer une chose dans une autre.

dopamine Neurotransmetteur, ce produit chimique aide à transmettre des signaux dans le cerveau.

membrane Une barrière qui bloque le passage (ou l'écoulement de) certains matériaux en fonction de leur taille ou d'autres caractéristiques. Les membranes font partie intégrante des systèmes de filtration. Beaucoup remplissent la même fonction que l'enveloppe extérieure des cellules ou des organes d'un corps.

molécule Groupe d'atomes électriquement neutre qui représente la plus petite quantité possible d'un composé chimique. Les molécules peuvent être constituées d'un seul type d'atomes ou de différents types. Par exemple, l'oxygène de l'air est composé de deux atomes d'oxygène (O2), mais l'eau est composée de deux atomes d'hydrogène et d'un atome d'oxygène (H2O).

neurone Les cellules conductrices des impulsions qui composent le cerveau, la colonne vertébrale et le système nerveux.

neurotransmetteur Produit chimique libéré à l'extrémité d'un neurone pour transmettre un message à une cellule voisine. Ce produit chimique traverse l'espace entre deux cellules, puis se lie aux molécules d'une cellule voisine pour transmettre un message. Les neurotransmetteurs sont libérés par les neurones et peuvent se lier aux neurones ou à d'autres types de cellules, y compris celles qui composent les muscles ou les glandes.

récepteur (en biologie) Une molécule dans les cellules qui sert de station d'accueil pour une autre molécule. Cette deuxième molécule peut activer une activité spéciale de la cellule.

sérotonine Substance chimique présente dans le sang qui contracte les vaisseaux sanguins et communique des signaux au cerveau et au système nerveux.

synapse La jonction entre les neurones qui transmet les signaux chimiques et électriques.

vésicules Petits sacs remplis de liquide à l'intérieur des cellules. Ces sacs peuvent contenir des produits chimiques qui peuvent être libérés à l'intérieur ou à l'extérieur de la cellule.

Citations

Vous trouverez plus d'informations sur la neurotransmission dans cette série du National Institute on Drug Abuse.

À propos de Bethany Brookshire

Bethany Brookshire était une rédactrice de longue date à Actualités scientifiques pour les étudiants. Elle a un doctorat. en physiologie et pharmacologie et aime écrire sur les neurosciences, la biologie, le climat et plus encore. Elle pense que les Porgs sont une espèce envahissante.

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1. INTRODUCTION

La SUMOylation est une modification post-traductionnelle hautement dynamique des résidus de lysine dans les protéines cibles. La SUMOylation et la déSUMOylation de protéines spécifiques jouent un rôle clé dans les voies de signalisation impliquées dans presque tous les aspects de la forme et de la fonction neuronales (Henley, Craig, & Wilkinson, 2014 Schorova & Martin, 2016). La modification SUMO des protéines nucléaires a été largement caractérisée (Jentsch & Psakhye, 2013), mais plusieurs protéines dans les compartiments extranucléaires sont également sujettes à la modification SUMO, bien que dans de nombreux cas, une compréhension précise des mécanismes et des conséquences de ces événements de SUMOylation soit encore , moins bien établie (Luo et al., 2013 ).

Il y a eu un certain nombre de critiques et de commentaires sur la SUMOylation de protéines extranucléaires dans les neurones, plus récemment (Henley, Carmichael, & Wilkinson, 2018). Cependant, il s'agit d'un domaine des neurosciences en évolution rapide et plusieurs nouvelles protéines qui ont un rapport direct avec la fonction et le dysfonctionnement synaptiques ont récemment été identifiées et/ou validées en tant que cibles SUMO.

Ici, nous nous concentrons principalement sur la SUMOylation de ces protéines synaptiques et associées aux synapses récemment identifiées, ainsi que sur des cibles qui n'ont pas été largement couvertes dans les revues précédentes. Ceci n'est pas une liste exhaustive, nous avons plutôt organisé les substrats SUMO en classes de protéines et discutons de la façon dont ces nouvelles découvertes ajoutent à notre compréhension de la façon dont SUMOylation peut réguler un large éventail de processus physiologiques et physiopathologiques dans les neurones.


Synaptotagmin est un capteur Ca 2+ pour la fusion synaptique

Les protéines synaptotagmines sont des candidats évidents pour réguler la fusion médiée par SNARE en réponse à l'afflux de Ca 2+. Les synaptotagmines sont une famille de protéines transmembranaires de liaison au Ca 2𠅊vec au moins 16 isoformes chez les mammifères𠅍ont plusieurs se trouvent en grande abondance à la surface des vésicules synaptiques (Yoshihara et al, 2003 Bai & Chapman, 2004 Brunger, 2005 Rizo et al, 2006 Takamori et al, 2006). Plus précisément, la synaptotagmine I, appelée ici synaptotagmine, est le principal capteur de Ca 2 dans les neurones, où elle est essentielle à la fusion rapide et synchrone des vésicules synaptiques après l'influx de Ca 2 (Geppert et al, 1994 Fernandez-Chacon et al, 2001 Yoshihara & Littleton, 2002 Chapman, 2002).

Les synaptotagmines sont généralement constituées d'un domaine transmembranaire amino-terminal et de deux régions conservées de liaison au Ca 2+ 2 des domaines de la protéine kinase C (C2) (Fig 1A Shao et al, 1998 Sutton et al, 1999 Fernandez et al, 2001). Les domaines C2A et C2B sont des domaines sandwich β repliés indépendamment qui se lient de manière coopérative aux ions Ca 2+ et à la région du groupe de tête de la membrane. Les domaines C2 de la synaptotagmine semblent également se lier aux t-SNARE individuels, au complexe binaire t-SNARE et aux complexes ternaires v-/t-SNARE. Ces interactions se produisent dans les régions carboxy-terminales et membranaires proximales des SNARE (Bai & Chapman, 2004 Brunger, 2005 Bowen et al, 2005 Dai et al, 2007 Li et al, 2007). Bien que la synaptotagmine ait été bien étudiée, les deux in vivo et in vitro, de nombreuses questions et débats fonctionnels spécifiques demeurent, notamment : les détails moléculaires des interactions entre la synaptotagmine et les complexes SNARE la présence et les rôles des différents états d'oligomérisation de la synaptotagmine l'importance relative du domaine C2A par rapport au domaine C2B et les conséquences fonctionnelles de la liaison des phospholipides (Bai & # x00026 Chapman, 2004 Rizo et al, 2006). De plus, le mécanisme moléculaire par lequel la synaptotagmine-Ca 2+ déclenche la fusion membranaire n'est toujours pas clair.


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La nature remercie S. Sigrist, X. Zhuang et les autres évaluateurs anonymes pour leur contribution à l'évaluation par les pairs de ce travail.

Données étendues Figure 1 Filtrage des localisations et algorithme automatique pour détecter l'axe synaptique.

une, Nuage de points de la largeur de pic ajustée dans oui (Woui) contre celui dans X (WX). La couleur code la position dans z. Toutes les localisations éloignées de cette région dense centrale proviennent de pics multiples qui se chevauchent ou mal ajustés et doivent être rejetées. b, L'ellipticité (WX/Woui) et la différence de largeur (WX − Woui) forment une relation linéaire approximative lorsque WX > Woui (encadré en pointillé). c, Nous avons ajusté les rapports entre l'ellipticité et la différence de largeur aux dénominateurs avec des fonctions polynomiales du troisième degré (ligne noire) et rejeté toutes les localisations sur les intervalles de confiance à 95% (lignes grises) de la courbe (>1.96 × s.d.). Les mêmes critères ont été appliqués à l'autre fraction des localisations avec WX < Woui. , Le même nuage de points que dans une après rejet de toutes les localisations diffuses (environ 20-25%). e, F, Le protocole de filtrage a éliminé la plupart des localisations à partir de plusieurs pics qui se chevauchent ou de pics mal ajustés, y compris la plupart des localisations de fond non pertinentes (e) et les localisations avec des z postes (F). Barres d'échelle, 2 m (e) et 200 nm (F). La synapse dans F correspond à la synapse encadrée dans e. g, Une section 2D à travers le centre de la matrice de distribution 3D alambiquée d'une synapse. h, Densité maximale de la matrice fixée à un quart de la densité moléculaire moyenne de l'amas synaptique. je, coupe 2D à la même position de la matrice 3D de corrélation croisée directe des deux canaux (équation (3) dans Méthodes). C est le centre de la matrice, et UNE est le pic de la corrélation croisée. jk, Meilleur chevauchement des deux clusters synaptiques après le déplacement de PSD-95 dans l'espace 3D le long du vecteur . je, nuages ​​de points 3D de la synapse sous deux angles de vue différents. La flèche désigne le vecteur et la ligne étendue (en pointillés) représente l'axe synaptique. m, tracé 3D de l'axe synaptique détecté lorsque les positions des pics de haute densité dans RIM1/2 (nanoclusters) ont été randomisées au sein du cluster synaptique. Cette simulation a été réalisée 35 fois, mais seuls 10 résultats représentatifs sont présentés ici pour éviter les chevauchements. Le rouge désigne l'axe synaptique du cluster synaptique d'origine. m, Distance moyenne entre les Cm positions de 35 clusters simulés au C position du groupe d'origine. Données indiquées en moyenne ± s.d. Cette distance <6 nm confirme que les pics de haute densité ont un effet négligeable sur la détection de l'axe synaptique dans cette méthode. o, Distribution de toutes les localisations le long de l'axe synaptique avec une taille de bac de 10 nm. La distance pic à pic entre la paire de protéines synaptiques peut être mesurée à partir de cette distribution. pr, Distribution des distances pic à pic pour trois paires de protéines synaptiques.

Données étendues Figure 2 Organisation nanocluster des protéines de la machinerie de libération des vésicules dans la zone active et les récepteurs AMPA postsynaptiques.

une, En face (en haut) et de côté (en bas) des cartes de densité locale d'une synapse simulée avec des nanoclusters artificiels de 40 nm de diamètre. Barre d'échelle, 100 nm. b, Fonction d'autocorrélation de clusters simulés avec des nanoclusters de différentes tailles. Les points représentent le rayon où g(r) = 1. c, Données regroupées de 15 ensembles de simulations montrant que le rayon où g(r) les premières croix 1 estiment raisonnablement les diamètres moyens des nanoclusters. , La comparaison du nombre de nanocluster, de la fraction de localisation dans le nanocluster et du volume du nanocluster à différents stades de développement ne montre aucune différence significative, bien que les jeunes de 9 jours in vitro La culture (DIV) montre une tendance à l'augmentation du nombre de nanocluster (ANOVA à sens unique sur les rangs pour le nombre et le volume de nanocluster, ANOVA à sens unique pour la localisation en pourcentage dans le nanocluster). Les données provenaient de 143 nanoclusters RIM et 135 nanoclusters PSD de 64 synapses DIV 9, 63 nanoclusters RIM et 65 nanoclusters PSD de 38 synapses DIV 14, et 44 nanoclusters RIM et 41 nanoclusters PSD de 28 synapses DIV 21. e, Comparaison de deux anticorps RIM (de gauche à droite) dans l'ensemble du volume du cluster synaptique, le nombre de nanoclusters, la fonction d'autocorrélation estimant le diamètre moyen du nanocluster et la densité de protéines par rapport aux centres de nanocluster PSD-95. Anti-RIM1/2 (Synaptic Systems #140-203) cible le domaine en doigt de zinc et anti-RIM1 cible le domaine PDZ de RIM1 (Synaptic Systems #140-003). Ces tests suggèrent qu'il n'y a pas de différence significative entre ces deux anticorps. Les nombres en barres indiquent la taille des groupes. F, Cartes de densité locale de en face Vues (en haut) et latérale (en bas) d'un exemple de cluster Munc13. Barre d'échelle, 200 nm. g, Fonctions d'auto-corrélation pour les distributions Munc13 par rapport aux distributions aléatoires simulées. h, je, Cartes de densité locale et ACF du cluster Bsn. Barre d'échelle, 200 nm. j, Volumes de cluster regroupés, normalisés aux volumes PSD-95 dans chaque synapse. Chaque paire de barres représente les données d'un ensemble de coloration RIM1/2-PSD-95, Munc13-PSD-95 ou Bsn-PSD-95. Les nombres en barres indiquent la taille des groupes. k, Distribution de en face distances entre le centre du nanocluster et le centre de la synapse. Les données ont été normalisées à la distribution des clusters simulés avec le même nombre de nanoclusters que la synapse d'origine mais des positions aléatoires. je, Un exemple de synapse avec coloration RIM1/2 et Munc13 de la même synapse, montrée sous deux angles différents. Les surfaces translucides représentent les formes alpha qui définissent les frontières du cluster synaptique. m, Volumes de cluster RIM1/2 et Munc13 regroupés, normalisés à RIM1/2 dans chaque synapse. m, Volumes de clusters RIM1/2, Munc13 et Bsn regroupés à partir de la coloration de RIM1/2-Bsn et Munc13-Bsn, normalisés à Bsn dans chaque synapse. *P < 0.05 ***P < 0,001 Test de rang signé de Wilcoxon. ??P < 0,05, ANOVA à un facteur sur les rangs avec des procédures de comparaison par paires (méthode de Dunn). o, Carte de densité locale d'un cluster GluA2. p, Fonctions d'auto-corrélation pour les distributions GluA2 par rapport aux distributions aléatoires simulées. q, Carte de densité locale d'un cluster GluR2/3. r, Fonctions d'auto-corrélation pour les distributions GluR2/3 par rapport aux distributions aléatoires simulées. Toutes les expériences ont été répétées environ 3 fois.

Données étendues Figure 3 Les nanoclusters détectés sont peu susceptibles d'être le résultat d'artefacts de marquage ou d'un surcomptage de molécules.

uneje, Comparaison du PSD-95 marqué avec des anticorps primaires monoclonaux directement conjugués au colorant Alexa647 (1°-A647, rouge) avec les mêmes molécules marquées avec des anticorps primaires et secondaires conjugués à Cy3 (1°-2°-Cy3, bleu) comme représenté dans c. une, b, Comparaison entre de petits groupes de localisations non synaptiques provenant d'anticorps primaires isolés et d'anticorps secondaires. Schéma montré dans une. Écart type des localisations dans les deux groupes selon des dimensions différentes (m = 32 pour A647 m = 36 pour Cy3) dans b. Les deux types de groupes de localisations ont montré une variation similaire dans toutes les dimensions. , Cartes de densité locales du même cluster PSD-95 étiquetées avec 1°-A647 (en haut) et 1°-2°-Cy3 (milieu) et distribution superposée de 1°-A647 et 2°-Cy3 avec des nanoclusters détectés surlignés en plus sombre couleurs (en bas). Barre d'échelle, 200 nm. e, Autocorrélation d'amas synaptiques marqués au 1°-A647 et au 1°-2°-Cy3. F, Autocorrélation de petits groupes isolés de localisations de colorants A647 et Cy3. g, Comparaison du rayon auquel la fonction d'autocorrélation a croisé le niveau aléatoire (g(r) = 1). Il n'y avait pas de différence entre les grappes PSD-95 avec différentes méthodes d'étiquetage, mais le r(0) pour les groupes de localisation isolés étaient significativement inférieurs à r(0) pour les grappes PSD-95. **P < 0.01, t-test entre les barres pleines et ouvertes de la même couleur. h, les nanoclusters détectés dans les deux canaux n'ont affiché aucune différence en nombre, en volume ou en fraction de nanoclusters enrichis de localisations de l'autre canal. je, Enrichissement en protéines des localisations détectées dans chaque canal avec celles de l'autre canal (m = 32 synapses). Ces résultats démontrent que les nanoclusters que nous avons détectés dans notre étude n'étaient pas dus à l'agrégation de plusieurs anticorps secondaires aux anticorps primaires. jr, Les cellules transfectées avec knockdown-rescue-PSD-95-GFP ont été marquées avec des nanobodies contre GFP conjugués à un rapport 1:1 avec Atto647 (Nb-At647, rouge) et des anticorps primaires/secondaires contre PSD-95 (1°-2° -Cy3, bleu) comme illustré dans je. j, k, Comparaison entre de petits groupes de localisations non synaptiques provenant de Nb-At647 isolé et 1°-2°-Cy3 (comme illustré dans j, m = 26 et 28, respectivement). k, Les nanobodies ont montré une taille significativement plus petite que les anticorps. ***P < 0,001, ANOVA à deux facteurs, †P < 0.05,P < 0,01, comparaison par paire (test de Tukey) entre les nanobodies et les anticorps. mr, Comparaison similaire à je entre les amas PSD-95 marqués Nb-At647 et 1°-2°-Cy3 (m = 13 synapses). Barre d'échelle, 200 nm. Dans l'ensemble, ces résultats ont démontré que les nanoclusters que nous avons détectés dans notre étude étaient peu probables le résultat d'artefacts de liaison et de marquage des anticorps. La différence entre la taille des groupes de localisations isolées et des clusters PSD-95 calculés par autocorrélation plaide également contre la possibilité que les nanoclusters que nous avons détectés soient dus à la commutation répétitive d'un ou de quelques fluorophores. **P < 0.01, t-test entre les barres pleines et ouvertes de la même couleur. s, Un exemple de synapse avec des nanoclusters mis en évidence avant (en haut) et après (en bas) l'élimination des localisations résultant de fluorophores durant plusieurs trames. Barre d'échelle, 100 nm. t, Fonction d'autocorrélation appariée des amas synaptiques avec et sans molécules à cadres multiples. P = 0.77, m = 25 synapses pour RIM1/2 P = 0.58, m = 25 synapses pour PSD-95, ANOVA bidirectionnelle avec mesures répétées. vous, Le suivi a supprimé 13 ± 8 % et 17 ± 9 % des localisations pour RIM1/2 et PSD-95, respectivement, mais n'a eu aucun effet significatif sur les résultats de la fonction d'autocorrélation, les nombres de nanocluster ou les volumes de nanocluster. **P < 0.01 ***P < 0,001 NS, P > 0,05 Test de rang signé de Wilcoxon. Toutes les données ont été regroupées à partir de ≥3 répliques.

Données étendues Figure 4 La libération évoquée par 1AP est dépendante de [Ca 2+ ] et principalement univésiculaire 48 .

une, Exemple de signaux de fluorescence à un seul bouton sur des essais répétés de 1 stimulation de potentiel d'action. b, Les traces d'événement unique de l'augmentation de la fluorescence vGpH après 1 stimuli de potentiel d'action dans des stimuli extracellulaires standard (2 mM) ou intensifiés [Ca 2+ ] (4 mM). c, Comparaison des distributions des changements de fluorescence dans 2 mM (m = 233/27) et 4 mM (m = 115/12) extracellulaire [Ca 2+ ], par rapport aux distributions de bruit obtenues à partir des trames de base avant stimulation. , Comparaison des distributions soustraites du bruit des changements de fluorescence dans différents [Ca 2+ ]. e, Les images traitées de l'augmentation de la fluorescence vGpH après 1 stimuli à potentiel d'action de trois essais à dix essais d'intervalle. F, Détection automatique à l'aide de pHutilisation des événements indiqués dans e. g, La projection additionnée de la fluorescence vGpH soustraite dans le cadre et en arrière-plan augmente sur 60 essais. h, pHutiliser les localisations sur Syn1a (blanc). jeje, Pareil que eh pour les événements spontanés en TTX sur 5 min. m donné dans les synapses/expériences.

Données étendues Figure 5 pHuse révèle des différences entre les zones de site de fusion évoquée et spontanée.

une, Comparaison de la fréquence spontanée mesurée présynaptiquement en utilisant vGpH (m = 77/22) et post-synaptiquement en utilisant GCaMP6f (réf. 45) (m = 61/5), t = 1,02, non significatif. b, Surfaces moyennes des boutons dans tous les groupes, t = 0,87, non significatif. c, Distributions cumulées des zones de fusion pour la libération spontanée et évoquée (test de Kolmogorov-Smirnov, * = 0.23) , Distributions cumulées des zones de fusion normalisées pour 1 fusion évoquée AP à l'exclusion des événements avec nombre de photons > moyenne + 2 s.d. d'événements spontanés (m = 91/27) par rapport à tous les événements évoqués (m = 104/28, test de Kolmogorov-Smirnov, = 0,05, non significatif) et les événements spontanés (m = 77/22, test de Kolmogorov-Smirnov, * = 0.25) e, F, Notamment, bien qu'évoqué Pr était significativement positivement corrélée avec la zone Syn1a, comme indiqué précédemment 49 , la fréquence des événements spontanés n'a montré aucune relation avec la zone Syn1a (e, ajustement linéaire, évoqué **R = 0,30, spontané R = 0,12, non significatif). D'autre part, la fréquence des événements spontanés et évoqués Pr significativement positivement corrélée avec la zone d'utilisation du pH (F, ajustement linéaire, évoqué ***R = 0,64, spontané ***R = 0,60). Cela suggère que la zone pHuse peut être une meilleure approximation pour la zone de la zone active et les paramètres fonctionnels d'une synapse que la zone du bouton. g, La zone d'utilisation du pH normalisée en fonction de l'âge de la cellule ne montre aucune corrélation significative (évoquée R = 0,03, non significatif, spontané R = 0,004, non significatif). eg, mévoqué = 104/28, mspontané = 77/22. h. La zone d'utilisation du pH normalisé n'était pas significativement différente à température ambiante (mévoqué = 51/10, mspontané = 32/7) versus température physiologique (mévoqué = 35/9, mspontané = 34/4) au sein des modes de libération mais toujours significativement différents entre les modes de libération. je, La zone d'utilisation du pH normalisé n'était pas significativement différente à différents seuils pour Syn1a dans les modes de libération, mais toujours significativement différente entre les modes de libération (m = 51/10). j, Le nombre d'événements et le mode de rejet sont des facteurs importants pour la zone d'utilisation du pH, mais ils n'ont pas d'interaction significative mévoqué = 155/38, mspontané = 109/29. Pour je, j, voir les tableaux supplémentaires pour les statistiques. m donné dans les synapses/expériences, *P < 0.05 **P < 0.01 ***P < 0,001.

Données étendues Figure 6 RIM1-mEos3.1 PALM identifie les nanoclusters.

une, Les neurones co-exprimant RIM1-mVenus (un don de P. Kaesar) et Syn1a-CFP colocalisent sur les mêmes boutons. Les panneaux de droite montrent l'agrandissement des zones dans les cases blanches. Barres d'échelle, 5 m (gauche) et 1 m (droite). b. Neurones exprimant RIM1-mVenus immunocolorés pour RIM1/2 et Bsn. Les pointes de flèches pointent vers certaines zones actives colocalisées. Barre d'échelle, 2 m. c, L'intensité de l'immunofluorescence des cellules transfectées normalisée par rapport aux cellules non transfectées voisines montre une surexpression de 3,74 ± 0,11 fois de RIM et une augmentation de 1,24 ± 0,03 fois de Bsn (m = 262 synapses/7 cellules). , Distribution du nombre de photons de RIM1-mEos3.1 (3997 localisations). e, Mêmes boutons montrés sur la figure 2 visualisés en utilisant 5 × densité du voisin le plus proche (NND) comme mesure de la densité locale. Fh, Distributions cumulatives du diamètre, de la surface et du nombre des nanoclusters PALMed RIM1, respectivement, identifiés à l'aide d'une analyse Tesseler adaptée et d'une analyse 5 × NND (m = 65/13). je, densité de localisation RIM1 en fonction de la distance radiale des localisations pHuse. (Voir les tableaux supplémentaires pour les statistiques.) j, Distance moyenne des localisations pHuse en fonction de la densité locale mesurée par 5 × NND (données brutes ***R = 0.23, m = 26/13). k, Proportion de localisations pHuse à moins de 40 nm d'une localisation RIM1 en fonction de la densité locale RIM1 mesurée par 5 × NND (***R = 0.35). m donné dans les synapses/expériences sauf indication contraire, ***P < 0,001.

Données étendues Figure 7 Enrichissement en protéines dans les nanocolonnes.

une, Indice d'enrichissement entre RIM1/2 et PSD-95. Les encarts de gauche sont des répliques de la figure 3e, et l'indice d'enrichissement est défini comme la moyenne des trois premiers bacs du profil d'enrichissement (encadré), c'est-à-dire la densité de localisation normalisée à moins de 60 nm du centre de projection d'un nanocluster donné. Les points pleins montrent RIM1/2 par rapport aux nanoclusters PSD-95, les points ouverts montrent PSD-95 par rapport aux nanoclusters RIM1/2. Mêmes randomisations que dans la Fig. 3e et représentées à nouveau dans b. **P < 0.01 ***P < 0,001, ANOVA à un facteur sur les rangs avec des procédures de comparaison par paires (méthode de Dunn). b, La fraction de nanoclusters enrichis est nettement supérieure au niveau de chance et dépend également de la position relative des deux ensembles de nanoclusters. c, , Côté et en face vues d'une paire synaptique Munc13 et PSD-95 et d'une paire synaptique Bsn et PSD-95 avec des nanoclusters mis en évidence. Barre d'échelle, 200 nm. e, Indice d'enrichissement groupé de trois protéines de zone active et PSD-95. Barre d'échelle, 200 nm. Les points pleins montrent les protéines de la zone active par rapport aux nanoclusters PSD-95, les points ouverts montrent le PSD-95 par rapport aux nanoclusters de protéines de la zone active. **P < 0.01 ***P < 0,001, ANOVA à un facteur sur les rangs avec des procédures de comparaison par paires (méthode de Dunn). F, Exemple de RIM1/2 et PSD-95 dans des tranches d'hippocampe adultes. g, Fonctions d'auto-corrélation de RIM1/2 et PSD-95 (m = 192 et 43 synapses, respectivement). Il y avait, en moyenne, 2,02 ± 0,08 et 1,32 ± 0,21 nanoclusters avec un volume de (3,6 ± 0,2) et (4,2 ± 0,7) × 10 5 nm 3 pour RIM1/2 et PSD-95, respectivement. À l'exception du nombre de nanoclusters PSD qui était significativement inférieur à celui des cultures (P = 0,03), tous les autres paramètres étaient similaires (test de rang signé de Wilcoxon). h, Profil d'enrichissement entre RIM1/2 et PSD-95 dans des tranches de tissus (28 synapses de 7 sections, 4 animaux). *P < 0,05 entre les synapses mesurées et randomisées, ANOVA bidirectionnelle avec des procédures de comparaison par paires (méthode de Dunn).

Données étendues Figure 8 La libération préférentielle dans des nanocolonnes peut augmenter la force synaptique.

une, Schéma de l'approche déterministe contrainte expérimentalement utilisée pour étudier la dépendance de la force synaptique sur la distribution spatiale des sites de libération et des AMPAR. La distribution simulée du site de libération au niveau d'une synapse a été tirée de ses positions RIM mesurées et de la relation moyenne mesurée entre la densité RIM et les emplacements pHuse (Fig. 2). b, Distributions des localisations RIM mesurées au sein d'une seule limite de zone active (zone active) (gris), et le même groupe avec des positions aléatoires des sous-ensembles de molécules indiqués. c, Cartes de la densité locale RIM normalisée aux densités globales dans les zones actives. , Cartes de densité de probabilité des sites de rejet possibles étant donné qu'un rejet se produit. e, Distributions des emplacements GluA2/3 dans la limite PSD (gris) de la même synapse mesurée (les ellipses font référence à cette distribution) et randomisées. F, Cartes de la fraction de canaux ouverts à la réponse maximale par libération moyenne des zones actives respectives directement au-dessus d'eux dans . g, canaux ouverts calculés au pic de réponse, m = 20 distributions moléculaires générées aléatoirement. Voir Méthodes pour plus de détails.

Données étendues Figure 9 Enrichissement d'autres protéines d'échafaudage dans les nanocolonnes.

une, Enrichissement de Homer1 avec des nanoclusters PSD-95, m = 118 nanoclusters de 48 synapses, échelle 100 nm. b, Enrichissement des nanoclusters RIM1/2 à Shank, m = 80 nanoclusters de 32 synapses. Barre d'échelle, 200 nm. *P < 0,05, ANOVA sur les rangs avec des procédures de comparaison par paires (méthode de Dunn) dans une et b. c, densités GKAP2 et Shank3 (déterminées avec STORM, m = 6 et 12, respectivement) dans les nanoclusters PSD-95 (déterminés avec PALM de transfecté knockdown-remplacement-PSD-95-mEos2) normalisé aux densités PSD totales. Les deux protéines ont montré un enrichissement significatif dans les nanoclusters PSD-95, *P < 0.05, apparié t-tests. , Imagerie STORM en trois couleurs de RIM1/2, GKAP1 et PSD-95 sur le même exemple de synapses (à gauche) et profils d'enrichissement en protéines de RIM1/2 et GKAP1 par rapport aux nanoclusters PSD-95 (à droite), m = 32 nanoclusters de 17 synapses. Barre d'échelle, 200 nm. e, Enrichment indices of RIM1/2 and GKAP1 relative to PSD-95 nanoclusters. Colour-coded bars represent the same set of randomizations as performed in Fig. 3c: orange denotes randomization of only out-of-nanocluster localizations, cyan denotes randomization of nanocluster positions within synaptic clusters and grey denotes randomization of all localizations. F, The percentage of PSD-95 nanoclusters that were enriched with GKAP1, RIM1/2 or both with colour-coded randomizations. *P < 0.05 **P < 0.01, ANOVA on ranks with pairwise comparison procedures (Dunn’s method), m = 32 nanoclusters from 17 synapses in 7 different cultures. g, Schematic summary of the distribution of synaptic proteins within nanocolumns. The distributions of colour-coded proteins are based on our results and the proteins in grey are hypothetical, some, such as Ca 2+ channels, have been suggested previously to be clustered 49,50 . All experiments were repeated ≥5 times.

Extended Data Figure 10 Plasticity within nanocolumns.

une, Changes in the localization density within RIM1/2 (red) and PSD-95 (blue) nanoclusters under control, 5 min NMDA treatment, 25 min washout, and NMDA + AP5 treatment conditions. bh, Reorganization of RIM1/2 and GluR2/3 under control, 5 min NMDA treatment, 25 min washout conditions examples (b), comparison of whole synaptic cluster sizes (c), nanocluster number per synapse (), localization density within nanoclusters (e), enrichment indices (F), percentage of nanoclusters that were enriched (g), and nanocluster volumes (h). Note that similar to the results from the RIM1/2-PSD-95 analyses, only those RIM1/2 nanoclusters that were enriched with GluR2/3 (dark red) were increased in volume. *P < 0.05 **P < 0.01, ANOVA on ranks with pairwise comparison to control group (Dunn’s method), and ?? 2 test for the proportion. Data from 62, 21 and 37 nanoclusters from 34, 18 and 24 synapses for control, NMDA, and washout, respectively. je, Colour-coded local density map of an example live-PALMed PSD-95 cluster before and after NMDA treatment. Scale bar, 100 nm. j, k, Changes in PSD-95 nanocluster area induced by NMDA and blocked by AP5 (m = 28 and 21, respectively). **P < 0.01, NS, not significant, paired t-test. jem, LTP stimulation induced changes in nanocluster volumes (je), localization density within nanoclusters (m) and nanocluster numbers (m). *P < 0.05, ANOVA on ranks with pairwise comparison to control group (Dunn’s method). All experiments were repeated ≥5 times.


Principle (agonist)

Normally neurotransmitters cross the synaptic gap and bind with postsynaptic receptors, which are activated to open ion channels with the result that the post-synaptic neuron is either fired or inhibited. Drugs can act to replace neurotransmitters, binding with the postsynaptic receptors to complete the neuron-to-neuron communication.

Normal neurotransmitter activity still happens, resulting in a significantly increased chance of stimulating the post-sypnaptic neuron.

Nicotine works this way, docking with acetylcholine receptors to increase stimulation.


Résultats

SNARE-SM Model Dynamics.

The SNARE-SM model has three operating modes. 3UNE shows a presynaptic terminal, which encloses the SNARE-SM model’s signaling mechanism. The black arrows labeled p 1 and p 2 span the 2D space within which the protein complexes interact. This space is not physical, but rather a phase-space where protein functions take place and the values of p 1 and p 2 represent the levels of activity between protein complexes. The line Γ 1 and the parabola Γ 2 , called the fast nullclines, indicate the regions in which the functions of the protein complexes are quasistationary (Fig. 3UNE et Annexe SI, Fig. S1C). The line Γ 1 is stable to the left of the transition point TC , and the parabola Γ 2 is stable above the transition point SN . Past the transition points, the fast nullclines become unstable (Fig. 3UNE et Annexe SI, Fig. S1C, dashed lines). For clarity, the slow nullclines are not displayed (Annexe SI).

The stability of the fast nullclines is assessed by looking at the mathematical limit of the model when p 1 is kept constant ( ε = 0 ) (details are provided in Annexe SI). In this limit, the only variable left is p 2 , and p 1 acts as a parameter the equilibrium states lie on the fast nullclines, and their stability depends on the parameter p 1 and change at bifurcation points SN and TC . Under normal operating conditions ( ε > 0 ), p 1 evolves slowly the points SN and TC are not bifurcation points of the model any longer however, they still organize dynamic transitions between different levels of quasistationary activity close to Γ 1 and Γ 2 . Moreover, the SNARE-SM model possesses two true stationary states, marked S and U (Fig. 3UNE et Annexe SI, Fig. S1C), which endow it with an excitable structure.

An exocytotic signal (Fig. 3UNE, red trajectory) is evoked by one or more presynaptic spikes. Input stimuli excite the system away from the functionally inactive state S . However, the protein complexes switch their functional behavior past the switching point ( U ) only when sufficient energy is available, via action potentials and an increase in calcium influx. In this case, the system passes the TC transition point, which enables the appropriate exocytotic signaling mode to be activated. 3B illustrates the process in the time domain: Fig. 3B1 shows the presynaptic stimulus Fig. 3B2 shows the output signal and Fig. 3B3 is a schematic diagram that depicts a particle (in the abstract sense), initially at a rest point ( S ), that is driven out of the basin of attraction of S by a sufficient force (blue arrows), enabling it to jump the energy barrier ( U ). We refer the reader to the article by Kasai et al. (33) for discussion on energy functions associated with the release of neurotransmitters. Thus, a particular amplitude and timing of a perturbation can drive the system away from the equilibrium point and induce it to make a large-amplitude, transient excursion before it settles again to its inactive state ( S ).

Past the switching point ( U ), the protein complexes p 1 and p 2 begin to interact strongly, activating states associated with vesicle priming I. The passage through the TC point can be associated with the initiation of priming stage II (i.e., SNARE complex assembly and regulation by complexin). Priming can be a fast (synchronous) or slow (asynchronous) process, depending on the time scale parameter ε.

From a mathematical perspective, precise quantitative control of the delay is achieved by the so-called “way-in–way-out function” (Annexe SI). In short, the activity-induced transcritical canard predicts the existence of delayed inertial protein unbinding occurring between priming I and fusion-pore opening stages. This delayed inertial protein unbinding can possibly be related to the clamping action of complexin, or Ca 2+ -activated calcium sensors (e.g., Syt1) competing with complexin for SNARE complex binding (by displacing part of complexin within the SNARE but via a delayed inertial unbinding). Indeed, from the modeling point of view, ε (which also controls the delayed process), can be associated with complexin or (a)synchronous calcium sensors at a molecular level (Annexe SI). The unbinding between p 1 and p 2 (e.g., interpreted mesoscopically as translocation of complexin) initiates fusion ( F ) and subsequent neurotransmitter release. Following exocytosis, p 1 and p 2 begin a second phase of strong interaction that induces endocytosis ( E ) and subsequent vesicle refilling ( R ). The final stage is triggered by the SN transition point, which prompts p 1 and p 2 to alter their states and evolve toward their inactive state S , where the vesicle pool is replenished.

SNARE-SM Model Evoked Release Mode.

Evoked synchronous and asynchronous modes of release in the SNARE-SM model are shown in Annexe SI, Figues. S2 and S3, with the parameters specified in Annexe SI, Table S1. For the synchronous mode, Annexe SI, Fig. S3 UNEA2 shows that the SNARE-SM model’s output, p 2 , is activated almost instantaneously upon an incoming stimulus, V i n . In this case, ε has a small value. Increasing ε induces a weaker binding/unbinding that effectively introduces variability (irregular activation via sensitivity to initial conditions) and a strong inertia in the unbinding process, causing a delay. This asynchronous mode is shown in Annexe SI, Fig. S3 BB2, where the onset of p 2 is delayed with respect to the stimulus. Note that the output time profile also changes shape and amplitude, with a slower rising phase. These features are crucial, leading to gradual activation of vesicle pools as well as postsynaptic receptors, consistent with the gradual postsynaptic potential response observed in experiments for asynchronous release (1).

Annexe SI, Fig. S2 shows three different delayed responses under the same two-spike stimulus, demonstrating irregular activation due to the model’s sensitivity to initial conditions. Moreover, a burst of spikes may be required before the vesicle pool is activated, a feature that is widely reported in experiments (1) this burst of spikes is controlled by increasing the distance between the two configuration states S and U , thereby increasing the energy barrier (Fig. 3B3). The farther they are apart, the stronger is the stimulus (multiple spikes) that is needed to elicit vesicle priming ( P ). A delayed response to a stimulus with three spikes is shown in Annexe SI, Fig. S3 CC2). Note that if the interspike interval between input stimuli is smaller than the exocytotic-endocytotic cycle time, then the delay decreases inversely to the input frequency increase. However, this delay does not decrease below a fixed value that corresponds to synchronous release.

SNARE-SM Model Spontaneous Release Mode.

There are two different ways to generate spontaneous mini-releases in the SNARE-SM model as illustrated in Annexe SI, illustration S4 UNEB1, respectivement. One way is to assume that Ca 2+ channels open stochastically, which changes the resting baseline of Ca 2+ concentrations (2). Increasing the Ca 2+ concentration decreases the amplitude of the parabola Γ 2 , which changes the fusion dynamics. This change can be related to empirical data showing the existence of multiple fusion processes, such as kiss-and-run, clathrin-dependent endocytosis, and bulk endocytosis (34). Kiss-and-run is relevant to spontaneous release, where vesicles do not fuse entirely with the membrane, and thus are rapidly retrieved from the active zone (release site).

The model also needs to be in a strongly excitable regime, in which the two configuration states S and U are sufficiently close to each other. As a consequence, low-noise perturbations are sufficient to kick the system away from its inactive state ( S ) to complete endocytosis before settling back to S (Annexe SI, illustration S4B1). An alternative mode of spontaneous release is via Ca 2+ sparks from internal Ca 2+ stores (1, 2), which stimulates a limit cycle (a self-sustained periodic signal) (Annexe SI, illustration S4A1) that is achieved by moving both the S and U configuration points to the far left as a consequence, signals emanating from the SN point no longer fall into the basin of attraction of S , prompting another exocytotic-endocytotic cycle. The limit cycle can have an irregular period by random variation of its associated parameters (Annexe SI).

Extended SNARE-SM Model Predictions.

We now test the full model [extended (E)-SNARE-SM] with paired whole-cell recordings from both inhibitory and excitatory synapses having differential modes of exocytosis. For inhibition, we use recordings from isolated synapses between cholecystokinin (CCK)-positive Shaffer collateral-associated (SCA) interneurons in the CA1 region of P18-21 rat hippocampus (16) (Matériaux et méthodes) and we base the model on parameters associated with GABAUNE-induced currents (16, 35, 36). For excitation, we use data from experiments on calyx-of-Held synapses (4). The SNARE-SM model parameters are adjusted to generate the appropriate release mode (Annexe SI, Table S1), and the MT model parameters are adopted from Markram et al. (37) as a baseline (Annexe SI). Note that asynchronous release is known to be accompanied by irregularity in both neurotransmitter release times and amplitudes of the inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) and excitatory postsynaptic potentials therefore, associated parameter values can vary substantially between release events. The remaining parameters are tuned within a bounded region (inhibitory synapses are shown in Annexe SI, Table S2, and excitatory synapses are shown in Annexe SI, Table S3). Details of the parameter fitting procedures are provided in Annexe SI.

The E-SNARE-SM model successfully reproduces the synaptic dynamics of the SCA inhibitory synapse (Fig. 4). The delayed unitary IPSP in Fig. 4A1 is compared with the output of the inhibitory model (Fig. 4B1). A sequence of IPSPs exhibiting short-term synaptic depression and delay in response to multiple presynaptic stimuli (Fig. 4A2) matches the output of the model in Fig. 4B2. The response to a sequence of IPSPs featuring short-term synaptic facilitation and delay, shown in Fig. 4A3, is compared with the response of the model in Fig. 4B3. The model reproduces the onset of the delays and the temporal profile of the IPSP data. Care was taken with fitting delayed release because the model is sensitive to initial conditions. Completion of an exocytotic-endocytotic cycle brings the system to a different configuration. As a consequence, the parameters of the previous exocytotic-endocytotic cycle will give rise to a different delayed response when a new stimulus occurs. Parameters associated with GABAUNE-induced currents also undergo changes, albeit minor, because eCBs increase the input resistance of the cell, docking time of neurotransmitters, and affinity.

Model comparison with inhibitory synapse. (A1) Delayed IPSP ( ∼ 5.6 ms) of CCK-positive SCA interneuron to unitary input spike at time t s p (dashed red line). (B1) Response of the model to the same input as in A1. (A2) Depressed and delayed IPSP data resulting from spikes occurring at times t s p i , i = < 1 … 5 >(red dashed lines). The first epoch (shaded magenta rectangle) is triggered by the first three spikes causing synchronous mode (release within 5 ms) the second epoch (shaded cyan rectangle) is initiated by two subsequent spikes that lead to asynchronous mode (more than 5-ms delayed release). (Inset) Expansion of the region corresponding to the five release events: Vertical red dashed lines mark spike times, and vertical blue lines mark IPSP response times. The distance between them measures the delay: ∼ (2.0, 2.6, 2.5, 9.2, 15.0) ms. (B2) Response of the model to the same input as in A2. (A3) Facilitated and delayed IPSP data. The first epoch (shaded magenta rectangle), induced by the first three spikes, leads to synchronous release with delayed response times of ∼ (4.2, 3.6, 4.1) ms. The second epoch (shaded cyan rectangle) is evoked by two subsequent spikes, with marginal delayed release times [ ∼ (5.0, 5.1) ms]. (B3) Response of the model to the same input as in A3.

The parameters of the MT model also depend on the mode of release. Continuity conditions are enforced to ensure that different epochs of data fit with different modes of release (shaded magenta and cyan rectangles in Fig. 4 A2, B2, A3, et B3). Future developments will include the conditions ensured by the way-in–way-out function for an automatic parameter fitting. However, in the limit of complete depletion of neurotransmitters, fitting any continuous mesoscopic model to electrophysiological data becomes increasingly difficult, because noise dominates and expressing microscopic dynamics becomes fundamental (averaging effect is shown in Annexe SI, fig. S7). In this limit, other theoretical studies reveal that discrete, stochastic, or agent-based models best describe microscopic activity (38).

Comparisons between excitatory postsynaptic currents at the calyx-of-Held synapse and the postsynaptic currents of the E-SNARE-SM model are made in Fig. 5. Specifically, Fig. 5A1 depicts a synchronous activation to a single presynaptic spike, which is matched by the model in Fig. 5B1. Multiple postsynaptic activations elicited by a single input are shown in Fig. 5A2. The first postsynaptic activation is asynchronous, and the two subsequent releases are spontaneous. The model is in good agreement over three epochs shown in different colors (Fig. 5B2). Moreover, the model can also reproduce the WT data from the calyx of Held. In particular, the strong synaptic depression seen at this synapse during high-frequency stimulation and the kinetics of recovery from synaptic depression can both be captured. Indeed, our model builds upon the MT framework, which has been shown to account for these phenomena (39).

Model comparison with excitatory synapse. (A1) Synchronous excitatory postsynaptic current (EPSC at ∼ 1.6 ms) of the calyx-of-Held synapse to unitary input spike at time t s p (dashed red line). The blue dashed line shows the time instant of activation. Data were extracted from figure 2A of ref. 4 (Syt2 KO). (B1) Response of the model to the same input as in A1. (A2) Unitary input spike at time t s p (dashed red line) first causes a delayed EPSC (at ∼ 4 ms) and two additional spontaneous activations at ∼ (27.3, 41.3) ms. Data were extracted from figure 2A of ref. (4) (Syt2 KO). (B2) Response of the model to the same input as in A2. Here, the different epochs of the data reflect the transitions from delayed (shaded magenta rectangle) to spontaneous (shaded cyan and shaded light orange rectangles) activation. The model makes these transitions by varying the parameters of the SNARE-SM model that dictate the transition from the delayed to spontaneous regime (Annexe SI, Table S1).


Les types

There are two main types of synapses:

Synapses chimiques

In a chemical synapse, the electrical activity in the presynaptic neuron triggers the release of chemical messengers, the neurotransmitters.

The neurotransmitters diffuse across the synapse and bind to the specialized receptors of the postsynaptic cell.

The neurotransmitter then either excites or inhibits the postsynaptic neuron. Excitation leads to the firing of an action potential while inhibition prevents the propagation of a signal.

Synapses électriques

In electrical synapses, two neurons are connected by specialized channels known as gap junctions.

Electrical synapses allow electrical signals to travel quickly from the presynaptic cell to the postsynaptic cell, rapidly speeding up the transfer of signals.

The special protein channels that connect the two cells make it possible for the positive current from the presynaptic neuron to flow directly into the postsynaptic cell.

Comparing the Types

Gap between: 20 nanometers

Speed: Several milliseconds

No loss of signal strength

Gap between: 3.5 nanometers

Speed: Nearly instantaneous

Signal strength diminishes

The gap between electrical synapses is much smaller than that of a chemical synapse (about 3.5 nanometers compared to 20 nanometers).

Electrical synapses transfer signals much faster than chemical synapses. While the speed of transmission in chemical synapses can take up to several milliseconds, the transmission at electrical synapses is nearly instantaneous.

While electrical synapses have the advantage of speed, the strength of a signal diminishes as it travels from one cell to the next. Because of this loss of signal strength, it requires a very large presynaptic neuron to influence much smaller postsynaptic neurons.

Chemical synapses may be slower, but they can transmit a message without any loss in signal strength. Very small presynaptic neurons are also able to influence even very large postsynaptic cells.

Where chemical synapses can be excitatory or inhibitory, electrical synapses are excitatory only.