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Pourquoi le test PPD chez les patients sans M.tuberculosis est-il souvent légèrement positif ?

Pourquoi le test PPD chez les patients sans M.tuberculosis est-il souvent légèrement positif ?


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J'ai eu cette question que j'interprète comme

Pourquoi le test PPD chez les patients sans M. tuberculosis a souvent une réaction PPD légèrement positive, c'est-à-dire une réaction au test cutané légèrement positive à vie ?

car légèrement positif -phrase n'a pas tellement de sens pour moi. J'ai d'abord pensé qu'il s'agissait de faux positifs, mais cela n'a pas de sens.

Je lis le livre de Murray Microbiology. C'est dit là

[Une alternative au test cutané PPD] est le test de libération d'IFN-gamma in vitro. Les tests utilisent des dosages immunologiques pour mesurer l'IFN-gamma produit par les cellules T sensibilisées stimulées par les antigènes de M.tuberculosis. Si un individu a déjà été infecté par M.tuberculosis, l'exposition de cellules T sensibilisées présentes dans le sang total à des antigènes spécifiques de M.tuberculosis entraîne la production d'IFN-gamma.


La question demande le test PPD chez les patients sans M.tuberculosis. Il ne dit pas si le patient a déjà eu une infection par M.tuberculosis. Je pense que cette question implique que le patient n'a jamais eu auparavant d'infection par M.tuberculosis. Je ne sais pas comment cela peut être possible en réalité pour les adultes, puisque M.tuberculosis se propage dans l'air.

La raison de la fausse positivité peut être que les tests qui utilisent la PPD utilisent des antigènes non spécifiques, contrairement aux tests IFN-gamma et de deuxième génération.

L'autre raison est qu'une fois que vous êtes infecté, vous avez toujours une réaction positive au test cutané. Pour ainsi dire patient sans M.tuberculosis est défectueux d'une certaine manière parce que je pense que la plupart des gens sont exposés à cette bactérie au moins peu dans la vie.


Sommaire

La tuberculose, principale cause de décès liés aux infections dans les régions en développement, est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Dépistage et traitement des latents Mycobacterium tuberculosis l'infection est systématique avant l'initiation des agents anti-facteur de nécrose tumorale α (anti-TNFα) dans la prise en charge du psoriasis, de la maladie de Crohn et de la polyarthrite rhumatoïde. En revanche, le dépistage de la tuberculose latente avant le traitement par inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans le cancer n'est pas systématique, malgré le nombre croissant de rapports de primo-infection par M tuberculose ou réactivation de latent M tuberculose infection pendant un tel traitement. Nous présentons notre expérience avec M tuberculose dépistage chez 70 patients ayant subi un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour un cancer de la peau métastatique. Sur la base de notre compréhension de l'interaction entre M tuberculose et le système immunitaire, nous présentons l'argument du dépistage de la tuberculose avant le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et son utilisation lors de l'examen d'un traitement anti-TNFα pour les événements indésirables graves liés au système immunitaire. Nous appelons à une vigilance accrue pendant l'inhibition du point de contrôle immunitaire jusqu'à ce que ses effets sur la physiopathologie de la tuberculose soient pleinement déterminés.


Signification des résultats du test sanguin Quantiferon TB Gold

Pendant de nombreuses années, le meilleur moyen de déterminer si une personne pouvait avoir une infection tuberculeuse active était d'utiliser un test cutané. Le test cutané à la tuberculine [TST] est implanté juste sous la peau, puis reste en place pendant une durée prédéterminée. La réaction au TCT est ensuite jugée par le prestataire de soins pour déterminer si le résultat est positif, négatif ou non concluant. Le test sanguin QuantiFERON-TB Gold élimine une partie des conjectures du processus de dépistage de la tuberculose.

La tuberculose, lorsqu'elle n'est pas traitée immédiatement, peut devenir une maladie mortelle. Même lorsqu'elle n'est pas mortelle, la tuberculose peut provoquer une infection pulmonaire, se propager aux reins et même affecter le cerveau. Se propageant par des gouttelettes provenant du système respiratoire, comme lors d'un éternuement, il peut se transmettre assez facilement d'une personne à l'autre. Un test de dépistage définitif est nécessaire pour certaines professions en raison du contact humain étroit et c'est ce que ce test sanguin peut fournir.

Quels sont les avantages du test sanguin d'or QuantiFERON-TB ?

Ce test sanguin peut mesurer les infections tuberculeuses actives et latentes, mais uniquement chez les patients adultes. Le TCT est toujours considéré comme la norme pour les enfants. Une seule visite est requise pour ce test sanguin au lieu de plusieurs visites avec le TCT, ce qui permet à chacun d'économiser du temps et de l'argent.

Ce test sanguin présente également des avantages supplémentaires par rapport au TCT.

Spécificité améliorée.
Au lieu de devoir juger visuellement un test cutané, il existe un ensemble de marqueurs de base auxquels les résultats du test peuvent être comparés de manière universelle pour déterminer si une infection tuberculeuse est présente.

Il y a moins de biais.
Étant donné que les résultats du test sanguin sont mesurés de manière universelle, il n'y a pas de biais local présent dans la lecture des résultats.

Il ne peut pas être boosté.
Le TCT finira par devenir une mesure inexacte d'une infection tuberculeuse en raison de ce que l'on appelle l'effet « booster ». Après plusieurs tests cutanés, il est courant de lire des faux positifs. Le test sanguin QuantiFERON-TB Gold élimine complètement cet effet.

C'est exact.
Les personnes qui ont reçu un vaccin BCG dans un passé récent ne recevront pas de résultats précis du TCT. Cette prise de sang élimine les désagréments.

Bien que la précision de ce test sanguin soit souvent meilleure que celle du TCT, il n'est pas approprié pour certaines personnes. Assurez-vous de parler avec votre médecin de ce test de dépistage de la tuberculose et de savoir s'il pourrait vous convenir.

Qui ne devrait pas passer le test sanguin d'or QuantiFERON-TB ?

Outre les enfants, certains groupes de population ne sont pas considérés comme des candidats viables pour passer ce test sanguin. Toute personne dont la fonction immunitaire est altérée entre dans cette catégorie. Cela peut être le résultat d'une maladie auto-immune, d'une infection par le VIH ou de personnes qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs.

Certaines conditions cliniques peuvent également altérer l'efficacité des résultats. Cela inclut les personnes qui ont un diagnostic confirmé de diabète, d'insuffisance rénale, de certains cancers et troubles sanguins, et de silicose.

Les femmes enceintes ne sont pas non plus considérées comme de bonnes candidates pour ce test sanguin.

Le CDC, cependant, a approuvé l'utilisation de ce test sanguin comme outil de dépistage pour pratiquement tous les individus sur la base des données actuelles, même si les résultats du test n'ont pas été étudiés. C'est pourquoi il est important de parler avec votre fournisseur de ce test sanguin spécifique pour voir s'il vous convient.

Que signifient les résultats ?

Le test sanguin QuantiFERON-TB Gold reviendra avec un résultat positif ou négatif. Chez certaines personnes, un résultat non concluant peut parfois survenir. Un résultat négatif signifie qu'il n'y a pas d'infection tuberculeuse active ou latente. Un résultat positif indique qu'une infection est présente et qu'un traitement de suivi peut être nécessaire.

Un test non concluant est généralement causé par une erreur de laboratoire ou un échantillon de sang resté trop longtemps.

Le seul problème qui peut se présenter pour certaines personnes est que les résultats des tests sanguins doivent être traités dans les 12 heures suivant le prélèvement pour que le test soit précis. Pour les prestataires médicaux qui doivent envoyer des prises de sang à un laboratoire pour ce test, il peut être impossible que l'échantillon parvienne au laboratoire à temps. Dans ces cas, le TST reste le meilleur choix.

Le test sanguin QuantiFERON-TB Gold peut être un outil de diagnostic plus précis, mais il n'est pas considéré comme un remplacement complet du jugement personnel d'un professionnel de la santé. Pour ceux qui ont subi des TCT répétitifs dans le passé et qui ont besoin d'un résultat définitif, alors ce test sanguin peut être en mesure de le fournir.


Le spectre de la tuberculose et pourquoi c'est important

Classiquement, deux formes de TB ont été considérées comme l'existence d'une infection tuberculeuse latente et d'une TB active. Mais il est plus facile d'apprécier la tuberculose comme un spectre ou un continuum.

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La tuberculose est une maladie ancienne qui a co-évolué avec les humains. Malgré des décennies de recherche sur cette maladie, nous ne comprenons pas encore pleinement la biologie de la tuberculose et ses interactions avec l'hôte humain.

Classiquement, deux formes de TB ont été considérées comme l'existence d'une TB latente et d'une TB active. Une compréhension plus récente est que l'infection à M. tuberculosis est associée à un spectre dynamique de pathologie, entre un confinement adéquat et la progression vers une maladie active.

Dans un Primer on Tuberculosis in Nature Rev Dis Primers récemment publié, nous avons donné un aperçu de notre compréhension actuelle du spectre de la tuberculose. Bien que les patients soient souvent classés comme ayant une infection tuberculeuse latente ou une maladie tuberculeuse active pour des raisons de simplicité dans les contextes cliniques et de santé publique, il est généralement admis aujourd'hui que les individus peuvent avancer ou inverser leurs positions, en fonction des changements dans l'immunité et les comorbidités de l'hôte.

Comme le montre le graphique de notre Primer, l'exposition à M. tuberculose peut entraîner l'élimination de l'agent pathogène, soit en raison d'une réponse immunitaire innée, soit en raison de l'immunité acquise par les lymphocytes T. Les personnes qui ont éliminé l'infection via des réponses immunitaires innées, ou avec une réponse immunitaire acquise mais sans conserver de mémoire immunitaire, peuvent avoir des résultats négatifs au test cutané à la tuberculine (TST) ou au test de libération d'interféron gamma (IGRA). Nous avons probablement tous entendu parler de l'infirmière de la clinique TB qui a été exposée à plusieurs reprises, mais n'a jamais converti son test cutané.

Certains individus élimineront l'agent pathogène, mais conserveront une forte réponse des lymphocytes T mémoire et seront positifs au TCT ou au TLIG. Ces personnes ne bénéficieront pas du traitement de l'ITL (généralement, l'isoniazide pendant 6 à 9 mois). Si l'agent pathogène n'est pas éliminé, les bactéries persistent dans une infection tuberculeuse quiescente ou latente qui peut être détectée à l'aide d'un résultat positif au TCT ou au TLIG. Ces tests provoquent des réponses des lymphocytes T à M. tuberculose antigènes. On estime que 25 % de la population mondiale est infectée de manière latente. Mais seule une petite proportion évoluera vers une tuberculose active.

Les patients atteints de TB subclinique peuvent ne pas signaler de symptômes, mais seront à culture positive (mais généralement à frottis négatif en raison de la faible charge bacillaire).

Les patients atteints d'une maladie pulmonaire active présentent des symptômes tels que toux, fièvre et perte de poids, et le diagnostic peut généralement être confirmé par frottis, culture et tests moléculaires. Mais la tuberculose active elle-même est un spectre - peut aller de la tuberculose extrapulmonaire à la tuberculose pulmonaire à frottis négatif, à la tuberculose pulmonaire à frottis positif et à la maladie grave disséminée.

Les personnes atteintes d'une tuberculose infraclinique ou active devraient recevoir l'un des schémas thérapeutiques recommandés pour la tuberculose active, qui consistent en une phase intensive avec quatre médicaments, suivie d'une phase d'entretien plus longue avec deux médicaments. Ainsi, le traitement préféré varie en fonction du stade du « spectre » de la tuberculose.

L'un des plus grands défis de la TB est de comprendre pourquoi exactement certaines personnes réussissent à éliminer M. tuberculosis ou à la maintenir comme TB latente, tandis que d'autres évoluent vers des formes actives et plus graves de la maladie (et même meurent). Si nous pouvons résoudre ce casse-tête, cela devrait nous aider à développer de meilleurs vaccins et thérapies dirigées par l'hôte.


SURRÉNALES ET TUBERCULOSE

La TB peut impliquer principalement les deux glandes surrénales ou l'implication peut faire partie d'une TB disséminée. Les deux conditions peuvent présenter une insuffisance surrénale primaire (maladie d'Addison). Les anomalies d'induction enzymatique liées au traitement antituberculeux (ATT) peuvent également entraîner un dysfonctionnement surrénalien et, dans certains cas, révéler une insuffisance surrénale subclinique. La corticothérapie chronique utilisée dans le traitement de certains types d'infection tuberculeuse peut entraîner une suppression de l'axe HPA et une insuffisance surrénale secondaire. Enfin, il est important de se rappeler que l'atteinte hypophysaire dans la TB du système nerveux central (SNC) peut parfois conduire à un déficit isolé en corticotropine avec insuffisance surrénale ou elle peut faire partie d'un hypopituitarisme généralisé.

Tuberculose et maladie d'Addison

Thomas Addison en 1855 a d'abord décrit l'insuffisance surrénale chronique, ou la maladie d'Addison&# x02019s (AD), en raison de Mycobacterium tuberculosis infection impliquant les deux glandes surrénales. Dans son article décrivant la MA, 6 patients sur 11 présentaient une atteinte tuberculeuse des glandes surrénales. En 1930, Guttman rapporta une grande série de 566 cas de MA, dont 70 % étaient dus à une surrénalite tuberculeuse (15). En 1956, seulement 25 % de la MA était liée à une infection tuberculeuse (16). L'incidence décroissante de l'insuffisance surrénale tuberculeuse dans la littérature occidentale a été mise en évidence dans une étude récente à grande échelle de 615 cas de MA en Italie en 2011 dans cette série, seuls 9 % des cas étaient dus à la TB (17).

Cette baisse du nombre de patients atteints de DA liée à la TB n'a pas été observée dans les pays d'endémie TB comme l'Inde et l'Afrique du Sud. En Inde, l'étiologie tuberculeuse a été trouvée chez 47 % des patients atteints de MA, et parmi eux 85 % avaient une hypertrophie d'une ou des deux glandes surrénales à l'imagerie (18). Les différences entre la MA due à la TB et ceux atteints de MA idiopathique sont résumées dans le Tableau 2. En Afrique du Sud, 32 % des patients atteints de MA avaient une étiologie tuberculeuse (19). La cause la plus fréquente de la MA dans le monde, cependant, est l'adrénalite auto-immune.

Tableau 2.

Différences dans la présentation clinique de la maladie d'Addison tuberculeuse (MA) par rapport à la MA idiopathique (18)

Caractéristiques cliniquesTuberculeuxIdiopathiquevaleur p
Âge moyen (en années)4235N.-É.
Durée des symptômes avant le diagnostic (en mois)1421N.-É.
Rapport de masculinité (H : F)10:114:8< 0,05
Présentation comme crise (%)40%23%N.-É.
Preuve d'autres maladies auto-immunes (%)10%27%< 0,05
Preuve de TB extra-surrénale (%)55%9%< 0,05
Anticorps cytoplasmiques surrénaliens (%)17%50%< 0,05

PATHOPHYSIOLOGIE DE L'ADRÉNALITE TUBERCULAIRE

La tuberculose surrénale se développe à partir d'une propagation hématogène ou lymphatique, elle est donc souvent associée à une infection extra-surrénale. La riche vascularisation de la glande surrénale et les niveaux élevés de corticostéroïdes locaux qui suppriment l'immunité à médiation cellulaire créent un microenvironnement idéal pour la croissance de Mycobacterium tuberculosis (20). Une atteinte surrénalienne peut être trouvée chez jusqu'à 6 % des patients atteints de TB active, cependant une atteinte surrénale isolée n'est observée que chez un quart d'entre eux (1,5 à 3 % des cas d'infection tuberculeuse) (21, 22). Les manifestations cliniques de la MA n'apparaissent qu'après que 90 % des cortex surrénaliens aient été compromis (23).

Les schémas d'atteinte des glandes surrénales dans la TB sont résumés ci-dessous et dans la figure 2 (24) :

Infection chronique de la glande surrénale, avec des manifestations cliniques d'insuffisance surrénale primaire apparaissant des années après l'infection initiale. Pathologiquement, ces patients ont de petites glandes fibreuses atrophiques avec ou sans calcification.

Atteinte isolée des glandes surrénales au début de la maladie, généralement dans les 2 ans suivant l'infection primaire. Pathologiquement, ces patients présentent le plus souvent une hypertrophie des surrénales bilatérale en raison de lésions de masse secondaires à la production d'abcès froids dans les glandes surrénales. Une hypertrophie plus légère peut être observée chez les patients présentant des granulomes étendus dans la glande surrénale. Enfin, les patients atteints de tuberculose surrénale isolée peuvent également présenter des glandes de taille normale avec une inflammation granulomateuse observée au microscope. Des calcifications peuvent également être observées dans ces cas.

Insuffisance surrénale secondaire due à une corticothérapie prolongée dans les cas de tuberculose disséminée ou d'atteinte tuberculeuse de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.

Déficit subclinique en stéroïdes démasqué par l'induction enzymatique liée à l'ATT.

Figure 2.

Mécanismes de l'insuffisance surrénale avec la tuberculose. Une insuffisance surrénale primaire et une insuffisance surrénale secondaire sont possibles. La présentation de l'insuffisance surrénale primaire peut être à la fois aiguë et chronique. Chez les patients présentant une présentation aiguë habituellement dans les 2 ans suivant l'infection tuberculeuse, les présentations pathologiques pourraient être l'une des trois notées. L'insuffisance surrénale primaire chronique est définie pathologiquement par des glandes atrophiques et fibrosées. [ATT-Thérapie antituberculeuse]

CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES

La tuberculose surrénale peut être présente à tout âge, mais elle est plus fréquente chez les adultes. De rares cas ont également été décrits dans la tranche d'âge pédiatrique (25, 26). Thomas Addison&# x02019s première description de la MA a montré une constellation de symptômes comme la langueur et la faiblesse générales, la faiblesse remarquable de l'action du cœur&# x02019s, et un changement particulier dans la couleur de la peau.&# x0201d manifestations classiques de la MA sous la forme de malaise ou de fatigue, anorexie, perte de poids, nausées, vomissements, douleurs musculaires et articulaires, hypotension orthostatique, hyperpigmentation cutanée et envie de sel sont souvent présents. Une carence en minéralocorticoïdes entraîne une hypotension orthostatique, tandis que l'hyperpigmentation se produit en raison de l'activation des récepteurs de la mélanocortine 1 (MC1R) à son tour en raison des niveaux élevés d'ACTH (27). Chez certains patients, cependant, l'hyperpigmentation peut être absente en raison d'une stimulation réduite du MC1R par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une apparence semblable à celle de l'albâtre (27). Des antécédents de TB peuvent également être fournis chez certains patients.

CONSTATATIONS RADIOLOGIQUES

La tomodensitométrie (TDM), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomographie par émission de positons (TEP) sont des outils non invasifs utiles dans le diagnostic de la TB surrénale. La TDM a été considérée comme la modalité de choix pour le diagnostic de la TB surrénalienne, et devrait inclure à la fois des techniques sans contraste et avec contraste amélioré. L'atteinte surrénalienne est généralement bilatérale (28), et les résultats varient selon l'évolution de la maladie.

RÉSULTATS DE LABORATOIRE

Les résultats courants chez les patients atteints de TB surrénalienne comprennent l'hyponatrémie, l'hyperkaliémie et l'anémie normochrome (27). Une hyponatrémie peut survenir en raison d'une diminution du contrôle inhibiteur de la sécrétion de vasopressine, entraînant une légère SIAD (29). Le test de Mantoux (tuberculine) est généralement fortement positif et la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) est élevée.

PATHOLOGIE DE LA TUBERCULOSE SURRÉNALE

Une atteinte macroscopique de la glande surrénale peut être observée chez jusqu'à 46 % des patients atteints de TB surrénale. Une atteinte bilatérale est observée chez près de 70 % des patients, mais ils peuvent ne pas être également touchés. Le poids combiné moyen de la glande surrénale varie de 10 à 37 g (moyenne de 17 g) (31). La nécrose caséeuse peut être observée grossièrement dans une grande cavité ou dans plusieurs tubercules dispersés.

Histopathologiquement, la destruction du cortex et de la moelle est observée avec les schémas suivants d'atteinte des glandes surrénales (24) :

Présence de granulomes, avec ou sans nécrose. Les granulomes montrent des collections de cellules épithélioïdes avec des cellules géantes typiques de Langhan&# x02019s et un mélange de lymphocytes et de plasmocytes. La coloration de Ziehl-Neelsen est très utile pour détecter les bacilles acido-résistants (AFB) dans les zones nécrotiques, ainsi que dans les granulomes.

Hypertrophie glandulaire avec destruction du parenchyme par granulomes nécrosants.

Lésion de masse secondaire à la formation d'abcès froids.Dans ces cas, la cytologie par aspiration à l'aiguille fine (FNAC) guidée par CT est utile pour la démonstration des BAAR, de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et de la culture pour Mycobacterium tuberculosis organismes. Dans la plupart des cas, une combinaison d'histopathologie, de PCR et de culture peut être nécessaire pour confirmer le diagnostic.

Atrophie surrénale secondaire à une fibrose résultant d'une infection tuberculeuse ancienne (32).

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

Le diagnostic différentiel de l'hypertrophie surrénale comprend les tumeurs primitives ou métastatiques, les lymphomes, les infections fongiques comme le cryptococcus et l'histoplasme, l'amylose, la sarcoïdose, les hémangiomes et l'hyperplasie corticosurrénale (24, 28). L'échantillonnage de tissus pour l'analyse microbiologique (PCR et culture) et pathologique doit bien les distinguer.

TRAITEMENT

Le traitement de la TB surrénale active est similaire au schéma suivi pour la TB extrapulmonaire avec l'utilisation d'ATT multimédicament. La rifampicine induit des enzymes hépatiques qui augmentent le métabolisme des glucocorticoïdes, par conséquent des doses plus élevées de glucocorticoïdes de remplacement peuvent être nécessaires. Rarement, la rifampicine peut déclencher une crise surrénale.

En cas de maladie chronique, il est peu probable que la fonction des glandes surrénales se rétablisse en raison de la destruction massive de la glande (20, 28). Cependant, quelques auteurs rapportent une amélioration de la fonction surrénale lorsque les patients reçoivent de l'ATT au début de la maladie (33-35). Cela peut être dû en partie à la remarquable capacité de régénération du cortex surrénalien à subir une hyperplasie et une hypertrophie au cours d'une infection active (20).

Le remplacement hormonal de l'insuffisance surrénale primaire et secondaire liée à la TB suit les mêmes principes que la MA primaire auto-immune ou idiopathique ou l'insuffisance surrénale secondaire. En plus du remplacement approprié des glucocorticoïdes, un remplacement du minéralocorticoïde peut être nécessaire. Des précautions doivent être prises pour informer les patients sur le dosage de stress et la nécessité de stéroïdes parentéraux lorsque le patient peut ne pas être en mesure de prendre ou d'absorber des glucocorticoïdes oraux.


Introduction

La tuberculose (TB) est la deuxième maladie infectieuse liée au travail la plus fréquente chez les travailleurs de la santé allemands (HCW) [1]. Comprendre la dynamique des risques d'infection pour les travailleurs de la santé et développer un système adéquat de sécurité et de santé au travail (SST) est crucial pour protéger les travailleurs de la santé de la tuberculose et limiter la propagation des infections des travailleurs de la santé aux patients. Dans cette revue narrative, nous décrivons la perspective et l'expérience allemandes en matière de tuberculose chez les travailleurs de la santé. Comme l'Allemagne dispose d'un système élaboré de prévention et de réadaptation des maladies professionnelles, raconter l'histoire d'un point de vue allemand pourrait encourager d'autres pays dotés de systèmes de SST moins développés [2] à améliorer le contrôle des infections chez les travailleurs de la santé.

Epidémiologie de la tuberculose en Allemagne

Selon les informations fournies par l'Institut Robert Koch (RKI), en 2011, un total de 4 317 cas de tuberculose ont été enregistrés en Allemagne (année précédente : 4 388), ce qui équivaut à une incidence de 5,3 (année précédente : 5,3) nouveaux cas pour 100 000 habitants [3]. La nette tendance baissière observée ces dernières années en Allemagne s'est ainsi quasiment arrêtée (graphique 1). Le poumon était l'organe le plus fréquemment touché par la tuberculose, représentant 79,6 % (3 346) des cas. Environ un tiers (33,9 %) des tuberculoses pulmonaires étaient de type infectieux microscopiquement positif. Le succès du traitement dans les tranches d'âge supérieures a diminué de façon continue pour atteindre seulement 63,3 % chez les patients âgés de 70 ans et plus. L'incidence de la tuberculose chez les citoyens issus de l'immigration est environ quatre fois plus élevée que chez les ressortissants allemands (5,3 contre 21,5/100 000).

Incidence de la tuberculose en Allemagne entre 2000 et 2011[3].

Voies de transmission et tableau clinique de la tuberculose

Les bactéries du Mycobacterium tuberculosis (MTB) se transmet de personne à personne par infection par gouttelettes et rarement via des infections de frottis sur la peau et les muqueuses, via des particules de poussière contaminées ou des coupures et des coups de couteau impliquant des canules ou des scalpels contaminés [4]. Les facteurs environnementaux, les conditions d'hygiène, la quantité de germes rejetés et la virulence des agents pathogènes déterminent le degré de risque d'infection. Des facteurs personnels tels que l'état nutritionnel, l'âge, l'état immunitaire et la comorbidité déterminent la susceptibilité à l'infection et la progression de la maladie.

Tuberculose primaire ou infection tuberculeuse latente (ITL)

Le risque d'infection augmente avec la durée et la proximité du contact avec la source d'infection. Cependant, de brefs contacts occasionnels – même un seul contact conversationnel – peuvent également conduire à une infection [5]. Après une période d'incubation de cinq à six semaines en moyenne (maximum 8 semaines), une réaction inflammatoire se produit dans le poumon (foyer primaire) et éventuellement dans les ganglions lymphatiques régionaux (complexe primaire). Dans la plupart des cas, ce processus guérit sans symptômes cliniques significatifs. Parfois, une calcification a lieu, de sorte que le foyer primaire et éventuellement les ganglions lymphatiques associés restent radiologiquement identifiables à une date ultérieure (foyers de Ghon). Cependant, il est également possible qu'une tuberculose active se développe immédiatement, avec un processus progressif, infiltrant et cavitaire et/ou avec une propagation bronchogénique, hématogène ou lymphogène, conduisant à d'autres manifestations organiques.

Dans le complexe primaire, qui souvent ne peut pas être rendu visible, des mycobactéries viables capables de se répliquer et de proliférer peuvent subsister pendant des années ou des décennies. Cela conduit à une sensibilisation des monocytes circulant dans le sang périphérique. La présence de ces monocytes sensibilisés peut être mesurée au moyen d'un test cutané à la tuberculine (TST) ou avec les tests de libération d'interféron-y (IGRA) qui sont récemment devenus disponibles. Les deux tests sont basés sur la réponse immunitaire à médiation cellulaire à M. tuberculose antigènes. Cependant, le TLIG est considérablement plus spécifique que le TST, puisqu'il ne fonctionne qu'avec deux ou trois M. tuberculose antigènes au lieu d'environ 200 antigènes comme dans la tuberculine pour le TST [6, 7]. Par conséquent, un TCT positif doit être validé par un TLIG afin d'exclure les réactions non spécifiques, par ex. à une vaccination Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ou aux mycobactéries non tuberculeuses (MNT) environnementales. Deux IGRA différents sont disponibles dans le commerce, le QuantiFERON-TB Gold In-Tube ® basé sur ELISA et le T-SPOT.TB basé sur ELISPOT. ® .

Étant donné que les TLIG sont in vitro tests, le problème d'amplification qui se produit dans les tests en série avec TST est évité. Le TLIG est mieux corrélé que le TCT avec l'exposition à des patients infectieux et montre une sensibilité plus élevée à la TB active que le TST [6-9]. De plus, les TLIG ont une valeur prédictive plus élevée dans la recherche des contacts des personnes ayant des contacts étroits avec des patients infectieux dans les pays à faible incidence en ce qui concerne la progression de la maladie [10, 11]. Même si une seule étude a rapporté un risque de progression chez les travailleurs de la santé sur la base de quatre cas [11], les TLIG sont susceptibles d'améliorer à la fois l'efficacité et l'efficience du dépistage de la TB chez les travailleurs de la santé [12]. Cependant, il n'existe pas encore de consensus sur l'interprétation des résultats du TLIG dans les tests en série [6, 7, 13]. Dans les tests en série en particulier, il est important d'énoncer les résultats TLIG non seulement qualitativement mais aussi quantitativement.

Un peu plus d'eau doit être ronronnée dans le vin. Comme les TLIG ne sont pas en mesure de distinguer l'ITL de la TB active, les TLIG ne sont pas un test fiable pour le diagnostic de la TB active [14].

Une conversion - lorsqu'un résultat de test précédemment négatif devient positif lorsqu'il est à nouveau mesuré - indique une nouvelle infection avec M. tuberculose. Le retour des tests immunologiques du positif au négatif est possible si le MTB est éliminé avec succès (infection transitoire) ou s'il y a si peu d'activité du MTB dans le complexe primaire que les lymphocytes T ne sont plus sensibilisés [15].

Tuberculose post-primaire

Dans la phase de généralisation, les mycobactéries se propagent dans le sang ou la lymphe, se concentrant dans les poumons ou d'autres organes. Au départ, cela est généralement silencieux. Si de tels foyers sont réactivés - dans les poumons, généralement dans la zone de l'apex - une tuberculose active du poumon, ou par exemple des reins, des organes génitaux ou des os, peut se développer des mois, voire des décennies plus tard, nécessitant un traitement. Comme mentionné ci-dessus, environ un tiers des nouveaux cas sont extra-pulmonaires [3]. Ces formes de tuberculose résultent de la réactivation d'une tuberculose primaire ou peuvent être causées par une réinfection.

Diagnostic

Le diagnostic de la tuberculose est parfois difficile en raison des diverses formes de manifestation. De plus, le diagnostic est souvent tardif car il n'y a pas de symptômes spécifiques et la possibilité d'une TB est trop rarement prise en compte dans le diagnostic différentiel.

Les symptômes ou les circonstances qui indiquent la présence de la tuberculose sont :

Symptômes cliniques tels que toux, mucosités, perte de poids, fatigue, transpiration nocturne, fièvre, douleur thoracique dépendante de la respiration

Tuberculose dans l'anamnèse

Exposition professionnelle ou privée à la tuberculose

Test de libération d'interféron-y positif (TLIG)

Les résultats des radiographies font suspecter la tuberculose

Le diagnostic est confirmé par la présence d'agents pathogènes de la tuberculose dans les matériaux de test tels que les expectorations, les sécrétions bronchiques, le suc gastrique, l'urine ou le pus d'un abcès. La méthode la plus rapide est l'examen microscopique. Cependant, cela est brut et ne montre des résultats positifs qu'à env. 10 4 –10 5 bactéries/ml de matériau. Étant donné que seuls les bacilles acido-résistants (AFB) peuvent être vérifiés au microscope, le diagnostic de TB n'est pas confirmé. Seule une culture positive confirme la TB. La vérification culturale est possible avec seulement environ 50 à 100 bactéries/ml dans le matériel d'essai. Alternativement, la tuberculose peut être confirmée par des méthodes de biologie moléculaire (par exemple, réaction en chaîne par polymérase, PCR) pour vérifier l'ADN ou l'ARN spécifique de la tuberculose.

Des progrès bienvenus ont été accomplis dans le développement de ces méthodes ces dernières années. Dans une tentative de créer un test facile à utiliser et à faible coût, le système Xpert MTB/RIF est devenu répandu. L'OMS recommande l'utilisation du test depuis 2010 pour le diagnostic initial en cas de suspicion de tuberculose, principalement dans les pays à forte prévalence avec une forte proportion de patients infectés par le VIH et où l'on suspecte une tuberculose multirésistante (MDR). Le Xpert MTB/RIF offre une PCR en temps réel entièrement automatique pour M. tuberculose un ADN spécifique du complexe et une sous-unité de l'ARN polymérase bêta bactérienne (rpoB), qui est observée dans 95% des résistances à la Rifampicine. Il est facile à manipuler et prend environ 20 minutes de travail actif, avec un résultat disponible en deux heures. Certes, l'Xpert MTB/RIF n'est pas assez sensible pour être la seule méthode utilisée dans les pays développés. Le rôle de Xpert MTB/RIF dans le diagnostic de la TB dans les pays à revenu élevé et à faible incidence de TB est actuellement à l'étude [16].

Facteurs de risque de tuberculose

L'OMS suppose que 30% de la population mondiale est infectée par M. tuberculose. Ces infections tuberculeuses latentes (ITL) conduisent à une TB active chez 10 % des personnes touchées au cours de leur vie. Dans environ la moitié des cas, la tuberculose active se développe dans les deux premières années suivant l'infection. Les enfants sont plus susceptibles que les adultes de développer une TB active après infection (environ 30 %) [10]. La malnutrition, l'itinérance et l'alcoolisme, ainsi que l'infection par le VIH et d'autres maladies qui affaiblissent le système immunitaire, ou les thérapies immunosuppressives (dans lesquelles les bloqueurs du TNF-alpha sont particulièrement importants) sont des facteurs de risque typiques d'activation de l'ITL.

On supposait auparavant que dans les pays où l'incidence de la tuberculose est faible, la plupart des cas de tuberculose active résultent de la réactivation d'une LTBI. Cependant, les résultats de l'épidémiologie de l'infection provenant d'analyses en grappes utilisant les empreintes digitales pour différencier les souches suggèrent que les nouvelles infections dans les pays développés peuvent représenter jusqu'à 40 % des cas de tuberculose active [17, 18], plutôt que 10 % comme on l'avait supposé auparavant [19] . Une LTBI ou une TB active dans l'anamnèse ne protège pas contre la réinfection. Selon les pays et les études, les réinfections sont responsables de 10 à 75 % de tous les deuxièmes épisodes de tuberculose [20]. Cependant, il peut également être démontré que des mesures de prévention ciblées peuvent réduire considérablement les transmissions de M. tuberculose[21, 22].

Risques de tuberculose dans les soins de santé

Les travailleurs de la santé sont exposés à un risque accru d'ITL et de tuberculose active [22–25]. Cependant, dans les pays à faible incidence de TB, il peut être difficile de vérifier ce risque accru d'infection car les facteurs de risque habituels d'infection et de TB active sont moins répandus que dans la population générale, et tous les agents de santé n'ont pas de contact avec les patients tuberculeux. De plus, des actions préventives appropriées (voir ci-dessous) peuvent être prises pour minimiser le risque d'infection lors de la prise en charge de patients tuberculeux connus [24].

Les empreintes digitales et les méthodes complémentaires de biologie moléculaire pour différencier les souches de M. tuberculose améliorer la possibilité de découvrir des voies d'infection. Les personnes atteintes de différentes souches de tuberculose ne peuvent pas s'être infectées les unes les autres. Les personnes atteintes de la même souche de tuberculose peuvent faire partie d'une voie d'infection commune. En épidémiologie moléculaire, les patients atteints de la même souche de TB sont appelés clusters (Figure 2). Cependant, l'appartenance à un cluster ne peut pas être assimilée à une transmission confirmée de la tuberculose. Au contraire, un contact infectieux approprié doit être déterminé comme probable en interrogeant les membres de la grappe. Trois études d'épidémiologie moléculaire sur le risque infectieux professionnel ont été publiées à ce jour [4, 26, 27].

Exemple de deux empreintes digitales identiques de l'étude d'empreintes digitales de Hambourg[4].

Dans l'étude des empreintes digitales de Hambourg [4], les cultures de mycobactéries sont utilisées en continu depuis 1997 pour générer les empreintes digitales de tous les individus atteints de tuberculose à déclaration obligatoire. L'étude porte sur 848 cas où la prise d'empreintes IS6110 a été réalisée. Dix participants à l'étude atteints de tuberculose étaient des travailleurs de la santé. Grâce à la prise d'empreintes digitales et à une enquête ultérieure, il a été possible de prouver la transmission liée à la profession chez huit de ces personnes. Ainsi, la proportion de tuberculose professionnelle chez les travailleurs de la santé était de 80 % (IC 95 % 44 %-97 %). Sur huit transmissions liées à la profession, six étaient inconnues avant la prise d'empreintes digitales.

Une étude des empreintes digitales sur le risque d'infection chez les travailleurs de la santé aux Pays-Bas a révélé que chez 28 personnes sur 67 (43 %) atteintes de tuberculose active, la transmission du patient au personnel était prouvée [26]. La principale cause de transmission était le diagnostic tardif des cas index, en particulier chez les patients plus âgés. Dix cas index (sur 28) étaient des personnes âgées présentant une comorbidité dont la tuberculose n'avait pas été diagnostiquée rapidement, de sorte qu'aucune mesure préventive appropriée n'avait été prise.

L'étude d'épidémiologie moléculaire la plus récente sur le risque d'infection professionnelle incluait tous les cas de tuberculose signalés à San Francisco de 1993 à 2003 [27]. Au total, il y a eu 2 510 cas de tuberculose. La prise d'empreintes digitales a ensuite été réalisée pour 1 852 patients. Trente et un patients (1,2 % du total) étaient des travailleurs de la santé. Une TB liée au travail a été confirmée chez dix (32 %) des 31 agents de santé.

Prévalence de l'ITL chez les travailleurs de la santé

L'ITL est supposée lorsque le TLIG est positif et que la TB active est exclue par radiographie. Chez les travailleurs de la santé allemands, la prévalence de l'ITL dépend de l'âge des employés. Il passe de 2,6 % chez les moins de 25 ans à 22,2 % chez les plus de 55 ans (tableau 1) [28-31]. La prévalence de l'ITL est la même pour les hommes et les femmes. Le motif de l'enquête conformément à la réglementation allemande sur les dispositions en matière de santé au travail (ArbMedVV) (voir ci-dessous) n'a pas non plus d'influence sur la prévalence de l'ITL. De même, il n'y a pas de différences entre les médecins et les infirmières. La prévalence de l'ITL est plus élevée parmi les infirmières en soins gériatriques, sinon aucune différence n'a été décrite entre les différents groupes professionnels et activités en Allemagne [29-31]. Environ 15 % des travailleurs de la santé allemands sont nés à l'étranger et leur prévalence de l'ITL est plus de deux fois supérieure à celle des travailleurs de la santé nés en Allemagne [30].

La prévalence de l'ITL parmi les travailleurs de la santé en Allemagne est considérablement plus faible que ce qui avait été supposé sur la base d'études basées sur le TCT [29]. De plus, la prévalence de l'ITL en Allemagne est significativement plus faible qu'en France ou au Portugal (10 %, 19 %, 33 %) [32, 33]. Pour l'instant, aucune donnée comparative sur la prévalence de l'ITL dans la population non affectée n'est disponible pour l'Allemagne.

Prévention de la tuberculose

Les mesures les plus efficaces pour prévenir l'infection tuberculeuse sont l'identification précoce des cas et l'isolement. Il est donc important que les hôpitaux envisagent la possibilité d'une tuberculose lorsque les symptômes correspondants apparaissent. Le risque de progression de l'ITL vers la TB active peut être réduit par la chimioprévention [34].

Le tableau 2 résume les principales mesures de protection pour un contrôle efficace de la tuberculose dans le domaine clinique. Diverses études ont prouvé que la mise en œuvre de ces mesures pour prévenir l'infection contribue considérablement à réduire le risque pour les travailleurs de la santé [34-36]. Cependant, il n'est pas possible de faire des déductions spécifiques quant à l'importance des sous-aspects individuels. Il est clair que les mesures organisationnelles et administratives sont très importantes, suivies des mesures préventives techniques et individuelles. En fin de compte, seule l'interaction de diverses mesures préventives peut réduire au minimum le risque d'infection.

Isolation

La décision d'isoler ou non doit être prise au cas par cas. L'isolement est indiqué par principe lorsqu'une tuberculose des voies respiratoires ouverte, donc infectieuse, est suspectée ou confirmée. La décision d'isoler ou non les patients dont l'examen microscopique des crachats est négatif doit être prise individuellement. L'isolement dans des services spéciaux pour tuberculose n'est pas nécessaire, mais le patient doit être dans une chambre individuelle. L'isolement de la cohorte ne doit être effectué que lorsque des chaînes d'infection directe sont supposées (par exemple, mère-enfant). Les tests et transferts vers d'autres services à des fins diagnostiques ou thérapeutiques qui peuvent être différés doivent être différés si possible jusqu'à ce que le patient puisse être considéré comme n'étant plus contagieux.

En règle générale, les mesures d'isolement ne sont pas nécessaires en cas de tuberculose extrapulmonaire, bien que le matériel infectieux doive être traité avec la prudence appropriée [37].

La décision d'interrompre ou non l'isolement dépend principalement de la diminution vérifiable au microscope de la sécrétion d'agents pathogènes dans les expectorations et de la réponse clinique et radiologique au traitement. Trois résultats d'expectoration microscopiquement négatifs sont nécessaires. Dans la plupart des cas, la conversion des expectorations a lieu trois semaines après le début d'un traitement efficace. Dans des cas individuels (processus caverneux, absence de preuves bactériologiques et/ou cliniques de l'efficacité du traitement, résistance aux médicaments, immunosuppression, manque d'observance), cependant, une période d'isolement plus longue peut être nécessaire. Dans de tels cas, la date de cessation de l'isolement doit être déterminée individuellement.Les décisions sur la nécessité d'un traitement en tant que patient hospitalisé doivent être prises individuellement, en tenant compte de facteurs tels que la gravité de la tuberculose, les maladies sous-jacentes ou les comorbidités, les problèmes de thérapie et la coopération du patient. Si les conditions-cadres appropriées sont en place (soins médicaux, fiabilité du patient, circonstances à domicile), les patients tuberculeux cliniquement stables peuvent être traités en ambulatoire [37].

Adhésion à la thérapie

La condition préalable la plus importante à la réussite du traitement est un apport fiable et régulier de médicaments antituberculeux. Cela doit être correctement expliqué aux patients. Il faut leur expliquer en termes compréhensibles pourquoi la tuberculose doit être traitée avec une combinaison de médicaments pendant si longtemps. Si une prise médicamenteuse fiable n'est pas assurée ou est douteuse, le traitement doit être supervisé directement (DOT = traitement directement observé). Par principe, les médicaments doivent être pris sous surveillance lors d'un séjour à l'hôpital.

L'obligation en vertu de la loi allemande sur la prévention et le contrôle des maladies infectieuses (Infektionsschutzgesetz, IfSG) de notifier le refus ou l'arrêt prématuré du traitement vise à faciliter l'identification des patients ayant besoin d'un soutien actif et éventuellement d'une surveillance étroite pendant leur traitement.

Hygiène générale

Les patients doivent être encouragés à adopter un comportement hygiénique (tousser dans un mouchoir en papier, se détourner des autres personnes) et à porter un masque sur la bouche et le nez. Dans une étude récente, il a été montré pour la première fois que la concentration de MTB dans l'air de la chambre du patient est plus faible si le patient porte un masque [38]. Lorsqu'une contamination des mains par du matériel contenant des agents pathogènes est à craindre (par exemple lors de l'hygiène bucco-dentaire, de l'aspiration, de l'entretien du cathéter et de l'élimination de l'urine en cas de tuberculose des voies urinaires, et lors du changement de pansement ou de pansement lorsque les sécrétions cutanées contiennent des agents pathogènes), le personnel doit porter des gants de protection et, en cas de procédures générant des aérosols, un masque respiratoire (voir ci-dessous). Le personnel à risque, les autres patients et les autres personnes de contact doivent recevoir des instructions détaillées et compréhensibles sur les voies d'infection possibles et les mesures de protection nécessaires.

Ventilation

Une ventilation adéquate des chambres où sont hébergés des patients atteints de tuberculose infectieuse est d'une importance cruciale, car elle permet de diluer ou d'éliminer les aérosols infectieux et de minimiser la propagation des germes dans l'environnement (pas de recirculation d'air contenant des bactéries, flux d'air vers la chambre du patient et de là à l'extérieur) [34, 36, 39]. Si un système de ventilation et de climatisation (avec pression d'air négative dans la chambre d'isolement et pression d'air positive dans l'antichambre) est utilisé, il doit y avoir un changement d'air au moins quatre à six fois par heure. Certains auteurs préconisent une fréquence de neuf à douze fois par heure. Aucun argument scientifique n'a pu être trouvé pour une fréquence minimale précise de renouvellement d'air [35].

Protection respiratoire

Il n'existe aucune preuve factuelle de l'efficacité des masques respiratoires dans la prévention M. tuberculose infection. Étant donné que le diagnostic, la thérapie et les mesures de contrôle et de prévention des infections décrites ci-dessus réduisent déjà de manière significative le risque de transmission via les cas de tuberculose connus ou suspectés, les masques respiratoires apportent une contribution limitée à la réduction des risques. Cependant, en cas d'exposition à des concentrations plus élevées d'aérosols, il est logique d'en porter un.

A l'instar des masques portés dans l'industrie, des demi-masques filtrant les particules mieux ajustés et avec une filtration améliorée sont disponibles pour les besoins médicaux (visière filtrante = FFP). Les FFP actuellement disponibles sont classés selon les normes européennes (EN 149). La fuite totale d'un masque se compose des fuites autour du visage, des fuites autour de la valve d'expiration (s'il y en a une) et des fuites de la pénétration du filtre. La fuite totale moyenne pour les masques respiratoires de classe 1 ne doit pas dépasser 22 % dans les conditions de test. Celui des masques de classe 2 ne doit pas dépasser 8 % et la classe 3 ne doit pas dépasser 2 % (avec un diamètre moyen des particules de 0,6 µm). Les masques FFP2 (ou équivalent) sont recommandés comme mesure de protection individuelle pour prévenir l'infection en cas de tuberculose. Le porteur doit être instruit et l'ajustement doit être vérifié, car l'effet protecteur du respirateur ne peut être fiable que s'il est bien ajusté et utilisé correctement [40].

En présence d'autres personnes, les patients doivent porter au moins des masques conventionnels couvrant la bouche et le nez à l'intérieur et toujours à l'extérieur de la chambre d'isolement afin de réduire la propagation des aérosols (voir ci-dessus).

Afin de déterminer la nécessité pour le personnel d'utiliser des masques respiratoires, une analyse des risques doit être entreprise pour l'institution ou le service concerné et le patient spécifique. Les masques FFP2 sont utilisés soit lorsque l'exposition à la toux des patients atteints de tuberculose ouverte suspectée ou confirmée est inévitable, soit lorsqu'une concentration élevée d'aérosol doit être supposée. Dans des situations particulières, une évaluation spécifique des risques doit être effectuée pour identifier une protection respiratoire appropriée.

Désinfection et stérilisation

La désinfection thermique est toujours préférable à la désinfection chimique, car elle est plus sûre, plus fiable (notamment en raison de la possibilité d'automatisation) et moins nocive (allergies résultant des désinfectants chimiques, pollution de l'environnement). L'industrie a développé des dispositifs pour différents domaines de la médecine qui permettent la désinfection thermique d'une variété d'instruments, d'accessoires respiratoires, etc. [37].

Les surfaces doivent être désinfectées par des méthodes d'hygiène standard. La désinfection par pulvérisation n'est pas suffisamment efficace. Bien que les micro-organismes, et donc aussi les bactéries de la tuberculose, puissent être détectés sur des surfaces telles que les murs, les sols et les meubles, ils représentent très rarement un réel risque d'infection pour l'homme car aucun aérosol ne se forme.

Une désinfection spéciale de l'urine ou des selles n'est pas nécessaire. Si des excrétions contenant des agents pathogènes sont collectées, elles peuvent être éliminées par désinfection thermique (avec les équipements de nettoyage et de désinfection habituels).

Le nettoyage désinfectant des surfaces pouvant être contaminées par des particules contenant des agents pathogènes doit également être effectué à la maison. Les vêtements doivent être lavés à au moins 60°C avec les détergents à lessive usuels et les tapis doivent être nettoyés pour éliminer autant que possible les particules de poussière, si besoin par aspiration par pulvérisation. La pulvérisation de formaldéhyde n'est plus autorisée.

Précautions contre la tuberculose

La recherche des contacts par les autorités sanitaires conformément à l'IfSG permet d'identifier à un stade précoce les cas de tuberculose et les personnes pouvant bénéficier d'une chimioprévention. Le dépistage de la tuberculose par les médecins du travail a le même objectif.

Comme l'incidence de la TB en Allemagne a diminué au cours des dernières décennies (Figure 1), afin d'éviter les examens radiologiques inutiles dus à un test de TB faussement positif, il y a eu un changement de paradigme vers des contrôles facultatifs justifiés par une exposition professionnelle accidentelle à M. tuberculose. Selon la réglementation allemande sur les dispositions en matière de soins de santé au travail (ArbMedVV), les employés doivent se voir proposer des tests «si, à la suite d'une exposition à des agents biologiques, une infection ou une maladie grave est prévisible et que des mesures prophylactiques (prévention) post-exposition sont possibles». Cela s'applique à la tuberculose.

En revanche, les contrôles obligatoires en vertu de l'ArbMedVV ne sont prévus que pour les employés des services de tuberculose et d'autres établissements de pneumologie ou des instituts et laboratoires de recherche qui ont des contacts réguliers avec des patients ou du matériel infectieux. Si des contrôles obligatoires réguliers sont effectués, il n'est pas nécessaire de procéder à un test supplémentaire après un contact non protégé avec un patient infectieux ou du matériel infectieux.

La participation à un contrôle facultatif ou à un contrôle de santé au travail obligatoire selon ArbMedVV remplace les enquêtes de contact selon IfSG. Afin d'éviter les tests en double, il est logique que les médecins du travail effectuent leurs tests en consultation avec les autorités de santé publique et utilisent la formule appropriée pour les contrôles selon le Comité central allemand de lutte contre la tuberculose (Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose, DZK ) recommandation pour les enquêtes de contact [5]. Si un employé ne choisit pas l'option d'un test, l'autorité locale de santé publique est chargée de mener l'enquête sur les contacts conformément à l'IfSG.

L'objectif des dépistages de la tuberculose est d'identifier les employés avec une LTBI récente, car ce sont eux qui bénéficieront le plus de la chimioprévention. Il n'est donc pas opportun d'examiner toutes les personnes de contact possibles. Au lieu de cela, seules les « personnes en contact étroit » devraient être testées, car la proportion d'infections récentes parmi elles sera plus élevée chez les contacts étroits.

La probabilité de transmission dépend de l'infectiosité du patient (microscopiquement positif ou négatif), de la proximité de la source infectieuse et de la durée du contact. Cela suggère les critères suivants pour la sélection des personnes de contact [5] :

contact bref mais intensif avec un patient qui tousse, crachats positifs sans protection,

durée de contact cumulée d'au moins huit heures avec un patient présentant des signes microscopiques de BAAR dans un échantillon direct d'expectorations,

durée de contact cumulée d'au moins 40 heures avec un patient ne présentant que des preuves de tuberculose confirmées par la culture ou la biologie moléculaire.

En pratique, cette règle est souvent difficile à appliquer car la durée de contact ne peut pas être estimée de manière fiable ou parce que l'incertitude des salariés peut les conduire à vouloir un bilan de santé. Par conséquent, les critères susmentionnés ne doivent être considérés que comme des guides pour la sélection des personnes de contact.

Dans le cas des contrôles facultatifs, un TLIG ne doit être réalisé que huit semaines après le dernier contact avec le patient index ou le matériel infectieux, afin de laisser suffisamment de temps au développement de la réaction immunologique. Une radiographie pulmonaire après un TLIG positif ne doit être effectuée que trois mois après le dernier contact avec la source possible d'infection, car le développement d'une TB active est peu probable avant cette date. L'organigramme ci-dessous est basé sur les recommandations pour les enquêtes de contact [5].

Les bilans préventifs selon ArbMedVV sont répétés régulièrement (test obligatoire) ou au besoin après un contact non protégé. Cela soulève la question de savoir comment les différents résultats TLIG dans les tests en série doivent être interprétés. La variabilité du TLIG dans les tests en série n'est pas encore suffisamment comprise [6, 13, 41]. La conversion de résultats TLIG positifs en résultats négatifs est plus fréquente que la conversion de résultats TLIG négatifs en résultats positifs. Plus significatif est le fait que la probabilité de conversion ou de réversion dépend des résultats quantitatifs des tests du premier TLIG. Ainsi, une zone grise pourrait être utile pour séparer les conversions et les réversions authentiques et les déviations fortuites. Le Centre de contrôle et de prévention des maladies (CDC) et le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies ont proposé une zone grise dans la plage de 5 à 7 cellules formant des taches (SFC) pour T-SPOT.TB [42]. Pour l'instant, cependant, aucun consensus n'a été atteint sur une zone grise pour QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT). Une zone grise de 0,2 et 0,7 UI/mL et définir la conversion et la réversion comme dépassant cette zone grise minimise le taux de conversion et de réversion et maintient la proportion d'employés dont les valeurs QFT sont dans cette zone grise relativement faible [43-45].

Étant donné que le taux de réversion avec TLIG est plus élevé que prévu [6, 13], « une fois positif, toujours positif », l'énoncé qui s'appliquait auparavant au TCT, est obsolète. Tous les travailleurs de la santé doivent être retestés avec le TLIG dans le cadre d'un dépistage de routine planifié. Cela réduit le nombre de radiographies pulmonaires nécessaires, car aucun autre contrôle médical n'est nécessaire si le TLIG redevient négatif et qu'il n'y a pas de signes cliniques reconnaissables de TB active. La chimioprévention (voir ci-dessous) chez les employés dont les résultats des tests fluctuent nécessite une discussion plus approfondie. En supposant que l'exposition récente à M. tuberculose est probable, l'approche la plus simple serait d'exclure la tuberculose pulmonaire si le résultat TLIG est positif et de ne pas procéder à un examen médical supplémentaire si le résultat du test est négatif et qu'il n'y a pas de symptômes cliniques reconnaissables de la tuberculose. Il en va de même pour les employés dont les résultats se situent dans la zone grise. S'ils ne présentent aucun symptôme clinique, aucun autre examen médical n'est nécessaire. Cependant, davantage de données sur la progression de la maladie sont nécessaires afin de déduire des recommandations fondées sur des preuves pour le traitement de chimiothérapie pour les employés avec une conversion ou une réversion TLIG, et pour les employés avec des résultats TLIG dans la zone grise.

Les employés dont l'anamnèse comprend une chimiothérapie pour l'ITL ou ceux dont les résultats TLBI sont positifs répétés ne doivent pas être retestés lors de contrôles préventifs ultérieurs, car les résultats TLIG ne seraient pas révélateurs. Si l'un de ces salariés fait partie d'une cohorte à faible risque d'évolution (par exemple pas de tuberculose active parmi le personnel hospitalier ces dernières années), une radiographie pulmonaire ne doit être réalisée qu'en cas de symptômes cliniques suspects. La figure 3 montre un arbre de décision pour les contrôles préventifs répétés pour les travailleurs de la santé conformément à ArbMedVV. Cependant, il convient de noter que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour prouver l'utilité de cette approche dans les pays à faible incidence de tuberculose et à normes d'hygiène élevées [46]. En outre, il convient de souligner que cette recommandation semble utile pour des pays comme l'Allemagne avec actuellement une faible incidence de la tuberculose mais des antécédents d'incidence élevée de la tuberculose et une forte prévalence de la vaccination par le BCG chez les travailleurs de la santé. Dans les pays ayant une longue histoire de faible incidence de la tuberculose et aucune politique de vaccination par le BCG et donc de faibles taux de résultats positifs au TCT chez les travailleurs de la santé, d'autres conclusions pourraient être tirées, comme le montrent les recommandations canadiennes. Au Canada, pour les tests en série des travailleurs de la santé, le TCT est recommandé car, par rapport au TCT, la variabilité inexpliquée du TLIG semble être plus élevée [47, 48].

Arbre de décision pour les TLIG répétés selon[46].

Chimioprévention

La probabilité de développer une TB active au cours des deux premières années suivant un TLIG positif est significativement plus faible pour les travailleurs de la santé que pour les contacts étroits dans la population générale [10, 11]. Cela peut probablement s'expliquer par le fait que les travailleurs de la santé n'ont pas les facteurs de risque typiques de développer une TB active (alcoolisme, sans-abrisme, etc.) et qu'un TLIG positif chez les travailleurs de la santé est souvent causé par une LTBI à distance avec un faible risque de progression. Cela doit être pris en compte lors de la sélection des personnes à traiter par chimioprévention. La chimioprévention ne doit être envisagée que si l'employé a moins de 50 ans et que le TLIG est positif après une exposition récente à M. tuberculose[5].

Avant d'initier une chimioprévention, une radiographie pulmonaire doit être réalisée pour exclure une TB active et un contrôle supplémentaire doit être effectué après avoir terminé la chimioprévention afin de ne pas négliger une maladie qui pourrait se développer malgré la chimioprévention.

La chimioprévention consiste à prendre 300 mg d'isoniazide (INH) par jour pendant six ou de préférence neuf mois. Cette thérapie pour le traitement de l'ITL peut atteindre 90 % de protection [49]. En pratique, cependant, l'efficacité est nettement moindre, principalement en raison d'une prise insuffisamment régulière du médicament pendant cette longue période.

Si le MTB du cas index est résistant à l'INH, ou si le contact (c'est-à-dire le HCW) est incapable de tolérer l'INH, comme alternative 600 mg de rifampicine (RMP) peuvent être pris pendant quatre mois, ou une combinaison d'INH et de RMP pour trois à quatre mois pour la chimioprévention [50]. Cependant, l'efficacité de ces deux alternatives a été moins bien étudiée.

Hépatotoxicité de la chimioprévention avec INH

L'acceptation de la chimioprévention est réduite par la crainte d'éventuelles lésions hépatiques. Jusqu'à présent, seules deux méta-analyses ont porté sur le nombre d'hépatites induites par l'INH chez l'adulte. Selon ces analyses, la probabilité d'hépatite associée à l'INH est de 0,6 %. Parfois, cependant, des taux significativement plus élevés allant jusqu'à 5 % ont été décrits [49, 51]. En raison de l'effet secondaire hépatotoxique de l'INH, des contrôles de laboratoire réguliers (après deux et quatre semaines, puis mensuellement) sont nécessaires. En cas d'augmentation significative du taux d'enzymes hépatiques, la chimioprévention doit être interrompue.

Nouveau schéma thérapeutique en chimiothérapie

Des périodes de traitement nettement plus courtes et beaucoup moins de comprimés qu'avec les offres précédentes sont les éléments clés pour améliorer les résultats du traitement préventif chez les personnes atteintes d'une LTBI récemment diagnostiquée. Deux études approfondies et contrôlées au hasard récemment publiées prouvent que le traitement combiné à l'INH et à la rifapentine (RPT) administré une fois par semaine pendant douze semaines est moins toxique que le traitement classique à l'INH et tout aussi efficace [52, 53]. Aux États-Unis, par conséquent, le CDC recommande cette thérapie combinée [54].

Si le nouveau régime devait être mis en place, cela permettrait aux médecins du travail de conseiller plus facilement la chimioprévention et réduirait encore le nombre de travailleurs de la santé nécessitant un traitement contre la tuberculose à une date ultérieure.

La tuberculose comme maladie professionnelle en Allemagne

Contrairement à d'autres pays européens comme la France [55], il n'est généralement pas supposé en Allemagne que les travailleurs de la santé en contact avec des patients courent un plus grand risque d'infection tuberculeuse, et donc de contracter la maladie. Par conséquent, selon le numéro 3101 de l'ordonnance allemande sur les maladies professionnelles (Berufskrankheitenverordnung, BKV), la tuberculose chez un travailleur de la santé ne peut être reconnue comme maladie professionnelle que si un risque professionnel accru d'infection peut être prouvé et s'il n'y a pas (concurrence) risque d'infection en dehors du travail [56]. Selon BKV, tant la tuberculose chez les travailleurs de la santé que la silico-tuberculose chez les travailleurs exposés aux poussières de silice peuvent être reconnues comme des maladies professionnelles. En outre, la tuberculose active résultant d'un accident peut être indemnisée par les régimes légaux d'assurance-accidents. En plus des affectations dans des pays à forte incidence de tuberculose, cela est également pertinent dans le cas d'une exposition professionnelle à M. tuberculose, c'est-à-dire contact avec un collège avec une tuberculose active en dehors du secteur de la santé. La transmission de M. tuberculosis peut être considérée comme un accident car elle a lieu dans les 24 heures, définition juridique de la relation de cause à effet dans le domaine de la législation sur l'assurance sociale contre les accidents en Allemagne.

Comme le montre le tableau 3, en plus du contact étroit avec une personne repère connue (patient infectieux), les travailleurs de la santé courent un risque accru d'infection en travaillant dans des cliniques et des laboratoires spécialisés en pneumologie (catégorie A) s'ils entrent régulièrement en contact avec des patients tuberculeux. ou des échantillons d'expectorations.Cependant, un risque accru d'infection peut également s'expliquer épidémiologiquement (Catégorie B) [25, 31].

Il existe un risque particulier de tuberculose inconnue ou tardivement reconnue. Souvent, mais pas nécessairement, les activités de catégorie B sont associées à un contact étroit avec l'air expiré par le patient (bronchoscopie, intubation, extubation, etc.). Un risque accru d'infection peut également survenir si de temps en temps des patients tuberculeux sont diagnostiqués et traités dans une zone particulière (Catégorie C). Même s'il est hors de question que le patient connu soit la personne index, par ex. étant donné qu'il n'y avait pas de contact personnel avec le patient en particulier, on peut s'attendre à ce que dans de telles institutions, le taux de cas de TB non reconnus dans ce groupe de patients soit plus élevé que dans la population en général. Les institutions typiques sont par ex. cabinets de médecine générale et hôpitaux généraux sans service d'infection.

La catégorie D comprend les établissements où il n'y a aucune indication d'un taux accru de tuberculose chez les patients. Cette catégorie comprend tous les établissements qui ne relèvent pas des catégories A à C, tels que les dermatologues, les chirurgiens (à l'exception des chirurgiens thoraciques), les cliniques de réadaptation, les cabinets de psychothérapie et les physiothérapeutes (tant qu'ils ne pratiquent pas de thérapie respiratoire).

Pour apprécier les circonstances d'une procédure de réclamation pour maladie professionnelle, il n'est pas nécessaire de rechercher une personne repère dans les catégories A et B. Au contraire, la clientèle type de patients (catégorie A) ou les données épidémiologiques (catégorie B) facilitent la recherche de preuves. Dans la catégorie C, il est possible de reconnaître les liens de causalité même si aucune personne repère n'a pu être trouvée. Cependant, le jugement doit être rendu au cas par cas. Aucune déclaration générale ne peut être faite quant au nombre de cas de tuberculose par an à partir desquels il existe un risque accru d'infection. Dans la catégorie D, la reconnaissance en tant que maladie professionnelle n'est possible que si une personne-index plausible peut être identifiée.

Depuis la publication des nouveaux critères de reconnaissance pour la première fois en 2003 [56], on constate une augmentation à la fois du nombre de cas de tuberculose déclarés et du nombre de cas reconnus comme maladies professionnelles à l'Institut d'assurance légale et de prévention des accidents dans le Services de santé et de bien-être (Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege, BGW) (Figure 4). En 2000, 24 agents de santé tuberculeux ont été reconnus en maladie professionnelle. En 2012, ils étaient 66. Le taux de reconnaissance parmi les créances tranchées est passé de 18 % en 2000 à 45 % en 2012.

Nombre de cas de tuberculose active indemnisés en maladie professionnelle (MO) et pourcentage de sinistres reconnus dans les années 2000 à 2012 selon[1].

Le risque infectieux dans le secteur de la santé n'ayant pas augmenté ces dernières années, on peut supposer que l'augmentation de la tuberculose en tant que maladie professionnelle est attribuable à l'extension des critères d'allègement de la charge de la preuve. Une analyse de 150 avis d'experts dans des affaires de procédure de réclamation a révélé qu'il avait été recommandé d'alléger la charge de la preuve dans un cas sur deux (52 %). L'allègement de la charge de la preuve a réduit de moitié la durée moyenne des procédures de maladie professionnelle en Allemagne [56].

En plus de la tuberculose active, une ITL peut être déclarée comme maladie professionnelle. Le nombre d'ITL déclarées comme maladies professionnelles a considérablement augmenté au cours des dernières années (figure 5). Cette augmentation ne peut pas non plus s'expliquer par une augmentation du risque d'infection ces dernières années. Au contraire, l'augmentation des rapports est basée sur le fait que, depuis quelques années, le TLIG mentionné ci-dessus a rendu le diagnostic de l'ITL plus valide dans une population de travailleurs de la santé avec une prévalence élevée de vaccination par le BCG. Il est logique de déclarer l'ITL comme une maladie professionnelle, surtout si une chimioprévention est envisagée. La chimiothérapie préventive a du sens si un jeune travailleur de la santé (par exemple, âgé de moins de 35 ans) a un TLIG positif huit semaines après un contact étroit avec un patient microscopiquement positif (voir ci-dessus). Dans ce cas, il est probable que la cause de l'ITL était professionnelle. Il n'y a pas besoin d'enquêtes laborieuses dans les procédures de réclamation pour maladie professionnelle et les frais de consultation et de traitement par un pneumologue peuvent être pris en charge par l'assurance-accidents légale en vertu de l'article 3 (Prévention) de l'Ordonnance sur les maladies professionnelles (BKV).

Nombre d'infections tuberculeuses latentes (ITL) déclarées et reconnues comme maladies professionnelles dans les années 2007 à 2012 à BGW selon[1].


Épidémiologie de la tuberculose

Environ un quart de la population mondiale est infectée (d'après les enquêtes de test cutané à la tuberculine). Parmi les personnes infectées, peut-être 15 millions ont une maladie active à un moment donné.

En 2016, environ 10,4 millions (140,5/100 000) de nouveaux cas de tuberculose sont survenus dans le monde. La plupart des nouveaux cas sont survenus en Asie du Sud-Est (45 %), en Afrique (25 %) et dans le Pacifique occidental (17 % [1]).

Les taux de cas varient considérablement selon le pays, l'âge, la race, le sexe et le statut socioéconomique. En 2016, 64 % des nouveaux cas sont survenus dans 7 pays, la plupart se sont produits en Inde, suivis de l'Indonésie, de la Chine, des Philippines, du Pakistan, du Nigéria et de l'Afrique du Sud (2). Quelques pays, dont la Corée du Nord, le Lesotho, le Mozambique, les Philippines et l'Afrique du Sud, avaient des taux d'incidence supérieurs à 500/100 000 (1).

Le taux d'infection (pour la tuberculose pharmacosensible) et la mortalité sont en baisse. Les nouveaux cas ont diminué de 1,5 % entre 2014 et 2015, prolongeant une tendance observée depuis plusieurs années. Ces tendances sont probablement dues en partie aux efforts mondiaux de lutte contre la tuberculose qui ont permis à un plus grand nombre de personnes d'accéder aux médicaments contre la tuberculose et les infections à VIH.

Aux États-Unis, le taux de cas a diminué de 1994 à 2014. En 2016, 9287 nouveaux cas ont été signalés au CDC pour un taux de cas de 2,9/100 000, ce qui représente une légère baisse par rapport à 2015. Plus de la moitié de ces cas sont survenus chez des patients nés. en dehors des États-Unis dans les zones à forte prévalence. Le taux de tuberculose chez les personnes nées à l'étranger (14,6/100 000) était beaucoup plus élevé que le taux chez les personnes nées aux États-Unis (1,1/100 000 [3]). Le risque d'être infecté est accru pour les personnes qui vivent dans des établissements de groupe, tels que des refuges, des établissements de soins de longue durée ou des établissements correctionnels, et pour celles qui ont été sans abri au cours de la dernière année. Dans ces populations à haut risque, les taux de cas peuvent approcher ceux des régions du monde à forte charge.

Une résurgence de la tuberculose s'est produite dans certaines parties des États-Unis et d'autres pays développés entre 1985 et 1992, elle était associée à plusieurs facteurs, notamment la co-infection par le VIH, l'itinérance, une infrastructure de santé publique détériorée et l'apparition de la tuberculose multirésistante (MDR-TB) . Bien que largement contrôlé aux États-Unis par des mesures efficaces de santé publique et de contrôle des infections institutionnelles, le problème de la TB-MDR, y compris la TB ultrarésistante (TB-UR), semble se développer dans le monde entier, alimenté par des ressources inadéquates, y compris le diagnostic et les systèmes de prestation de traitement.

Dans la plupart des régions du monde, la tuberculose pharmacorésistante ne peut pas être diagnostiquée et traitée rapidement avec des schémas thérapeutiques efficaces, y compris une gestion efficace des effets indésirables des médicaments de 2e intention. Cette situation entraîne une transmission continue, de faibles taux de guérison et une résistance amplifiée. Le traitement de la TB-UR a des résultats encore moins favorables, le taux de mortalité est extrêmement élevé chez les patients co-infectés par le VIH, même lorsqu'ils sont traités avec des médicaments antirétroviraux. Le traitement efficace et la gestion des effets indésirables, la sensibilisation communautaire et le soutien social ont entraîné des tendances épidémiologiques à la baisse plus favorables pour la tuberculose pharmacorésistante dans quelques régions (par exemple, le Pérou, la région de Tomsk en Russie). L'Inde et la Chine commencent tout juste à mettre en œuvre des programmes nationaux de TB-MR, et l'avenir de la TB-MR peut être grandement influencé par le succès ou l'échec de ces programmes.

Références épidémiologiques

1. OMS : Rapport mondial sur la tuberculose 2017 : Résumé analytique. Consulté le 4/5/18.

2. OMS : Fiche d'information sur la tuberculose, 2017. Consulté le 4/5/18.


Tuberculose sévère nécessitant des soins intensifs : une analyse descriptive

Fond. Cette étude vise à décrire les caractéristiques des patients tuberculeux (TB) nécessitant des soins intensifs et à déterminer la mortalité hospitalière et les facteurs prédictifs associés. Méthodes. Étude de cohorte rétrospective de tous les patients tuberculeux admis aux soins intensifs du service des maladies infectieuses du Centro Hospitalar de São João (Porto, Portugal) entre janvier 2007 et juillet 2014. Les diagnostics de comorbidité, les caractéristiques cliniques, les examens radiologiques et biologiques et les résultats ont été examinés. Une analyse univariée a été réalisée pour identifier les facteurs de risque de décès. Résultats. Nous avons inclus 39 patients : l'âge médian était de 52,0 ans et 74,4 % étaient des hommes. Vingt et un patients (53,8 %) sont décédés pendant leur séjour à l'hôpital (15 en réanimation). Le diagnostic de tuberculose pulmonaire isolée, un frottis positif pour les bacilles acido-résistants et une PCR positive pour Mycobacterium tuberculosis chez les patients atteints de maladie pulmonaire, de sepsis sévère/choc septique, d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de dysfonction multiviscérale à l'admission, la nécessité d'une ventilation mécanique ou d'un soutien vasopresseur, une infection nosocomiale, l'utilisation d'une corticothérapie d'appoint, le tabagisme et l'abus d'alcool étaient significativement associés à mortalité (

). Conclusion. Cette cohorte de patients TB nécessitant des soins intensifs présentait un taux de mortalité élevé. La plupart des facteurs de risque de mortalité étaient liés à la défaillance d'un organe, mais d'autres pourraient être attribués au retard dans l'approche diagnostique et thérapeutique, cibles importantes pour l'intervention.

1. Introduction

La tuberculose (TB) reste un problème majeur de santé publique et se classe aux côtés du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) comme l'une des principales causes de décès dans le monde [1]. En 2014, la charge mondiale de Mycobacterium tuberculosis l'infection incluait 9,6 millions de nouveaux cas (dont 12% étaient séropositifs) avec 1,5 million de décès dus à la maladie [2]. Au Portugal, le taux d'incidence en 2014 était de 20,0 cas/100 000 habitants, avec 13,3% des patients infectés par le VIH (la comorbidité la plus fréquente) [3]. Bien que la tendance au cours des dernières années ait été à une baisse constante de l'incidence de la tuberculose, il existe toujours une association importante avec les groupes les plus vulnérables (sans-abri, nés à l'étranger, toxicomanes et détenus), souvent avec un accès plus limité aux soins de santé, empêchant un diagnostic et un traitement précoces [3].

En 2012, le taux de mortalité de la tuberculose au Portugal était de 2,0/100 000 habitants, avec des valeurs significativement plus élevées pour les personnes âgées, plus de 1000 patients atteints de tuberculose sont encore admis à l'hôpital chaque année, avec un taux de létalité de 12,4% [4]. Un diagnostic et un traitement précoces sont tous deux cruciaux pour la lutte contre la tuberculose, car un diagnostic et/ou un traitement retardés sont associés à des taux de mortalité plus élevés et peuvent conduire à des formes cliniques graves de la maladie [5–8]. De plus, le diagnostic et le traitement tardifs sont des contributeurs majeurs à la dissémination de la maladie, avec des implications dramatiques pour la santé publique.

La TB sévère nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI) se présente généralement comme une insuffisance respiratoire et, malgré la disponibilité de traitements efficaces, les taux de mortalité restent compris entre 15,5 et 65,9 % [5–7, 9–13]. Les facteurs de risque associés à la mortalité varient selon les études, mais les plus fréquents sont la présence d'une insuffisance organique, une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique, un sepsis, la présence d'autres infections et un retard de traitement [6, 7, 9-12].

Dans les premières études, l'infection par le VIH était un facteur de risque indépendant de mortalité en réanimation, en fait, elle était incluse dans le score Simplified Acute Physiologic Score (SAPS) II [14]. La co-infection VIH et TB est non seulement fréquente, mais aussi associée à une mortalité plus élevée et à de moins bons résultats [2, 3, 15], présentant souvent une TB atypique et un traitement potentiellement retardé en raison de difficultés de diagnostic et d'un accès limité aux soins de santé [16]. Cependant, pour les patients tuberculeux en soins intensifs, le VIH n'a pas été un facteur de risque constant de mortalité [9–11].

Le but de cette étude était de décrire les caractéristiques des patients tuberculeux nécessitant des soins intensifs et de déterminer le taux de mortalité hospitalière et les facteurs prédictifs de mortalité dans une unité de soins intensifs dans un hôpital tertiaire au Portugal.

2. Matériel et méthodes

Nous avons inclus rétrospectivement tous les patients adultes (>18 ans) admis à l'unité de soins intensifs du service des maladies infectieuses du Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal (une unité de soins intensifs de niveau III selon la classification ESICM [17]), entre janvier 2007 et juillet 2014 À l'aide de la base de données hospitalière (où tous les patients admis à l'hôpital sont classés à l'aide de la Classification internationale des maladies, version 10), nous avons identifié les patients suspectés de TB et examiné leurs dossiers et dossiers médicaux. Tous les patients atteints de TB active ont été inclus. Les patients admis à l'USI qui avaient reçu <3 mois de traitement antituberculeux ont également été inclus, car la TB ou le traitement antituberculeux ne pouvaient pas être exclus comme motif d'admission à l'USI. Il convient de noter qu'au cours de cette période, un total de 1273 patients ont été admis au Centro Hospitalar de São João (infirmerie et soins intensifs) avec la tuberculose comme diagnostic clinique majeur (en moyenne 165,9 patients/an).

Les données sur les diagnostics de comorbidité, les caractéristiques cliniques, les examens radiologiques et de laboratoire et les résultats ont été recueillies après examen des dossiers médicaux.

Nous avons défini la tuberculose active comme (1) M. tuberculose-culture positive, (2) présence de bacilles acido-résistants (AFB) sur coloration de Ziehl-Neelsen plus réponse clinique au traitement, (3) résultats histologiques plus réponse clinique au traitement antituberculeux, (4) réaction en chaîne par polymérase (PCR) positive pour M. tuberculose avec une réponse clinique au traitement antituberculeux, et (5) la présence de résultats cliniques, épidémiologiques et radiographiques compatibles avec la TB et avec une réponse clinique au traitement.

Les données suivantes ont été recueillies dans un questionnaire standardisé : données démographiques (sexe, âge), statut tabagique, alcoolisme, usage de drogues injectables, présence de comorbidités, forme clinique de la TB (les patients ont été classés comme ayant une atteinte pulmonaire isolée, une atteinte pulmonaire et extrapulmonaire, ou atteinte extrapulmonaire isolée), symptômes à l'admission, méthodes de diagnostic, traitement antituberculeux antérieur, intervalle entre l'admission à l'hôpital et l'admission en soins intensifs (l'admission en soins intensifs précoce est définie comme une admission directe ou un transfert en soins intensifs dans les 48 heures suivant l'admission à l'hôpital), les raisons de l'admission en soins intensifs , scores APACHE II et SAPS II, présence d'autres maladies aiguës à l'admission, besoin d'une assistance ventilatoire ou hémodynamique lors de l'admission en soins intensifs et pendant le séjour en soins intensifs, durée de la ventilation mécanique, SDRA, ECMO, thérapie de remplacement rénal , durée du séjour en soins intensifs et à l'hôpital, infections nosocomiales, intervalle entre l'admission à l'hôpital et le début du traitement n (traitement précoce défini a début de traitement antituberculeux dans les 3 premiers jours de l'hospitalisation), schéma thérapeutique, radiographie pulmonaire à l'admission (nombre de quadrants impliqués présence de caries modèle miliaire), examens de laboratoire à l'admission (numération leucocytaire, hémoglobine, albumine, protéines totales, protéine C-réactive et fonction rénale), survie à la sortie de l'USI, à la sortie de l'hôpital et 12 mois après l'admission en USI.

Les échantillons de culture pour le diagnostic de la TB comprenaient les expectorations, l'aspiration trachéale et nasogastrique, le lavage broncho-alvéolaire, l'aspiration des ganglions lymphatiques, le liquide céphalo-rachidien, le liquide péricardique, le liquide péritonéal, l'urine, le liquide pleural et le sang. Tous les échantillons ont été cultivés en milieu liquide incubé dans un système automatisé (BACTEC MGIT 960®, système de tube indicateur de croissance mycobactérienne). Des tests de sensibilité aux médicaments ont été effectués sur tous les échantillons positifs en culture. La résistance aux médicaments a été définie comme une résistance unique ou polypharmaceutique à deux médicaments antituberculeux ou plus. PCR pour M. tuberculose dans notre hôpital est un "en interne" technique.

Un diagnostic d'insuffisance respiratoire a été posé après la détermination de la pression artérielle en oxygène (PaO2) niveau <60 mmHg ou saturation artérielle en oxygène (SaO2) <90 % lors de la respiration de l'air ambiant, avec ou sans élévation du PCO artériel2. La pneumonie sous ventilation assistée (PAV) a été diagnostiquée sur la base des critères de l'American Thoracic Society (ATS) (ATS 2005). Le syndrome de dysfonctionnement de plusieurs organes (MODS) a été défini comme un dysfonctionnement léger à sévère de deux organes ou plus [18]. L'anémie était définie par les taux d'hémoglobine <13,5 g/dL pour les hommes et <12,0 g/dL pour les femmes. Le sepsis et les affections liées au sepsis ont été définis selon les critères proposés par l'American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine [19].

Le protocole a été soumis au comité d'éthique de notre hôpital et une approbation a été obtenue.

2.1. Analyses statistiques

Les données ont été analysées à l'aide de SPSS® v22.0 (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, Illinois) et GraphPad® Prism 6. Les variables continues ont été exprimées sous forme de médiane et d'intervalle interquartile (IQR) et ont été comparées à l'aide de Mann-Whitney. U test. Les variables catégorielles ont été exprimées en proportion et ont été comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher (selon le cas). Les données ont été comparées entre les survivants et les patients décédés pendant le séjour à l'hôpital. Une analyse univariée a été réalisée pour identifier les facteurs de risque de décès. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour analyser la survie. Une valeur bilatérale <0,05 a été considérée comme statistiquement significative pour toutes les analyses.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques des patients

Sur les 40 patients revus pour une TB active, nous avons exclu un cas de TB rénale due à une immunothérapie intravésicale avec des bacilles de Calmette-Guérin (BCG) pour un carcinome de la vessie. Les caractéristiques épidémiologiques et cliniques des 39 patients inclus dans cette analyse sont présentées dans le tableau 1.

L'âge médian était de 52,0 ans (IQR 25,0). 29 (74,4%) étaient des hommes. Vingt-neuf patients (74,4%) avaient au moins une comorbidité. La plus fréquente était l'infection par le VIH (15 patients, 38,5%) la médiane des numérations CD4 de ces patients était de 50,5 cellules/??L (IQR 209.5) un seul patient recevait un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) au moment de son hospitalisation, les autres avaient soit abandonné le traitement (9 patients) soit avaient été diagnostiqués à l'admission (5 patients). Deux patients recevaient un traitement immunosuppresseur en raison de troubles auto-immuns : pemphigus vulgaire avec corticoïdes et mycophénolate-mofétil et polyarthrite rhumatoïde avec corticoïdes et rituximab. Des antécédents de TB étaient présents chez 5 patients (tous avaient terminé le traitement plus de 5 ans avant leur admission à l'hôpital).

3.2. Présentation et diagnostic de la maladie

Presque tous les patients (94,9%) ont signalé des symptômes avant l'admission à l'hôpital, les plus fréquents (71,8%) étaient des symptômes constitutionnels (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes, asthénie et/ou anorexie), suivis des symptômes respiratoires (64,1% toux productive, dyspnée et hémoptysie).

Le tableau 2 présente les données concernant le diagnostic, les données microbiologiques et les résultats radiologiques. Vingt-huit patients (71,8%) ont présenté une TB pulmonaire isolée 8 patients (20,5%) avec atteinte des organes pulmonaires et extrapulmonaires (deux génito-urinaires et péritonéaux, deux méningés, un génito-urinaire, un méningé et lymphatique, un pleural et un rénal et hématologique) et trois patients (7,7 %) atteints de TB extrapulmonaire isolée (méningée, lymphatique et péricardique, un cas chacun).

Tous les patients atteints de TB pulmonaire (isolée ou avec composante extrapulmonaire,

) a prélevé au moins un échantillon respiratoire pour examen microbiologique (soit crachats, aspiration bronchique ou lavage broncho-alvéolaire). Parmi ceux-ci, 25 (69,4 %) avaient au moins un frottis positif pour les BAAR, 30 (83,3 %) avaient une culture positive et 19 (sur les 31 testés 61,3 %) une PCR positive pour M. tuberculose (90,0 % chez les patients à frottis positif).

Les cultures d'échantillons respiratoires étaient positives chez tous les patients (

) avec pulmonaire et extrapulmonaire 7 d'entre eux avaient également M. tuberculose croissance dans les échantillons non respiratoires. Tous les patients TB extrapulmonaires isolés avaient des cultures négatives et le diagnostic a donc été posé sur des bases purement cliniques.

Cultures à M. tuberculose étaient négatifs chez 9 patients (23,1%), dont 5 étaient infectés par le VIH, un présentait des BAAR dans un échantillon histologique d'une biopsie lymphatique (qui n'a pas été cultivée) et chez les 8 patients restants, le diagnostic de TB reposait uniquement sur des critères cliniques, épidémiologiques, et les résultats radiographiques. Ils ont tous commencé un traitement antituberculeux avec une amélioration clinique sauf un patient qui est décédé (un patient infecté par le VIH avec le diagnostic simultané de pneumocystose qui a développé une PAV causée par une MDR P. aeruginosa). Parmi les 30 patients avec des cultures positives pour M. tuberculose, les tests de sensibilité ont montré une résistance à un seul médicament chez trois patients (2 à la streptomycine et 1 à l'isoniazide), sans qu'aucun polymédicament ou résistance MDR n'ait été détecté chez ceux-ci, seul le patient présentant une résistance à l'isoniazide est décédé.

Par rapport aux patients non infectés par le VIH, le groupe infecté par le VIH était plus susceptible de présenter des symptômes respiratoires (86,7% contre 50,0%,

) et d'être admis en réanimation pour insuffisance respiratoire (73,3% versus 37,5%,

). Lors de l'analyse des patients atteints de TB pulmonaire, le groupe infecté par le VIH était moins susceptible d'avoir un frottis positif pour les BAAR (46,7% contre 75,0%, ), et aucun n'a présenté de caries à la radiographie (0 % contre 25,0%, ).

3.3. Présentation et gestion des soins intensifs

Le tableau 2 montre également les caractéristiques de l'USI à l'admission et les complications, y compris une comparaison entre les survivants et les non-survivants.

L'insuffisance respiratoire aiguë due à la TB était la principale cause d'admission en unité de soins intensifs chez 20 patients (51,3 %). Vingt patients (51,2 %) ont été admis au début de l'USI, le nombre médian de jours jusqu'à l'admission en USI était de 4 jours (IQR 3).

Une infection non tuberculeuse concomitante au moment de l'admission a été diagnostiquée chez 12 patients (30,8 % dont six étaient infectés par le VIH), et certains patients ont présenté plus d'une infection concomitante ( ). La pneumonie était la principale infection enregistrée ( ), suivie de la pneumocystose ( ). Les autres infections étaient l'endocardite, la fièvre pourprée méditerranéenne, l'aspergillose (diagnostic histologique d'une biopsie trachéale), la gangrène de Fournier, la toxoplasmose cérébrale et pulmonaire. Complexe Mycobacterium avium (Lavage bronchoalvéolaire culturel positif et hémoculture chez un patient infecté par le VIH). Cinq patients ont présenté des maladies aiguës non infectieuses concomitantes : surdosage médicamenteux, lymphome à cellules B, perforation d'ulcère gastrique, hémorragie gastro-intestinale supérieure et insuffisance cardiaque décompensée.

Trente-trois patients (84,6%) étaient déjà sous traitement antituberculeux ou ont commencé à l'USI 24 patients (61,5%) étaient sous traitement au troisième jour après l'admission en USI. Douze patients ont commencé un traitement antituberculeux uniquement sur la base d'une suspicion clinique (c'est-à-dire sans frottis ni test PCR positifs), huit ont commencé le traitement en réanimation (dont cinq dans les 3 jours) et les cultures ont ensuite été positives chez quatre de ces patients. Ils ont tous commencé un régime à quatre médicaments comprenant de la rifampicine. Il n'y a eu que deux cas décrits d'hépatotoxicité et deux cas de réaction allergique à la rifampicine. Les 6 patients restants ont commencé un traitement antituberculeux après la sortie de l'USI, un de ces patients est décédé pendant son séjour à l'hôpital. La corticothérapie a été utilisée comme traitement d'appoint chez cinq patients, ceux ayant un diagnostic de tuberculose méningée ou péricardique.

Il n'y avait pas de différences significatives entre les patients séropositifs et négatifs en termes de statut en soins intensifs à l'admission (autres que les différences décrites concernant le motif de l'admission en soins intensifs) ou la prise en charge postérieure.

3.4. Résultats et facteurs de risque de mortalité

La mortalité en soins intensifs était de 38,5% (15 patients sur 39) et la mortalité hospitalière de 53,8%. La durée médiane de survie à l'hôpital des patients décédés était de 55,4 jours (IQR 59,5). La courbe de survie de Kaplan-Meier est illustrée à la figure 1, la probabilité de survie à 12 mois après l'admission en soins intensifs était de 41,0 % (IC 95 % 25,7–55,7).

Le score médian APACHE II était de 26,0 (IQR 15,75) et le score médian SAPS II était de 55,0 (IQR 27,5), avec une mortalité prédite de 57 % et 59 % respectivement, il était plus élevé chez les patients infectés par le VIH : 29,5 (IQR 10,75) et 65 (IQR 27,5), avec une mortalité prévue de 68 % et 78 %, respectivement.

La durée médiane du séjour à l'hôpital était de 42,0 jours (IQR 47) et la durée médiane des soins en soins intensifs de 12,0 jours (IQR 25). En raison du décès, la durée du séjour à l'hôpital était plus courte dans le groupe non survivant (35,0 jours [IQR 60] contre 43 jours [IQR 43,5] cependant, le séjour en soins intensifs était plus long dans le groupe non survivant (21,0 jours [IQR 40,5] contre 6,5 jours [ IIQ 8.75]).

Les facteurs de risque de mortalité à l'hôpital (à l'aide d'une analyse univariée) sont résumés dans les tableaux 1 et 2. Certains facteurs de risque observés étaient liés à la TB tandis que d'autres étaient liés à la défaillance d'un organe.

Les facteurs suivants liés à la TB étaient significativement associés à la mortalité hospitalière : diagnostic de TB pulmonaire isolée (

[1.034–22.293]) dans la TB pulmonaire, frottis positif pour BAAR (

, OR 5,667 [1,178–27,254]) et PCR positive pour M. tuberculose dans les échantillons respiratoires ( , [1.6–44.104]). Il est à noter que les patients ayant reçu un diagnostic de TB pulmonaire isolée présentaient des scores SAPS II et APACHE II plus élevés ( et ) et étaient plus susceptibles d'avoir besoin d'une assistance ventilatoire et hémodynamique (resp., 85,7% contre 45,4%,

Les facteurs suivants non liés à la TB étaient significativement associés à la mortalité à l'hôpital : lorsqu'ils étaient présents à l'admission en soins intensifs, sepsis sévère/choc septique ( , [0,931–77,598]), ventilation mécanique ( , [1,019–17,729]), assistance vasopresseur ( , [1,219–24,813]) et l'insuffisance rénale aiguë ( , OR = 8,5 [0,931–77,593]) pendant le séjour en soins intensifs, le développement de MODS ( , OR = 6,0 [1,090–33,016]), le besoin de ventilation mécanique ( , OR = 20,0 [2,192–182,442]) ou une perfusion de vasopresseur ( , OR = 30,0 [5,261–171,062]), et le développement d'une infection nosocomiale ( , OR = 6,0 [1,090–33,016]) des caractéristiques initiales du patient, le tabagisme ( , OR = 4,545 [1,008–20,507]) et l'abus d'alcool ( , OR = 8,5 [0,0931–77,598]).

Concernant le traitement, l'initiation précoce du traitement antituberculeux (au troisième jour de l'admission en soins intensifs) n'était pas associée à la survie ( ). Cependant, la corticothérapie d'appoint (utilisée uniquement dans les maladies méningées ou péricardiques) était associée à la survie ( ).

Il est à noter que la séropositivité n'était pas un facteur de risque de mortalité en effet, la mortalité hospitalière observée était plus faible dans le groupe séropositif (40,0% versus 62,5%, ). Cependant, le score SAPS II (qui considère l'infection par le VIH comme un important prédicteur de mortalité) était significativement plus élevé chez les patients infectés par le VIH ( ) bien qu'il soit plus élevé dans le groupe infecté par le VIH, cette différence n'a pas atteint la signification statistique avec le score APACHE II. En ce qui concerne le HAART, sur les 14 patients infectés par le VIH qui ne sont pas sous traitement, un seul a commencé le traitement au cours de cette admission à l'hôpital (pas en soins intensifs). Les huit autres patients qui ont survécu ont commencé le HAART dans le cadre ambulatoire, six étaient en vie 12 mois après l'admission en soins intensifs.

4. Discussion

Cette analyse rétrospective de 39 patients TB nécessitant des soins intensifs a trouvé un taux de mortalité hospitalière élevé (53,8 %), dans la fourchette des données publiées [7, 9-13, 20-22] et en accord avec la mortalité prédite. Il est considérablement plus élevé que le taux de mortalité de tous les patients tuberculeux nécessitant une hospitalisation dans notre pays (12,4%) [4]. Notre objectif était d'évaluer les facteurs de risque associés à la mortalité.

Dans cette cohorte, l'âge médian était de 52,0 ans, supérieur à celui de la majorité des séries publiées où il variait de 36,6 à 47,8 ans [5, 7-11] cela peut en partie expliquer la mortalité élevée, car l'âge a été reconnu comme un risque facteur [6, 10]. Il y avait une nette prédominance masculine, en accord avec la majorité des données publiées [5, 7, 9-12]. Les patients atteints de TB nécessitant des soins en USI ont des taux élevés de comorbidités [9, 10, 20, 23], comme dans cet échantillon.

La tuberculose affecte généralement les poumons, mais peut se présenter dans presque tous les systèmes organiques [24]. Comme dans d'autres études [9–11, 20], il y avait une prédominance de TB pulmonaire et l'insuffisance respiratoire aiguë était la principale raison d'admission en réanimation. La majorité présentait des altérations radiographiques sévères (plus des deux tiers avec atteinte de trois ou quatre lobes pulmonaires), reflet possible d'un processus prolongé de la maladie, cependant, cela n'a pas eu d'impact significatif sur le taux de mortalité, contrairement à d'autres études [7, 12 ].

La deuxième raison la plus fréquente d'admission en USI était une septicémie sévère/un choc septique, la plupart des patients présentant un MODS et une mortalité plus élevée par rapport aux autres causes d'admission en USI. C'était également le cas d'autres études [7, 10, 12], reflétant la sévérité de cette présentation.

Comme dans les études précédentes [6-8, 10, 11], la défaillance d'organe affecte négativement le pronostic et est associée à des taux de mortalité plus élevés. La nécessité d'un soutien respiratoire et/ou vasopresseur et la présence d'une insuffisance rénale aiguë et d'un dysfonctionnement de plusieurs organes étaient associées à une mortalité plus élevée. Les scores de gravité étaient significativement plus élevés chez les patients qui n'ont pas survécu.

Le développement des infections nosocomiales a été longtemps décrit comme un facteur pronostique négatif chez les patients en soins intensifs. Dans cet échantillon, la proportion de patients ayant développé au moins une infection nosocomiale n'était pas élevée (28,2 %) par rapport à d'autres études [9–11], mais le développement d'une telle complication était associé à des taux de mortalité plus élevés.

Patients atteints de TB pulmonaire avec un frottis positif pour les BAAR et une PCR positive pour M. tuberculose présentaient des taux de mortalité plus élevés, et une tendance similaire pouvait être observée chez ceux dont l'examen culturel était positif. Cela a également été rapporté par Valade et al. [22] tandis que Silva et al. [9] ont rapporté le contraire, avec des expectorations à frottis positif comme facteur de protection (en vue de diagnostics plus rapides). On pourrait affirmer qu'il y avait une charge mycobactérienne plus élevée chez ces patients, ce qui représente probablement un processus pathologique plus long.

Le diagnostic microbiologique de la tuberculose s'est amélioré avec le temps mais n'est toujours pas optimal et surtout pas aussi expéditif qu'on le souhaite, car il faut compter de 2 à 8 semaines pour M. tuberculose de croître en culture, avec des résultats plus rapides en milieu liquide [20, 25]. Les techniques de biologie moléculaire, telles que la PCR, sont des outils utiles pour un diagnostic plus rapide de la TB, avec des implications sur l'initiation du traitement. Dans notre hôpital, la PCR disponible est un "en interne" technique, avec une sensibilité globale de 61,2%, une très bonne performance sur les frottis positifs (90,0 %) mais une sensibilité plus faible chez les négatifs (9,1%). Ceci a été largement documenté dans la littérature [26]. GeneXpert® est une nouvelle technique de PCR rapide avec de meilleures performances dans les crachats à frottis négatifs [27], non disponible dans notre hôpital. Il existe encore peu de données sur les performances et l'impact sur la mortalité de cette technique dans le cadre des soins intensifs, bien qu'un essai clinique en Afrique du Sud [28] montre de meilleures performances par rapport au frottis pour les BAAR seuls.

La tuberculose est une maladie traitable et il a été documenté qu'une approche proactive avec une intervention rapide est nécessaire dans le traitement des patients tuberculeux gravement malades. En tant que tel, le traitement doit être initié avant la confirmation microbiologique, en particulier chez les patients en soins intensifs [20].

En effet, une proportion importante de patients (23,1 %, plus de la moitié étant infectés par le VIH) n'a finalement eu qu'un diagnostic présomptif de TB, sans isolement de M. tuberculose en culture, ils ont tous commencé un traitement et un seul est décédé. Ce n'est pas nouveau dans l'approche diagnostique et thérapeutique de la tuberculose [7, 9, 11, 12], ce qui montre clairement que le diagnostic définitif de la TB n'est pas toujours simple : si la suspicion clinique est élevée, le traitement doit être commencé sans délai (toujours en recueillant échantillons appropriés pour la culture), et s'il y a une amélioration, elle doit être poursuivie même si les résultats de la culture sont négatifs [29].

Comme déjà indiqué, l'initiation tardive du traitement a été associée à une mortalité plus élevée [5, 7, 8]. En accord avec cela, nous avons observé un taux de mortalité plus faible (bien que non statistiquement significatif) dans le groupe de patients qui ont commencé un traitement antituberculeux dans les 3 jours suivant l'admission en soins intensifs. Un pourcentage élevé de patients (84,6%) a commencé le traitement alors qu'ils étaient en soins intensifs, avec un traitement à quatre médicaments, le taux d'hépatotoxicité et de réactions d'hypersensibilité était inférieur à celui décrit dans d'autres études.

Une corticothérapie d'appoint a été utilisée chez des patients atteints de maladie méningée et péricardique (cinq patients), dont aucun n'est décédé ( ). Au fil du temps, il y a eu un débat considérable concernant la corticothérapie d'appoint dans le cadre de la maladie TB actuellement, seules les maladies méningées et péricardiques sont une indication formelle pour une telle thérapie selon les principales lignes directrices [30–32]. Cependant, les patients nécessitant une admission en soins intensifs en raison d'une tuberculose-maladie peuvent être un sous-ensemble particulier pour lequel il existe des données suggérant un bénéfice en termes de mortalité avec cette thérapie [33, 34]. D'autres études sont nécessaires pour clarifier cette question.

En tant que facteur de risque connu de développement de la tuberculose, l'infection à VIH était une comorbidité prévalente dans cette analyse (38,5 %), dans la fourchette décrite dans d'autres études (7 à 68,7 % [5, 9–11]). Les difficultés diagnostiques sont plus élevées dans cette population, avec une probabilité plus faible d'un frottis positif pour les BAAR ou d'un examen culturel des échantillons respiratoires. De toute évidence, l'infection par le VIH n'était pas un facteur de risque de mortalité. En effet, la mortalité observée était plus faible dans le groupe infecté par le VIH (40 % versus 62,5 % chez les patients non infectés par le VIH). Cette absence d'association avec la mortalité a également été notée dans d'autres études [9–11], l'infection par le VIH ne présentant comme facteur de risque de mortalité que dans les études plus anciennes [5]. Ceci est conforme à la tendance à l'amélioration de la survie en soins intensifs des patients infectés par le VIH observée récemment [36, 37].

Rien n'a eu d'impact sur la survie des patients infectés par le VIH en tant que HAART [38]. Cependant, dans l'environnement de soins intensifs, il existe plusieurs problèmes spécifiques : difficultés d'administration des médicaments, toxicités chevauchantes, interactions potentielles, risque de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) et absorption erratique des médicaments [39, 40]. De plus, la co-infection TB et VIH et le moment de l'initiation du HAART sont un sujet encore plus complexe, aggravant les problèmes mentionnés précédemment. Il est actuellement préconisé une introduction plus précoce du HAART chez les patients présentant une immunodépression sévère, mais un retard relatif chez ceux qui ne l'étaient pas [41-43]. Dans cette étude, le HAART n'a été initié que sur l'un des 14 patients infectés par le VIH non traités. De nombreuses raisons différentes ont contribué au report de la mise en route du HAART : une mauvaise observance (neuf patients avaient déjà abandonné le traitement), les toxicités médicamenteuses et le potentiel d'interactions médicamenteuses étaient les plus pertinents.

Cette étude présente certaines limites : il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique avec une faible taille d'échantillon (sous-puissance de l'analyse). Nous n'avons pas pu évaluer la durée des symptômes avant l'admission à l'hôpital, cependant, les patients atteints de tuberculose active admis aux soins intensifs ont une maladie avancée et nous sommes sûrement confrontés à un diagnostic tardif avec un long processus de maladie. Malgré ces limitations, il s'agit d'une véritable étude basée sur un cadre et, à notre connaissance, c'est la première étude au Portugal qui a décrit les cas de TB et leurs résultats chez les patients nécessitant des soins intensifs.

5. Conclusions

La tuberculose est toujours une maladie importante au Portugal, malgré le fait que beaucoup a été fait ces dernières années pour améliorer les procédures de diagnostic et de traitement, avec une nette amélioration des scores analysés [3]. La présente étude a trouvé un taux de mortalité élevé des patients tuberculeux nécessitant une admission en unité de soins intensifs. La plupart des facteurs de risque de mortalité sont liés à la gravité de la défaillance d'un organe, et d'autres (comme les infections nosocomiales) étaient en fait liés aux procédures de soins intensifs. Cependant, beaucoup peuvent être facilement attribués à un retard dans l'approche diagnostique et thérapeutique. En tant que telles, les mesures visant à promouvoir un diagnostic et un traitement précoces peuvent contribuer à de meilleurs résultats globaux, tout en brisant la chaîne de transmission et le fardeau de la maladie qui en résulte.

Divulgation

Une partie des résultats a été présentée sous forme préliminaire au « 35th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine », du 17 au 20 mars 2015 à Bruxelles, en Belgique [44].

Intérêts concurrents

Aucun conflit d'intérêts potentiel concernant cet article n'a été signalé.

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Droits d'auteur

Copyright © 2017 Raquel Pacheco Duro et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Les biomarqueurs de l'activation/du dysfonctionnement endothélial distinguent des sous-groupes de patients ougandais atteints de sepsis et différents risques de mortalité

1 Environnements austères Consortium for Enhanced Sepsis Outcomes, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Bethesda, Maryland, USA.

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3 Département d'épidémiologie, École de santé publique Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, États-Unis.

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5 Unité des maladies tropicales, University Health Network–Toronto General Hospital, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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5 Unité des maladies tropicales, University Health Network–Toronto General Hospital, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

1 Environnements austères Consortium for Enhanced Sepsis Outcomes, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Bethesda, Maryland, USA.

2 Ministère de la Santé, Ouganda Kampala, Ouganda.

3 Département d'épidémiologie, École de santé publique Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, États-Unis.

4 Départements de médecine, de pathologie, de pharmacologie et de santé mondiale, Université de Washington, Seattle, Washington, États-Unis.

5 Unité des maladies tropicales, University Health Network–Toronto General Hospital, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

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1 Environnements austères Consortium for Enhanced Sepsis Outcomes, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Bethesda, Maryland, USA.

2 Ministère de la Santé, Ouganda Kampala, Ouganda.

3 Département d'épidémiologie, École de santé publique Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, États-Unis.

4 Départements de médecine, de pathologie, de pharmacologie et de santé mondiale, Université de Washington, Seattle, Washington, États-Unis.

5 Unité des maladies tropicales, University Health Network–Toronto General Hospital, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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1 Environnements austères Consortium for Enhanced Sepsis Outcomes, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Bethesda, Maryland, USA.

2 Ministère de la Santé, Ouganda Kampala, Ouganda.

3 Département d'épidémiologie, École de santé publique Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, États-Unis.

4 Départements de médecine, de pathologie, de pharmacologie et de santé mondiale, Université de Washington, Seattle, Washington, États-Unis.

5 Unité des maladies tropicales, University Health Network–Toronto General Hospital, Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

6 Département de médecine, Division des maladies infectieuses et de la santé internationale, Université de Virginie, Charlottesville, Virginie, États-Unis.

7 Département des sciences cliniques, École de médecine tropicale de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni.

Adressez la correspondance à : Danielle V. Clark, Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, 6720B Rockledge Drive, Bethesda, Maryland 20817, États-Unis. Téléphone : 240.694.2744 Courriel : [email protected]

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CONTEXTE. Le sepsis est un syndrome clinique complexe avec une hétérogénéité substantielle. Nous avons cherché à identifier les modèles de biomarqueurs sériques de l'activation et du dysfonctionnement endothélial chez les personnes atteintes de sepsis et à évaluer les différences de mortalité spécifiques aux sous-groupes.

MÉTHODES. Patients adultes atteints de sepsis (m = 426) ont été recrutés consécutivement dans 2 hôpitaux en Ouganda. Des informations cliniques ont été recueillies et les concentrations sériques de 11 biomarqueurs impliqués dans la réponse endothéliale à l'infection ont été mesurées dans des échantillons de 315 patients. Les modèles à variables latentes ont été adaptés pour évaluer si la réponse endothéliale à la septicémie consiste en un processus biologique unifié ou en plusieurs processus et pour identifier des sous-groupes de patients présentant des profils de réponse hôte distincts. Les différences de survie au jour 28 ont été évaluées à l'aide des courbes de survie de Kaplan-Meier.

RÉSULTATS. Nous avons identifié 3 sous-groupes de patients caractérisés par des profils de réponse endothéliale de l'hôte uniques. Les patients correspondant au profil 2 avaient une survie significativement plus mauvaise (log-rank P < 0,001). Quatre facteurs latents (facteurs 1 à 4) ont été identifiés, chacun représentant potentiellement des processus biologiques distincts pour la réponse endothéliale au sepsis : facteur 1 (CHI3L1, sTREM1, sFLT1), facteur 2 (ANGPT1, PF4, VEGF), facteur 3 (CXCL10, vWF, sICAM1) et facteur 4 (ANGPT2, sTEK).

CONCLUSION. Les profils de patients basés sur les modèles de biomarqueurs circulants des réponses endothéliales peuvent fournir un moyen cliniquement significatif de catégoriser les patients en sous-groupes homogènes et peuvent identifier les patients présentant un risque élevé de mortalité. Le profil 2 peut représenter un dysfonctionnement de la réponse endothéliale à l'infection.

LE FINANCEMENT. Financement principal : Bourse initiée par un chercheur fournie par Pfizer Inc. Soutien supplémentaire : Subvention de la Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada (FDN-148439) et le programme des Chaires de recherche du Canada.

La septicémie reste l'une des principales causes de décès dans le monde, avec des estimations de plus de 50,9 millions de cas entraînant plus de 5,3 millions de décès chaque année (1). Bien que des estimations précises fassent défaut, le fardeau de la septicémie peut être plus important dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (2). En Afrique, une revue systématique et une méta-analyse ont estimé qu'environ 13,5% des patients adultes hospitalisés avaient une infection sanguine (3).

La septicémie est définie comme un « dysfonctionnement d'un organe mettant la vie en danger en raison d'une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection » (4). Cette définition repose sur l'hypothèse que la réponse de l'hôte à l'agression infectieuse est uniforme à travers les agents pathogènes et les systèmes organiques affectés. Cependant, la septicémie est un syndrome complexe causé par un large éventail d'agents pathogènes microbiens qui entraîne des perturbations de plusieurs systèmes organiques. Aux États-Unis, les agents pathogènes bactériens causatifs courants comprennent E. coli, Staphylococcus aureus, et Streptococcus pneumoniae (5). En Afrique, d'autres étiologies courantes de sepsis comprennent la non typhoïde Salmonelle et Mycobacterium tuberculosis, en particulier chez les personnes infectées par le VIH (3, 6). La septicémie peut provenir de divers sites infectés, les voies respiratoires, génito-urinaires et gastro-intestinales étant les plus fréquemment impliquées (7). De plus, les signes et les symptômes de la septicémie sont très variables et généralement non spécifiques, y compris des aberrations des signes vitaux comme la tachycardie et la tachypnée ainsi que des signes de dysfonctionnement d'organes, tels qu'un état mental altéré, une hypotension et un dysfonctionnement rénal, conduisant finalement à un choc et à la mort. En fin de compte, l'agent pathogène, la charge d'agents pathogènes, le site d'infection et la sensibilité de l'hôte contribuent à la présentation clinique et à l'évolution de la maladie.

L'échec à développer des thérapies efficaces et le succès limité dans le développement de tests diagnostiques ou pronostiques sont souvent attribués à l'hétérogénéité inhérente à la septicémie (8, 9). Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé par la FDA américaine pour le sepsis, malgré plusieurs décennies d'essais cliniques. La protéine C activée a été approuvée par la FDA mais a ensuite été retirée du marché après que d'autres études n'ont pas réussi à démontrer un effet thérapeutique. Restreindre l'évaluation des candidats thérapeutiques à des sous-ensembles homogènes de patients, tels que les patients présentant une étiologie infectieuse spécifique, a été proposé (8, 10). Cependant, malgré la reconnaissance répandue que les processus pathogènes conduisant à la défaillance d'un organe et à la mort diffèrent souvent entre les micro-organismes et la source d'infection, la plupart des essais cliniques continuent de regrouper tous les patients atteints de sepsis (9).

Les stratégies actuelles de traitement du sepsis sont basées sur des lignes directrices fondées sur des preuves couvrant plusieurs domaines de la gestion du sepsis, notamment l'hémodynamique, les infections, les thérapies d'appoint, les facteurs métaboliques et la ventilation (11). La reconnaissance et le traitement précoces sont considérés comme primordiaux, car plusieurs études ont démontré un risque accru de mortalité chez les patients recevant un traitement retardé (12, 13). Cependant, la reconnaissance précoce de la septicémie est difficile car les troubles physiologiques tels que l'hypotension peuvent être absents au début de la maladie. Des biomarqueurs pour aider à la reconnaissance clinique et au pronostic sont nécessaires, et des recherches approfondies dans ce domaine sont en cours.

Une récente revue systématique du sepsis a identifié 178 biomarqueurs qui ont été modifiés au cours du sepsis dans 3370 études cliniques et expérimentales (14). Les biomarqueurs englobaient un large éventail de voies biologiques, notamment la coagulation, la cascade du complément, l'activation endothéliale, l'inflammation et l'apoptose. Les auteurs ont conclu qu'aucun des biomarqueurs avec des estimations de validité publiées n'avait une sensibilité ou une spécificité adéquate pour une utilisation dans la pratique clinique, mais les combinaisons de biomarqueurs devraient être évaluées dans les études futures.

Le rôle de l'endothélium est de plus en plus reconnu comme faisant partie intégrante de la réponse de l'hôte au sepsis. L'implication de l'endothélium dans la septicémie est caractérisée par une fuite microvasculaire, qui se manifeste cliniquement par une hypotension, un œdème tissulaire, une hypoperfusion et un dysfonctionnement des organes (15, 16). Au cours de l'infection, l'endothélium devient sujet à la formation de caillots, le trafic de leucocytes augmente et les vaisseaux fuient (16). On pense que la fuite vasculaire résultant de l'activation endothéliale contribue à l'hypoxie tissulaire et au dysfonctionnement des organes qui font partie intégrante de la pathogenèse de la septicémie. Par rapport aux témoins en soins intensifs, les capillaires des patients atteints de sepsis ont un débit réduit ou intermittent ainsi qu'une diminution de la densité vasculaire (15). Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer les altérations microcirculatoires, y compris le dysfonctionnement de l'endothélium (15).

Les profils de patients basés sur les modèles de biomarqueurs circulants de la réponse endothéliale peuvent fournir un moyen cliniquement significatif de catégoriser les patients en sous-groupes homogènes. Dans cette étude, nous avons évalué le rôle de 11 biomarqueurs pour leur pertinence clinique et leur rôle dans les voies mécanistiques dans une cohorte de patients adultes ougandais atteints de sepsis. Plus précisément, nous avons évalué avec une analyse de profil latent si les patients atteints de sepsis peuvent être caractérisés en sous-groupes de patients, chacun avec des profils de réponse endothéliale distincts. Nous avons également étudié la pertinence clinique des profils de réponse endothéliale observés. Enfin, nous avons étudié avec une analyse des facteurs latents si la réponse de l'hôte à toute agression infectieuse est uniforme chez tous les patients en explorant si des marqueurs endothéliaux spécifiques faisaient partie d'un processus coordonné ou de plusieurs processus distincts.

Caractéristiques des patients. Un total de 426 patients ont été inclus dans l'étude PRISM-U2, dont 315 avaient des valeurs complètes de biomarqueurs et des mesures de résultats disponibles pour l'analyse (Figure 1). Les caractéristiques démographiques et cliniques de l'échantillon complet et de l'échantillon d'analyse étaient comparables (tableau 1). Toutes les autres analyses ont été effectuées à l'aide de l'ensemble d'analyse (m = 315). L'âge médian des patients était de 35 ans (IQR 27-40), avec un nombre à peu près égal d'hommes et de femmes. La majorité des patients avaient une éducation scolaire primaire (53 %) ou secondaire (33 %) et gagnaient moins de 50 000 shillings ougandais par mois (53 %), environ 20 $ US par mois. La pression artérielle systolique médiane était de 86 mmHg (IQR 78-90). La plupart des patients étaient infectés par le VIH (85 %), avec un nombre médian de cellules CD4 + T de 40 cellules/mm 3 (IQR 11–118). Douze pour cent (m = 39) avaient un frottis sanguin périphérique positif pour le paludisme.

Représentation schématique. La cohorte complète était composée de 426 sujets. Les sujets ont été retirés de l'analyse si le résultat clinique manquait (m = 5), ou si des données manquaient sur les valeurs des biomarqueurs (m = 106).

Caractéristiques démographiques et cliniques

Biomarqueurs. Les données de 11 biomarqueurs endothéliaux ont été analysées : angiopoïétine-1 (ANGPT1), ANGPT2, récepteur tyrosine kinase soluble TEK (sTEK), facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), tyrosine kinase-1 de type fms soluble (sFLT1), molécule d'adhésion intercellulaire soluble -1 (sICAM1), récepteur déclencheur soluble exprimé sur les cellules myéloïdes 1 (sTREM1), la chitinase 3 like 1 (CHI3L1), le facteur von Willebrand (vWF), le facteur plaquettaire 4 (PF4) et la chimiokine à motif CXC 10 (CXCL10). Les concentrations de biomarqueurs ne différaient pas significativement selon le sexe ou l'âge. Les patients infectés par le VIH présentaient des concentrations de biomarqueurs similaires à celles des patients non infectés (données non présentées). L'inspection visuelle des nuages ​​de points des biomarqueurs a suggéré une corrélation linéaire positive entre ANGPT1 et PF4 ainsi qu'entre sICAM1 et CXCL10.

Sous-groupes de patients et mortalité. Plusieurs statistiques d'ajustement ont été évaluées pour déterminer le nombre de classes (c'est-à-dire de sous-groupes de patients) (tableau 2). Le modèle à 4 classes avait des log-vraisemblances, un critère d'information d'Akaike et des statistiques de critère d'information bayésien légèrement inférieurs à ceux du modèle à 3 classes. Cependant, le test Lo-Mendell-Rubin a indiqué qu'il n'y avait pas d'amélioration de l'ajustement pour un modèle à 4 classes par rapport à un modèle à 3 classes. De plus, l'entropie du modèle à 3 classes était plus élevée, suggérant une certitude de classification plus élevée. Sur la base de ces résultats, un modèle à 3 classes a été sélectionné.

Statistiques d'ajustement pour les modèles de profil latent avec 1 à 4 classes

Le profil 1 était le plus répandu, comprenant 39 % des patients (m = 122). Trente-quatre pour cent des patients avaient un profil de biomarqueurs cohérent avec le profil 3 (m = 107) et 27% avec le profil 2 (m = 86). Les 3 groupes étaient similaires dans leurs caractéristiques démographiques (tableau 3). Les patients correspondant au profil 2 avaient un pourcentage légèrement inférieur de femmes, mais la différence n'était pas statistiquement significative. Une tendance vers un pourcentage plus élevé de patients infectés par le VIH a été observée dans le groupe profil 2 (91 %) par rapport aux groupes profil 1 (82 %) et profil 3 (83 %) (P = 0.193).

Concentrations moyennes standardisées de biomarqueurs par classe telles que déterminées par l'analyse du profil latent

Les patients correspondant au profil 2 avaient des résultats de survie significativement pires que les patients avec les 2 autres profils (log-rank P < 0,0001) (Figure 2). Les profils de réponse endothéliale (1, 2 et 3) correspondaient à des différences dans d'autres mesures de laboratoire clinique fréquemment utilisées de l'état du patient, notamment la numération des cellules CD4 + T, la numération des globules blancs (WBC), la numération plaquettaire et la concentration d'hémoglobine (tableau 4 ). En contrôlant l'âge et le sexe, le risque relatif (RR) d'être classé dans le profil 2 par rapport au profil 1 a presque doublé avec chaque augmentation d'une unité du nombre de globules blancs transformé en log (RR = 1,83, IC à 95 % : 1,01, 3,34) et a diminué avec une augmentation des cellules CD4 + T (RR = 0,76, IC à 95 % : 0,60, 0,97) et des numérations plaquettaires (RR = 0,79, IC à 95 % : 0,70, 0,90 Tableau 5). De plus, les 3 groupes différaient les uns des autres dans leur numération plaquettaire, avec une diminution du risque d'être classé dans le profil 2 avec une augmentation de la numération plaquettaire.

Courbes de survie de Kaplan-Meier par profil de réponse endothéliale. Les patients correspondant au profil 2 sont décédés significativement plus tôt que les patients correspondant au profil 1 ou au profil 3 (log-rank P < 0,001).

Caractéristiques démographiques par classe telles que déterminées par l'analyse du profil latent

Ratios de risque pour l'appartenance à la classe endothéliale

M. tuberculose l'infection était significativement associée au sous-groupe du profil 2. Le RR du profil 2 versus 3 était 2,7 fois plus élevé pour les patients avec M. tuberculose bactériémie (IC à 95 % : 1,16, 6,33), en contrôlant l'âge, le sexe et le nombre de cellules CD4 + T. De même, le RR du profil 2 versus 1 était 2,5 fois plus élevé pour les patients avec M. tuberculose bactériémie (IC à 95 % : 1,16, 5,39), en contrôlant l'âge, le sexe et le nombre de cellules CD4 + T.

Le RR du profil 2 versus 3 a augmenté de 2,8 fois avec chaque augmentation d'une unité de la procalcitonine transformée en log (PCT) (IC à 95 % : 1,98, 4,03), en contrôlant l'âge, le sexe et le nombre de cellules CD4 + T. De même, le RR du profil 2 par rapport à 1 a augmenté de 3 fois avec chaque augmentation d'une unité du PCT transformé en log (IC à 95 % : 2,07, 4,50), en contrôlant l'âge, le sexe et le nombre de cellules CD4 + T.

Processus endothéliaux. L'analyse en composantes principales a analysé les données en 11 composantes, dont 4 avaient des valeurs propres supérieures à 1, suggérant qu'un maximum de 4 facteurs latents devrait être retenu. La quatrième composante expliquait 10 % de la variance dans les données, et ensemble les 4 composantes expliquaient 70 % de la variance. Un modèle à 4 facteurs a également été corroboré par les résultats du scree plot et de l'analyse parallèle. Le facteur 1 était caractérisé par des charges factorielles élevées pour CHI3L1 (0,68), sTREM1 (0,61) et sFLT1 (0,50 Tableau 6). ANGPT1 (0,81), PF4 (0,93) et VEGF (0,63) chargés sur le facteur 2. Le facteur 3 était caractérisé par des charges élevées de CXCL10 (0,48), vWF (0,62) et sICAM1 (0,66). Enfin, des charges élevées d'ANGPT2 (0,51) et de sTEK (0,81) ont caractérisé le facteur 4. Les facteurs 1 et 3 avaient une corrélation de rotation promax (rho) de 0,38, et les facteurs 2 et 3 avaient un rho de 0,26. Les autres corrélations étaient négligeables.

Modèle de facteur tourné (rotation promax)

L'unicité de la plupart des biomarqueurs (c'est-à-dire la proportion de la variance qui n'était pas expliquée par les facteurs) était modérée, indiquant que la variance des biomarqueurs était partiellement expliquée par les 4 facteurs (tableau 6). En particulier, les charges factorielles élevées des 3 biomarqueurs constituant le facteur 2 suggèrent que ce facteur était un puissant prédicteur de l'ANGPT1, du PF4 et du VEGF. Deux des biomarqueurs (sFLT1 et vWF) avaient des valeurs d'unicité supérieures à 0,6, ce qui suggère qu'il y avait un plus grand niveau de variabilité résiduelle dans ces biomarqueurs. Le facteur 4 n'a été identifié que par 2 biomarqueurs et est donc à risque d'interprétation erronée.

Les patients correspondant au profil 1 présentaient des concentrations de biomarqueurs inférieures à la moyenne pour les 11 biomarqueurs (tableau 3 et figure 3). Les biomarqueurs identifiés par l'analyse factorielle latente comme appartenant au facteur 2 (ANGPT1, PF4 et VEGF) étaient particulièrement bas dans le profil 1. Le profil 2 était caractérisé par des concentrations élevées de tous les biomarqueurs à l'exception de ceux appartenant au facteur 2. A l'inverse, le profil 3 consistait en des concentrations élevées de biomarqueurs appartenant au facteur 2 et de faibles concentrations des autres biomarqueurs.

Carte thermique des concentrations moyennes standardisées de biomarqueurs par profil de patient. Les 3 profils de patients ont des modèles de biomarqueurs distincts. Les patients du profil 1 ont des concentrations de biomarqueurs inférieures à la moyenne des 11 biomarqueurs, en particulier des biomarqueurs appartenant au facteur 2. Les patients du profil 2 ont des concentrations supérieures à la moyenne de tous les biomarqueurs à l'exception de ceux du facteur 2. Le profil 3 était caractérisé par des concentrations élevées de biomarqueurs dans facteur 2 et des concentrations de biomarqueurs inférieures à la moyenne des autres biomarqueurs.

Le sepsis est largement reconnu comme un syndrome complexe et hétérogène (9). Un panel de biomarqueurs impliqués dans la réponse endothéliale à la septicémie a été rigoureusement évalué pour mieux caractériser l'hétérogénéité sous-jacente dans les voies de réponse de l'hôte et les blessures qui sous-tendent le dysfonctionnement multi-organique et la mortalité dans la septicémie.

Trois sous-groupes de patients atteints de sepsis ont été identifiés avec des profils de réponse endothéliale de l'hôte distincts. Les patients des 3 sous-groupes étaient similaires dans leurs caractéristiques démographiques, mais il y avait des différences significatives dans leurs valeurs de laboratoire clinique. Ce résultat suggère qu'il existe une pertinence clinique pour les 3 profils de réponse endothéliale. Le profil 2 était associé à un faible nombre de cellules CD4 + T, un faible nombre de plaquettes, de faibles concentrations d'hémoglobine et un nombre élevé de globules blancs. En revanche, le risque d'appartenir au groupe de profil 3 augmentait avec l'augmentation des concentrations d'hémoglobine et de la numération plaquettaire.

Les patients infectés par M. tuberculose étaient environ 2,5 fois plus à risque d'être dans le profil 2 par rapport aux patients sans M. tuberculose bactériémie, en contrôlant l'âge, le sexe et le nombre de cellules CD4 + T. Cette découverte soutient la théorie selon laquelle différents agents pathogènes peuvent provoquer différentes réponses endothéliales. Cependant, seulement 38% des patients estimés être dans le profil 2 sur la base de l'appartenance à la classe la plus probable ont été infectés par M. tuberculose, suggérant que la réponse endothéliale n'est pas spécifique du pathogène.Peu d'études ont spécifiquement étudié l'activation endothéliale chez les patients atteints de M. tuberculose. Ragno et al. ont examiné les changements dans l'expression des gènes chez les macrophages infectés par M. tuberculose et ont trouvé une régulation à la hausse des gènes codant pour le VEGF et son récepteur sFLT1, parmi d'autres gènes supposés être impliqués dans l'immunorégulation (17). Les concentrations de VEGF (18, 19) et de sICAM1 (20) étaient également plus élevées chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active que inactive. Les patients atteints de tuberculose pulmonaire active présentaient des concentrations de PF4 significativement plus élevées que les patients témoins (21, 22), et une étude a révélé que les niveaux de PF4 étaient corrélés à l'étendue des lésions pulmonaires sur la radiographie pulmonaire (22). Dans une étude sur des patients atteints d'épanchement pleural, les taux de vWF étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de tuberculose que d'autres étiologies (23). Chez les patients atteints de pneumopathie M. tuberculose, une concentration de sTREM1 128 pg/ml était associée à une mortalité à 6 mois et à la présence d'une tuberculose disséminée (24), mais ne différenciait pas la tuberculose de la pneumonie causée par des bactéries extracellulaires (25). Bien que les preuves de la contribution de la dysfonction endothéliale à la M. tuberculose pathogénie est limitée, une enquête plus approfondie peut être justifiée, d'autant plus que la plupart des études se sont concentrées sur la tuberculose pulmonaire (plutôt qu'extrapulmonaire).

L'impact de l'étiologie infectieuse sur la relation entre les marqueurs des réponses inflammatoires et endothéliales et le risque de mortalité a été récemment étudié dans une cohorte de sujets atteints d'infections sanguines répondant à au moins 2 critères SIRS et admis en unité de soins intensifs dans un centre médical universitaire aux États-Unis. ( 26 ). L'analyse multivariée des biomarqueurs plasmatiques a identifié des associations statistiquement significatives entre l'ANGPT2 et le rapport ANGPT2/ANGPT1 et la mortalité à 28 jours. Sujets infectés par des infections à bacilles Gram négatif (principalement E. coli) avaient des profils de concentration de biomarqueurs similaires à ceux des patients infectés par des cocci à Gram positif, à l'exception des ratios de concentration ANGPT2/ANGPT1. Cependant, la classe bactérienne n'était pas associée à une mortalité à 28 jours. Les chercheurs ont conclu que les concentrations de marqueurs inflammatoires et endothéliaux ne différaient pas significativement selon les infections à Gram positif ou à Gram négatif et que la mortalité à 28 jours ne différait pas selon la classe bactérienne (26).

L'analyse des facteurs latents de la structure de corrélation des biomarqueurs a identifié des modèles suggérant que les biomarqueurs sont impliqués dans 4 processus distincts. Le facteur 1 était fortement chargé par les biomarqueurs CHI3L1, sTREM1 et sFLT1. Tous les trois sont impliqués dans la réponse des monocytes à l'infection. sTREM1 et sFLT1 sont des récepteurs exprimés sur les monocytes, qui conduisent à la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires lorsqu'ils sont activés. Le facteur 1 pourrait donc être interprété comme un processus inflammatoire. sTREM1 amplifie la réponse inflammatoire dans les infections bactériennes et fongiques extracellulaires (27). Une fois activés, les récepteurs cellulaires sont éliminés de la surface cellulaire. Les macrophages et les neutrophiles activés sécrètent du CHI3L1, qui a un effet pro-inflammatoire. Bien que l'activité biologique de CHI3L1 ne soit pas complètement comprise, elle est associée à des conditions inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde et il a été démontré qu'elle régule positivement l'expression du VEGF et favorise l'angiogenèse (28).

ANGPT1, PF4 et VEGF chargés sur le facteur 2, ce qui pourrait être interprété comme un processus de stabilisation des vaisseaux. Les 3 molécules sont impliquées dans l'angiogenèse, la formation de vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux sanguins préexistants. Une étude préalable de la relation biologique entre l'ANGPT1 et le VEGF a révélé que l'ANGPT1 empêche le VEGF de perturber les contacts de cellule à cellule endothéliale, stabilisant ainsi les vaisseaux sanguins et prévenant les fuites vasculaires (29). Le PF4 a plusieurs fonctions biologiques et inhibe les effets angiogéniques du VEGF (30). En outre, un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë induite par une septicémie a démontré que la perturbation du PF4 empêchait l'œdème pulmonaire et les lésions tissulaires (31). Compte tenu des fonctions biologiques des biomarqueurs constitutifs, ce facteur joue probablement un rôle protecteur dans la pathogenèse du sepsis.

Le facteur 3 était caractérisé par des charges élevées de CXCL10, vWF et sICAM1 et pouvait être interprété comme un processus de recrutement de leucocytes. La migration transendothéliale des leucocytes vers les sites d'inflammation se produit dans un processus en plusieurs étapes impliquant le roulement à travers l'endothélium, l'activation de l'intégrine pour arrêter la motilité des leucocytes, et l'adhésion et la transmigration de la cellule à travers l'endothélium. Il a été démontré que les processus de roulement des leucocytes et d'adhésion des leucocytes dépendent de la présence de vWF dans les veines enflammées (32). CXCL10 est une chimiokine qui est produite à des niveaux élevés par les cellules endothéliales activées et est impliquée dans la transmigration des leucocytes (33). L'adhésion ferme des leucocytes à la cellule endothéliale est médiée par sICAM1, une molécule d'adhésion exprimée sur les cellules endothéliales.

Enfin, des charges élevées d'ANGPT2 et de sTEK ont caractérisé le facteur 4, ce qui pourrait être interprété comme une instabilité des vaisseaux endothéliaux. ANGPT2 est en concurrence avec ANG-1 pour leur récepteur, sTEK. Lorsqu'il est lié à sTEK, ANGPT2 amorce l'endothélium pour répondre aux stimuli pro-inflammatoires et angiogéniques (par exemple, VEGF), propageant davantage l'activation endothéliale et déstabilisant le système vasculaire endothélial (34). L'intégrité de la barrière endothéliale est étroitement régulée et est altérée pendant la septicémie. La signalisation ANGPT2 et sTEK joue un rôle essentiel dans la perturbation de la barrière endothéliale, entraînant une extravasation nette de liquide de l'espace vasculaire dans les tissus (35).

Le modèle à 4 facteurs expliquait la variabilité de la plupart des biomarqueurs, cependant, sFLT1 et vWF avaient des valeurs d'unicité élevées. Il est possible que ces biomarqueurs soient impliqués dans d'autres processus pertinents non pris en compte dans cette analyse. Alternativement, ces biomarqueurs peuvent être plus difficiles à mesurer avec précision. Le facteur 4 (instabilité des vaisseaux) n'a été identifié que par 2 biomarqueurs et est donc à risque d'interprétation erronée. Cependant, il y a eu une étude approfondie sur la relation entre ANGPT2 et son récepteur, sTEK, soutenant l'interprétation de ce facteur comme l'instabilité des vaisseaux.

L'interprétation des profils de réponse endothéliale est complexe. Les patients correspondant au profil 1 présentaient des concentrations inférieures à la moyenne des 11 biomarqueurs, suggérant un phénotype quiescent. En particulier, les biomarqueurs appartenant au facteur 2 (ANGPT1, PF4 et VEGF), interprétés comme le facteur de stabilisation des vaisseaux, étaient particulièrement faibles dans le profil 1. Le profil 2 était caractérisé par des concentrations élevées de tous les biomarqueurs, à l'exception de ceux appartenant au facteur de stabilisation des vaisseaux. (facteur 2). Le profil 2 pourrait être interprété comme un dysfonctionnement endothélial. À l'inverse, le profil 3 consistait en des concentrations élevées de biomarqueurs appartenant au facteur 2 et de faibles concentrations des autres biomarqueurs, suggérant peut-être que ces patients correspondent à un profil de réparation endothéliale. Les réponses des cytokines pour les patients atteints de sepsis ont été résumées dans une revue pour suivre généralement l'un des 3 modèles : (a) production rapide de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (b) prédominance de cytokines anti-inflammatoires ou (c) production globalement réduite de cytokines (36) . Des études futures pourraient déterminer si les 3 modèles de cytokines décrits dans la revue correspondent aux profils de réponse endothéliale identifiés dans cette étude.

L'analyse des facteurs latents (LFA) et l'analyse des profils latents (LPA) offrent une nouvelle approche pour comprendre les profils de réponse de l'hôte chez les patients atteints de sepsis. LFA fournit des informations sur la structure de corrélation des biomarqueurs, où les biomarqueurs corrélés peuvent être conceptualisés comme faisant partie d'un processus biologique. LPA identifie des sous-groupes de patients avec des profils de réponse hôte similaires. L'utilisation des deux approches en parallèle donne un aperçu des processus biologiques sous-jacents aux sous-groupes de patients. En revanche, d'autres méthodes souvent utilisées dans les études de biomarqueurs, telles que la régression logistique, fournissent des informations sur la relation entre les analytes individuels et le résultat. Cependant, dans les maladies complexes telles que la septicémie, le résultat est probablement le résultat d'une perturbation de plusieurs processus biologiques, qui peuvent ne pas être bien représentés par des analytes individuels. De plus, les méthodes traditionnelles ne tiennent pas compte des sous-groupes de patients qui diffèrent par leurs profils de biomarqueurs et leur risque de résultat. Cependant, LFA et LPA ont des limites. Les décisions concernant à la fois le nombre de facteurs et le nombre de sous-groupes ont été guidées par plusieurs critères bien établis mais sont finalement quelque peu arbitraires. Dans le LFA, nous avons choisi un modèle à 4 facteurs, mais un argument pourrait également être avancé pour une solution à 3 facteurs. La sélection de trop peu ou trop de facteurs a des conséquences sur l'interprétation des données. La spécification d'un trop grand nombre de facteurs pouvait conduire à l'inclusion de facteurs mineurs, mais était considérée comme plus acceptable que la perte potentielle d'informations importantes en spécifiant trop peu de facteurs. De plus, le quatrième facteur était composé d'ANG-2 et de son récepteur sTEK, ce qui est conceptuellement cohérent avec la biologie connue des 2 molécules. Dans le LPA, les critères de log-vraisemblance et d'information bayésienne étaient légèrement meilleurs pour la solution à 4 classes. Cependant, des études de simulation suggèrent que le test de Lo-Mendell-Rubin est plus précis pour sélectionner le bon nombre de classes. De plus, la statistique d'entropie suggérait que la solution à 3 classes formait des groupes plus distincts.

Bien que notre étude présentait un certain nombre de points forts, elle présentait également des limites, notamment le fait qu'il s'agissait d'une étude dans un seul pays qui a recruté des patients qui étaient principalement des personnes vivant avec le VIH. Nous émettons l'hypothèse que les processus biologiques que nous avons observés chez les patients atteints de sepsis en Ouganda seront conservés dans d'autres populations de patients. Cependant, des études de confirmation prospectives supplémentaires sont nécessaires dans des zones géographiquement diverses pour établir la généralisabilité de nos résultats. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l'activation endothéliale et immunitaire au cours de la septicémie. Des recherches futures sont également nécessaires pour examiner l'importance relative d'autres processus biologiques impliqués dans la pathobiologie de la septicémie, notamment l'épuisement immunitaire, la coagulopathie et l'altération du métabolisme du glucose et des protéines.

Les patients du profil 2 avaient des résultats de survie significativement pires que les patients des autres sous-groupes. Le profilage des patients en fonction de leur réponse endothéliale peut avoir des implications importantes pour la prise en charge clinique, car les patients présentant une dysfonction endothéliale peuvent bénéficier de stratégies de traitement ciblées. Les profils de réponse endothéliale peuvent également s'avérer utiles dans les futurs essais cliniques où la sélection de populations d'étude homogènes est nécessaire pour détecter les effets potentiels du traitement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir la pertinence clinique des profils de réponse endothéliale et déterminer si des sous-groupes similaires sont trouvés dans des populations avec différents agents pathogènes, la génétique de l'hôte et les comorbidités des patients.

Population étudiée. La cohorte principale à partir de laquelle ces données de biomarqueurs ont été collectées a été décrite ailleurs (37). En bref, 426 patients adultes admis pour sepsis dans les services médicaux de 2 hôpitaux ougandais ont été inclus dans une étude d'intervention de réanimation liquidienne menée entre mai 2008 et mai 2009.

Collecte de données. Le critère de jugement principal était la mortalité à 28 jours, mesurée en jours à partir de l'inscription à l'étude. Les données démographiques, les antécédents cliniques et la prise en charge des patients ont été systématiquement enregistrés dans l'évaluation. Une double saisie des données a été effectuée pour le contrôle qualité à l'aide d'EpiData (The EpiData Association, Odense, Danemark).

Essais en laboratoire. Des échantillons de sang ont été prélevés au moment de l'enrôlement pour la numération formule sanguine complète, les électrolytes, la numération des cellules CD4 + T (CD4), la sérologie VIH, les frottis sanguins du paludisme et les hémocultures (aérobies et mycobactériennes).

Tous les tests de biomarqueurs ont été effectués à l'Université de Toronto en utilisant du sang prélevé lors de l'inscription à l'étude. Les échantillons cliniques ont été centrifugés à l'hôpital et le sérum a été conservé à –20°C. Des ELISA commerciaux ont été utilisés pour mesurer les niveaux de biomarqueurs (ANGPT1, ANGPT2, sICAM1, sTREM1, CHI3L1, PF4, CXCL10, sFLT1, sTEK, VEGF : R&D Systems vWF : anticorps de Dako, standard d'American Diagnostica) (38). Tous les dosages ont été effectués en double. Les résultats des biomarqueurs ont été rapportés sur une échelle continue, mesurée en picogrammes ou en nanogrammes par millilitre. Les limites supérieure et inférieure de détection pour chaque test étaient : ANGPT1, 0,039–20 ng/ml ANGPT2, 0,016–8 ng/ml sICAM, 0,078–4 ng/ml sTREM1, 93,8–6000 pg/ml CHI3L1, 31,2–2000 pg /ml PF4, 15,6 à 1 000 pg/ml CXCL10, 31,2 à 2 000 pg/ml sFLT1, 125 à 8 000 pg/ml sTEK, 156 à 10 000 pg/ml VEGF, 31,2 à 2 000 pg/ml vWF, 1,95 à 2 000 ng/ml .

Statistiques. L'ensemble d'analyses comprenait les 426 patients inclus dans l'étude prospective (l'« échantillon complet »), à l'exclusion des patients dont les données de mortalité (5 patients) ou toute valeur de biomarqueur (106 patients) étaient manquantes. Quatre-vingt-treize des valeurs de biomarqueurs manquantes étaient dues à la perte d'un envoi d'échantillons, ce qui suggère que les données manquaient complètement au hasard. L'ensemble d'analyse final comprenait 315 patients. Les variables biomarqueurs ont été tracées pour identifier les valeurs aberrantes et évaluer la normalité. Les logarithmes naturels des concentrations de biomarqueurs ont été utilisés pour tous les biomarqueurs à l'exception de sTEK et CXCL10, qui se rapprochent mieux d'une distribution normale avec une transformation de racine carrée déterminée par inspection visuelle des distributions. Il n'y avait pas de valeurs aberrantes extrêmes (3 fois l'IQR en dessous du 25e centile ou au-dessus du 75e centile) après les transformations. Les variables transformées ont été standardisées pour avoir une moyenne de 0 et un écart type de 1.

L'analyse de profil latent (LPA) est une méthode pour déterminer des sous-groupes de patients se conformant à un modèle particulier d'indicateurs d'une population par ailleurs hétérogène. Dans l'APL, des sous-groupes d'individus sont formés de telle sorte que les individus au sein du sous-groupe aient des probabilités de réponse communes. À son tour, le modèle ajusté peut être utilisé pour classer les patients présentant différents modèles de biomarqueurs en différents sous-groupes. LPA fournit un moyen utile d'identifier des sous-groupes de patients avec des modèles de biomarqueurs homogènes, réduisant ainsi l'hétérogénéité dans la population étudiée. LPA est similaire à l'analyse de classe latente mais permet des indicateurs continus.

Une série de modèles de profil latent a été évaluée pour déterminer le nombre de sous-groupes latents. Plusieurs critères ont été utilisés pour déterminer le modèle le mieux adapté, notamment le critère d'information bayésien (39, 40), le log de vraisemblance, le test de Lo-Mendell-Rubin (41), l'entropie (42) et l'interprétabilité clinique (43). Une fois le nombre optimal de classes déterminé, les sujets ont été assignés à la classe la plus probable en fonction de la probabilité postérieure d'appartenance à la classe. Une régression logistique multinomiale utilisant une approche en 3 étapes a été utilisée pour étudier les caractéristiques démographiques et cliniques des sous-groupes latents. Ces modèles fournissent le risque d'appartenance à une classe latente donnée versus une classe latente de référence, avec l'intervalle de confiance correspondant. L'approche en 3 étapes a été utilisée pour tenir compte de l'erreur de mesure dans la classification des patients dans leur classe la plus probable (44). L'âge, le sexe et le logarithme népérien du nombre de cellules CD4 + T ont été inclus dans les modèles en tant que facteurs de confusion potentiels. M-plus v7 (Muthén et Muthén, Los Angeles, Californie, États-Unis) a été utilisé pour identifier le modèle LPA le mieux adapté et pour l'analyse de régression logistique multinomiale. Des courbes de survie de Kaplan-Meier ont été générées pour chaque classe latente, et le test du log-rank a été utilisé pour tester si les courbes de survie étaient significativement différentes. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, avec un P valeur inférieure à 0,05 considérée comme significative.

Pour évaluer si la réponse endothéliale à la septicémie consistait en un processus biologique unifié ou en plusieurs processus, le LFA a été utilisé pour analyser la structure de corrélation des biomarqueurs. LFA est une méthode statistique multivariée pour déterminer le nombre et la nature des modèles d'une structure de corrélation observée. Dans cette étude, chaque facteur représentait un processus biologique sous-jacent comprenant un ensemble de biomarqueurs corrélés. L'analyse en composantes principales a été utilisée pour estimer le nombre de dimensions de la variation partagée. Le nombre de composants a été déterminé à l'aide de plusieurs critères, notamment la proportion de variance expliquée par le composant (45) ayant une valeur propre supérieure à 1 (46) l'analyse en éboulis (47) et l'analyse parallèle (PA) (48). Le critère d'une valeur propre supérieure à 1 a été utilisé comme borne supérieure du nombre de facteurs à retenir (45). En PA, 1000 ensembles de données ont été simulés avec le même nombre d'observations et de variables que l'ensemble de données de l'étude. Comme les données générées étaient aléatoires, toute corrélation dans les indicateurs était due à une erreur d'échantillonnage. Les composantes correspondant à des valeurs propres supérieures aux valeurs propres aléatoires obtenues à partir de l'AP ont été retenues. Les composants correspondant à des valeurs propres inférieures ou égales aux valeurs propres aléatoires ont été considérés comme étant dus à une erreur d'échantillonnage (45). La méthode du facteur principal itéré a ensuite été utilisée pour estimer les chargements du modèle factoriel pour le nombre sélectionné de dimensions factorielles. Étant donné qu'une corrélation entre les biomarqueurs au sein des processus biologiques était attendue, une rotation promax a été utilisée (49). Les rotations factorielles simplifient la structure factorielle et l'interprétabilité. La matrice des modèles de facteurs en rotation a été utilisée pour interpréter la signification des facteurs. Les surcharges factorielles alternées dans cette matrice étaient des coefficients de régression standardisés, représentant la corrélation entre un biomarqueur et le facteur, en maintenant les autres facteurs constants. Le LFA a été réalisé à l'aide de Stata (StataCorp 2009, Stata Statistical Software, version 11).

Approbation de l'étude. Le consentement éclairé a été obtenu du patient ou d'une mère porteuse si le patient n'était pas en mesure de fournir un consentement écrit. L'approbation du comité d'examen institutionnel (IRB) a été obtenue de l'Université de Virginie, de l'Université Makerere, de l'hôpital Mulago, de l'Institut des maladies infectieuses et du Conseil national ougandais des sciences et de la technologie. L'IRB de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health IRB a estimé que l'analyse des données secondaires n'était pas la recherche sur des sujets humains.

STJ, WMS et PB ont conçu et mené l'étude clinique en Ouganda. KCK et WCL ont conçu les expériences de laboratoire et analysé les données de laboratoire. DVC a élaboré le plan d'analyse en collaboration avec STJ, KBR et WJM DVC a analysé les données. Tous les auteurs ont examiné, modifié et approuvé le manuscrit final soumis.

Nous remercions l'équipe d'étude PRISM-U et les participants à l'étude pour leur contribution à ce travail, ainsi que James Lawler pour ses commentaires réfléchis sur le manuscrit. Nous reconnaissons l'assistance technique et les contributions de Nimerta Rajwans (décédé), qui a effectué les tests de biomarqueurs dans cette étude. Cette recherche a été financée principalement par un prix initié par un chercheur fourni par Pfizer Inc. (à WMS et STJ). Pfizer Inc. n'a joué aucun rôle dans la conception ou la conduite de l'étude, la collecte, la gestion, l'analyse ou l'interprétation des données ou la préparation, la révision ou l'approbation du manuscrit.Un soutien supplémentaire pour les analyses de laboratoire de biomarqueurs a été fourni par une subvention de la Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada (FDN-148439 à la KCK) et le programme de chaire de recherche du Canada (à la KCK et à la WCL).

Conflit d'intérêt: KCK et WCL sont inventeurs de brevets liés à l'utilisation de marqueurs de l'angiopoïétine, intitulés « Angiopoietin-1 and -2 biomarkers for infectious diseases that compromise endothelial Integrity » (demande WO2009059404) et « Biomarkers for early determination of a critic or life menacer response to maladie et suivi de la réponse au traitement » (demande CA2769433).


: Lutte contre les infections dans les établissements de santé pour (A) la tuberculose et le VIH et (B) la tuberculose multirésistante

(A) Tuberculose et VIH

Les principes généraux de la lutte contre l'infection tuberculeuse par rapport à l'infection à VIH peuvent être résumés comme suit.60

1. Une évaluation des risques de transmission de la tuberculose nosocomiale doit être effectuée, y compris des conseils techniques spécialisés, pour toutes les zones de soins aux patients, et il doit exister un plan de lutte contre l'infection tuberculeuse. 2. Les cas suspects ou confirmés de tuberculose pulmonaire doivent être considérés comme potentiellement infectieux à chaque admission jusqu'à preuve du contraire, et séparés de manière appropriée des autres patients, en tenant compte de leur infectiosité potentielle, de toute résistance aux médicaments connue ou suspectée et du statut immunitaire des autres patients sur le même quartier. 3. Les patients tuberculeux potentiellement contagieux ne doivent pas être vus dans la même clinique externe que les patients immunodéprimés (y compris le VIH). 4. Les patients atteints de tuberculose potentiellement infectieuse doivent être isolés des patients immunodéprimés par admission dans une chambre individuelle dans/sur un service séparé ou dans une salle de ventilation à pression négative. S'il y a d'autres patients immunodéprimés dans les mêmes services ou des services contigus, la pression atmosphérique doit être surveillée en continu et automatiquement. 5. Un système de soins infirmiers pour réduire l'exposition du personnel devrait être utilisé. Lorsqu'une protection respiratoire est recommandée, un programme comportant des audits et une formation réguliers doit être mis en place. 6. Les procédures générant des aérosols ne doivent être effectuées que dans une zone correctement aménagée et ventilée pour tous les patients d'un service VIH et pour les cas suspects de tuberculose dans d'autres services. 7. Le traitement de la tuberculose doit être sous la direction d'un spécialiste dûment qualifié. Pour la résistance aux médicaments, en particulier la tuberculose multirésistante, des conseils supplémentaires sont donnés (voir ci-dessous et pp 545-6). 8. Les patients tuberculeux doivent rester dans un isolement approprié jusqu'à ce qu'ils soient jugés non contagieux (voir ci-dessous) ou renvoyés chez eux. 9. Chaque cas de tuberculose doit être jugé sur ses mérites et le médecin spécialiste de la tuberculose désigné doit être impliqué dans la décision de mettre fin à l'isolement. Les critères suivants indiquant qu'un patient n'est pas contagieux dans un contexte VIH sont suggérés, mais il est reconnu que des exceptions peuvent se produire : (i) Cas positifs à l'examen microscopique des expectorations (a) le patient a reçu au moins deux semaines de traitement médicamenteux approprié et (b) s'ils sont potentiellement déplacés vers un hébergement (patient hospitalisé ou à domicile) avec des patients séropositifs ou immunodéprimés, subir au moins trois frottis d'examen des crachats négatifs à des occasions distinctes sur une période d'au moins 14 jours et (c) une tolérance démontrée au traitement prescrit et une capacité et un accord pour adhérer au traitementet soit (d) une résolution complète de la touxou (e) une nette amélioration clinique du traitement, par ex. rester apyrétique pendant une semaine. (ii) Cas de microscopie d'expectoration négative (trois échantillons d'expectoration à des jours différents ou s'il n'y a pas d'expectoration et bactériologie uniquement par bronchoscopie/lavage), (a), (c), (d) et (e) comme ci-dessus s'appliquent.

(B) Tuberculose multirésistante

Les principes généraux du contrôle de l'infection pour la tuberculose multirésistante sont les suivants :


Voir la vidéo: Tuberculin Skin Test (Février 2023).