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Durée de vie de la drépanocytose

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Combien de temps les globules rouges drépanocytaires "vivent" avant d'être décomposés par phagocytose ?

J'ai eu du mal à faire une recherche normale car cela évoque la durée de vie des personnes atteintes de la maladie. De plus, j'ai fait une mission d'un semestre, où nous explorons tous les aspects de cette maladie, et j'ai jusqu'à présent 20 sources et je n'ai toujours pas trouvé de réponse.


Les cellules falciformes meurent généralement après environ 10 à 20 jours, par rapport aux globules rouges normaux, qui vivent en moyenne 120 jours. La moelle osseuse ne peut pas fabriquer de nouveaux globules rouges assez rapidement pour remplacer tous ceux qui meurent, ce qui provoque une anémie, une faible numération globulaire qui entraîne de la fatigue, un essoufflement et des symptômes associés. Comme les cellules sont fabriquées normalement mais meurent trop rapidement, cela est qualifié d'hémolytique.


E. Jason Wambsgans/Chicago Tribune/TNS/Sipa États-Unis

La drépanocytose est un trouble des globules rouges qui affecte principalement les personnes d'origine africaine ou hispanique. Environ 100 000 Américains vivent actuellement avec. Ci-dessus, Terrance Hill, 40 ans, est examiné par le Dr Santosh Saraf, un hématologue-oncologue, lors d'un examen à l'hôpital de l'Université de l'Illinois le 27 novembre 2019. Hill a reçu une greffe de cellules souches réussie en 2016 pour lutter contre sa drépanocytose. .

Le traitement de la drépanocytose a parcouru un long chemin depuis les années 1970, lorsque l'espérance de vie des personnes vivant avec elle était inférieure à 20 ans.

Les personnes atteintes de drépanocytose vivent non seulement plus longtemps – l'espérance de vie est maintenant de 42 à 47 ans – mais elles profitent également d'une meilleure qualité de vie.

"Dans la région de Philadelphie, il y a eu d'excellents soins pédiatriques pour la drépanocytose et grâce à cela, les personnes qui en sont atteintes vivent très bien", a déclaré le Dr Farzana Sayani, hématologue à Penn Medicine.

Sayani est la directrice d'un programme complet de drépanocytose axé sur les adultes vivant avec la maladie. Penn a également un programme de transition actif pour les jeunes passant d'un établissement pédiatrique aux soins pour adultes.

Qu'est-ce que la drépanocytose ?

La drépanocytose est une maladie héréditaire des globules rouges qui affecte environ 100 000 Américains. On le trouve le plus souvent chez les personnes d'origine africaine ou hispanique. Environ 1 bébé afro-américain sur 365 naît avec la drépanocytose, selon Sayani.

Les personnes atteintes de la maladie héritent d'un type anormal d'hémoglobine dans leurs globules rouges, appelé hémoglobine S, de leur mère et de leur père. Lorsqu'un seul parent possède le gène de l'hémoglobine S, un enfant aura le trait drépanocytaire, mais ne développera généralement pas la maladie. Mais ils peuvent le transmettre à leurs enfants.

L'hémoglobine est la protéine du sang responsable du transport de l'oxygène vers le reste du corps. L'hémoglobine S rend les globules rouges raides et en forme de faucille. Au lieu d'être de forme ronde, ils ressemblent à des croissants de lune.

Les cellules drépanocytaires sont collantes et peuvent se lier, bloquant le flux sanguin et empêchant l'oxygène de se rendre là où il doit aller dans le corps. Cela provoque des crises soudaines de douleur appelées crise de douleur.

Il existe plusieurs types différents de drépanocytose. L'hémoglobine SS, également connue sous le nom d'anémie falciforme, est le type de drépanocytose le plus courant et le plus grave.

L'anémie survient lorsque les globules rouges meurent à un rythme plus rapide que le corps ne peut les remplacer. Les globules rouges normaux vivent généralement de 90 à 120 jours. Les cellules falciformes ne vivent que 10 à 20 jours. Ce cycle de vie plus court est plus difficile à maintenir pour le corps.

Une autre forme, l'hémoglobine SC, n'est pas aussi grave que l'anémie falciforme, mais elle peut tout de même entraîner des complications importantes, a déclaré Sayani. D'autres formes incluent l'hémoglobine Sβ0 thalassémie, l'hémoglobine Sβ+ thalassémie, l'hémoglobine SD et l'hémoglobine SE.

DIAGNOSTIQUER LA MALADIE FRAICHEURE

Le dépistage de la drépanocytose est une partie obligatoire des dépistages néonatals en Pennsylvanie.

Si le dépistage est positif, la famille est informée et branchée au système de santé afin de recevoir les soins appropriés.

Si la maladie n'est pas diagnostiquée à la naissance, un test sanguin peut la confirmer à tout âge où les symptômes commencent à apparaître.

SYMPTMES DE LA DROUCOLE

La gravité de la drépanocytose peut varier.

Chaque individu est affecté différemment, ce qui rend difficile de prédire qui aura quelles complications, a déclaré Sayani. C'est pourquoi un programme complet de drépanocytose est si important.

Les premiers signes comprennent une teinte jaunâtre de la peau ou une jaunisse, de la fatigue et un gonflement douloureux des mains et des pieds.

"Les jeunes enfants atteints de drépanocytose peuvent être fatigués, ne pas très bien manger et avoir un retard de croissance", a déclaré Sayani. "Ils peuvent également développer une anémie, être plus à risque d'infection et commencer à ressentir des crises de douleur."

Les crises douloureuses aiguës, également appelées crises vaso-occlusives, peuvent entraîner de longs séjours à l'hôpital pour gérer la douleur invalidante. Les enfants atteints de drépanocytose ont également tendance à connaître un retard de croissance et de puberté.

À mesure qu'une personne atteinte de drépanocytose vieillit, les globules rouges falciformes commencent à affecter divers organes, os et articulations.

Cela peut entraîner un syndrome thoracique aigu, qui survient lorsque les tissus pulmonaires endommagés rendent la respiration difficile. Des complications cérébrales, y compris un accident vasculaire cérébral, sont possibles. Les personnes atteintes de drépanocytose sont également sujettes à des lésions cardiaques, à des problèmes oculaires et à des infections comme la chlamydia, la salmonelle et le staphylocoque. Les douleurs chroniques et aiguës sont fréquentes.

AVANCES DANS LE TRAITEMENT

Il existe différents types de médicaments qui peuvent aider à gérer la drépanocytose.

L'année dernière, un médicament oral a été approuvé qui rend les cellules falciformes moins susceptibles de devenir falciformes. Il en va de même pour un médicament par voie intraveineuse dont il a été démontré qu'il réduisait de 50 % les crises douloureuses et les hospitalisations. Certaines personnes atteintes de drépanocytose peuvent également avoir besoin de transfusions sanguines régulières.

L'hydroxyurée est également utilisée avec succès depuis de nombreuses années pour réduire les crises de douleur et le besoin de transfusions sanguines et d'hospitalisations.

Actuellement, la greffe de sang et de moelle osseuse est le seul moyen de guérir la maladie. Mais ce n'est pas une option pour tout le monde en raison de la difficulté de trouver un donneur de cellules souches bien adapté.

Un donneur apparenté est préférable, mais seulement environ un tiers des patients drépanocytaires ont un donneur apparenté et parfaitement compatible, a déclaré Sayani.

Bien que ces greffes aient un taux de réussite de 85 % ou plus, elles sont également associées à des risques importants, notamment un dysfonctionnement d'organe, une infection et une maladie du greffon contre l'hôte, qui peuvent être très débilitantes.

Les greffes réalisées chez les enfants ont les meilleurs résultats, a déclaré Sayani. Mais en raison des risques encourus, les médecins ne le suggèrent que pour les patients atteints de formes sévères de la maladie.

Les premiers essais cliniques de thérapie génique sont également prometteurs, a-t-elle ajouté.

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Espérance de vie de l'anémie falciforme

L'espérance de vie de l'anémie falciforme peut être prolongée avec un bon traitement et des soins. Le sujet est examiné en détail ci-dessous. Regarde.

L'espérance de vie de l'anémie falciforme peut être prolongée avec un bon traitement et des soins. Le sujet est examiné en détail ci-dessous. Jetez un œil…

L'anémie falciforme est une maladie héréditaire dont souffrent plus de 70 000 Américains. Bien que la maladie ne puisse pas être guérie dans la majorité des cas, elle peut être gérée efficacement. Le traitement est administré pour soulager la douleur et aider à prévenir d'autres problèmes associés à la maladie.

Causes

Une faucille est un outil agricole avec une lame semi-circulaire. Cette maladie partage le nom de l'outil car elle est définie comme une condition dans laquelle le corps produit des globules rouges en forme de faucille. Les globules rouges normaux sont circulaires avec de légères dépressions au centre et se déplacent facilement à travers les vaisseaux sanguins. L'hémoglobine protéique contenue dans les globules rouges est ce qui donne au sang sa riche couleur rouge et transporte l'oxygène des poumons vers le reste du corps. Lorsque cette protéine n'est pas normale, les globules rouges prennent cette forme de croissant. Ces cellules sont rigides et collantes, et ont tendance à se regrouper et à se coincer dans les vaisseaux sanguins, bloquant souvent le flux sanguin.

Symptômes

L'anémie falciforme étant une maladie héréditaire, elle est présente dès la naissance, mais les signes de la maladie sont généralement observés après 4 mois. L'anémie est l'un des symptômes les plus courants de la maladie, qui est la pénurie de globules rouges. Les personnes anémiques sont anormalement pâles et ressentent une fatigue constante. Les personnes atteintes d'anémie falciforme souffrent également d'épisodes de douleur périodiques. Appelées crises, elles sont causées par les globules rouges en forme de faucille qui bloquent le flux sanguin dans les vaisseaux sanguins. La douleur peut être sévère ou légère et peut durer de quelques heures à quelques semaines. Souvent, l'enflure des mains et des pieds des nourrissons est le premier signe de cette maladie. D'autres symptômes sont la jaunisse, des infections fréquentes, un retard de croissance et des problèmes de vision.

Espérance de vie

Comme la maladie peut entraîner de graves problèmes de santé, l'espérance de vie des patients est évidemment inférieure à celle de ceux qui n'ont pas la maladie. Cependant, le traitement et les soins de la maladie s'améliorent, ce qui signifie une espérance de vie améliorée. Aux États-Unis, en moyenne, les hommes atteints de cette maladie vivent environ 42 ans, tandis que les femmes vivent 48 ans.

Traitement

Le seul remède possible réside dans la greffe de moelle osseuse. Cependant, la procédure est très risquée, et trouver un donneur est difficile. Habituellement, le traitement est donné dans le but d'éviter les crises, de soulager les symptômes et de prévenir les complications. Cela peut inclure des médicaments pour réduire la douleur et prévenir les complications, des transfusions sanguines et de l'oxygène supplémentaire, et dans les cas où cela est possible, une greffe de moelle osseuse. Les options de traitement sont susceptibles de s'élargir à mesure que les recherches en cours sur la maladie donnent des résultats. Le patient a besoin de soins médicaux constants et de visites fréquentes chez le médecin pour vérifier le nombre de globules rouges et l'état de santé général.

Dans le passé, les personnes atteintes d'anémie falciforme mouraient souvent entre 20 et 40 ans d'une défaillance organique. Cependant, grâce à une meilleure compréhension et prise en charge de la maladie, l'espérance a augmenté et les patients peuvent vivre jusqu'à la cinquantaine. Cette maladie met beaucoup de stress sur le patient ainsi que sa famille, qui peut être traité (une des façons) en rejoignant un groupe de soutien.


Qualité de vie et espérance de vie de la drépanocytose

Birée Andemariam, MD : Michael, ce dont vous venez d'informer notre auditoire, en particulier ceux qui n'ont peut-être pas beaucoup d'expérience dans la prise en charge de personnes atteintes de drépanocytose, est déchirant et dévastateur. Cela correspond vraiment à ce que nos panélistes ont décrit sur le chemin de la physiologie, ce que Julie a appelé une maladie des vaisseaux sanguins dans le contexte d'une maladie du sang.

Certaines des statistiques que vous avez citées : 11 % de risque d'accident vasculaire cérébral, 10 % de mortalité liée à la grossesse dans les milieux à faible revenu, 30 % de dépression, la quantité de souffrance liée au priapisme, la mortalité par insuffisance rénale terminale. Qu'en est-il de la qualité de vie de ces personnes? Wally, quel est l'impact de ce que Michael nous a expliqué sur la personne vivant avec la drépanocytose ?

Wally Smith, docteur en médecine : La qualité de vie liée à la santé dans la drépanocytose est mauvaise, même chez les jeunes adultes. Cela pourrait même dépendre de l'âge, ce qui signifie que le groupe d'âge de transition peut avoir la pire qualité de vie liée à la santé avec sa souffrance et le choc de quitter la maison. Il y a le choc de souvent ne pas avoir d'assurance à l'âge adulte alors qu'ils en avaient quand ils étaient enfants. Il y a le choc de devoir se débrouiller tout seul maintenant et de gérer toutes ces complications dont Mike et d'autres ont parlé.

Ensuite, le problème organique de la défaillance d'organes commence à peser sur leur qualité de vie liée à la santé physique. Si vous additionnez la dépression, le TSPT [trouble de stress post-traumatique], la défaillance d'un organe, l'aggravation de la fonction cognitive, la qualité de vie liée à la santé des patients atteints de drépanocytose se situe quelque part autour de celle des patients dialysés - ou peut-être un peu mieux - selon 1 des études comparatives que nous avons réalisées.

Birée Andemariam, MD : Quelque part autour de celui d'être quelqu'un en dialyse. Julie, à la lumière de tout ce que Michael et Wally nous ont dit sur les manifestations aiguës et chroniques et l'impact sur la qualité de vie, où en est-on avec la drépanocytose et l'espérance de vie dans ce pays ou même dans le monde ?

Julie Kanter, MD : Je répondrai à votre question en 1 minute. Je veux d'abord répondre à mes collègues car, alors que cette maladie est incroyablement grave et a de multiples complications, il y a aussi des gens qui vivent très bien et très fort avec la drépanocytose. Parfois, nous négligeons de parler de la façon dont si les individus apprennent à prendre soin d'eux-mêmes et consultent un spécialiste de la drépanocytose, cette maladie peut être gérée.

Nous voyons de nombreuses personnes touchées qui sont des médecins, des infirmières, des avocats et d'autres personnes valides. Il y a beaucoup de complications et beaucoup de besoins non satisfaits, mais il y a aussi beaucoup de victoires. Nous savons que si vous consultez un spécialiste, vous pouvez obtenir de meilleurs résultats, et c'est vraiment important lorsque vous examinez notre espérance de vie globale. Lorsque vous comparez les espérances de vie, dans différents pays mais aussi entre différentes institutions, une grande partie de ce qui prédit les résultats est le type de spécialiste que vous consultez et l'accès aux soins que vous avez.

Ce que j'insiste, c'est l'accès aux soins. La chose la plus importante que nous puissions faire est de nous assurer que toute personne ayant reçu un diagnostic de drépanocytose peut consulter un spécialiste, qu'elle soit ici ou en Afrique subsaharienne, et que nous puissions obtenir les meilleures options pour ces personnes.

Aux États-Unis et dans d'autres pays à revenu élevé, nous avons vu quelques études qui nous montrent une fourchette d'espérance de vie. Du bas de l'échelle, nous avons vu le [programme] de collecte de données sur la drépanocytose et des données très importantes du projet CDC en Californie, où nous constatons une espérance de vie moyenne de 41 à 44 ans. Il existe des données plus récentes que nous avons vues sur le Tennessee qui mettent cet âge d'espérance de vie un peu plus haut. Ensuite, nous avons des informations en provenance d'Angleterre qui suggèrent peut-être même une espérance de vie plus élevée.

Nous pouvons comparer cela avec l'Afrique subsaharienne, où malheureusement, plus de la moitié de nos enfants meurent avant l'âge de 10 ans. C'est vraiment négligent de notre part car nous pouvons faire une énorme différence avec le dépistage néonatal, le diagnostic précoce et traitement précoce. La fourchette dépend vraiment du type d'accès aux soins dont vous disposez.

Birée Andemariam, MD : Elliott et Michael, j'aimerais que vous interveniez tous les deux parce que Julie a mentionné vos États de Californie et du Tennessee, alors déballer un peu ça pour nous.

Michael DeBaun, MD, MPH : Allez-y, Elliott.

Elliott Vichinsky, MD : Merci Michel. Je voulais juste dire qu'après avoir pratiqué pendant de nombreuses années, je dirais que le défi éthique dans ce pays a été de prendre soin des malades chroniques. Les inégalités et les disparités en matière de santé sont mieux illustrées dans la drépanocytose. Le vrai problème de la drépanocytose dans ce pays a été le manque d'accès à la norme minimale de soins disponibles. Je dirais qu'en travaillant dans une communauté et avec de nombreuses universités, la majorité des patients n'obtiennent pas les soins appropriés ou n'ont pas accès à des soins appropriés.

Dans ma région, c'est la première cause de décès. C'est le manque d'accès à des pratiques de soins standard bien établies qui pourrait empêcher ou minimiser les résultats. C'est une tragédie. La drépanocytose est le meilleur et le pire des soins de santé. Au fur et à mesure que nous développons ces nouveaux traitements, nous devons vraiment nous attaquer à cette incroyable disparité de survie, qui, à mon avis, est due à un manque d'accès. Il ne peut pas être conservé dans le placard.

Michael DeBaun, MD, MPH : Je voulais juste commenter rapidement 2 études que Julie a mentionnées. Le premier était hors du Royaume-Uni, où ils ont une durée de vie au milieu des années 60 pour la drépanocytose. L'attribution initiale était qu'ils ont le National Health Service avec un réseau de services sociaux, et toute personne ayant besoin de soins médicaux recevra des soins médicaux. Il s'avère qu'il y avait une approche statistique qu'ils ont utilisée pour faire une hypothèse. Nous avons répété cette analyse avec qui mes pairs diraient qu'il s'agit de 2 hématologues raisonnablement bien informés, le Dr Kenneth Ataga [au Centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee] et le Dr Adetola Kassim [au Vanderbilt-Ingram Cancer Center].

Ce sont des adultes qui ont été traités avec un traitement médical optimal. Soixante pour cent étaient sous hydroxyurée, et comme vous le savez tous, c'est un taux beaucoup plus élevé que ce à quoi vous vous attendriez dans la population générale. Parmi celles qui ne prenaient pas d'hydroxyurée, soit elles n'en voulaient pas parce qu'elles essayaient de tomber enceintes, elles recevaient des transfusions, soit elles souffraient de la maladie SC [drépanocytose-hémoglobine C]. C'est vraiment un pourcentage élevé.

Dans ce groupe, la survie médiane était de 48 ans. Parmi ces patients, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre ceux avec SC et SS [anémie falciforme]. Bien qu'il y ait eu une différence numérique, les patients atteints de SC mouraient toujours plus tôt que prévu. Je ne veux pas ignorer cette population, car nous avons souvent tendance à nous concentrer sur les complications liées à la SS et à la drépanocytose bêta zéro et non à la SC.

Julie Kanter, MD : C'est tellement vrai. C'est un domaine dans lequel nous devons tous améliorer nos résultats. L'une des choses que nous avons trouvées dans certaines de nos recherches, en particulier avec nos enfants atteints de la maladie SC, est qu'ils ne se sentent souvent pas mal ou qu'ils ont beaucoup de ces complications. Au moment où ils arrivent aux soins pour adultes, souvent au début de la vingtaine, c'est vraiment un échec, pas tellement une transition. C'est qu'ils n'ont pas été vus à la fin de leur adolescence pour faire la transition, alors au moment où ils nous arrivent, ils ont parfois des complications d'organes ou d'autres problèmes. Nous devons faire un meilleur travail pour prendre soin de ces patients lorsqu'ils sont plus jeunes pour qu'ils soient entre de bonnes mains lorsqu'ils sont plus âgés également.

Birée Andemariam, MD : Je suis d'accord avec vous à 100%, ayant pris en charge des adultes drépanocytaires toute ma vie professionnelle. J'ai toujours été étonné par l'étiquetage des enfants atteints de SC comme ayant un phénotype léger. Michael et Julie, vous avez tout à fait raison. Au moment où ils atteignent l'âge adulte, tous les paris sont ouverts, et les statistiques que vous nous avez présentées tous les deux racontent la même histoire.


Résultats

Figure 1. Figure 1. Survie des patients dans l'étude coopérative de la drépanocytose.

Le panneau A montre des patients masculins et féminins atteints d'anémie falciforme (SS), par rapport aux hommes et aux femmes noirs dans la population générale (les données proviennent du National Center for Health Statistics 12 ). Le panneau B montre les patients masculins et féminins atteints de drépanocytose-hémoglobine C (SC) et les patients du panneau C atteints d'anémie falciforme de plus de cinq ans qui avaient des taux d'hémoglobine fœtale (Hb F) égaux ou inférieurs au 75e centile (8,6 pour cent ).

Les courbes de survie de Kaplan-Meier pour les enfants et les adultes atteints d'anémie falciforme (1313 femmes et 1229 hommes) ou de drépanocytose-hémoglobine C (427 femmes et 417 hommes) sont illustrées à la figure 1 . Parmi les patients présentant chaque phénotype, les femmes ont survécu plus longtemps que les hommes (P = 0,004 par régression de Cox) et les patients atteints de drépanocytose-hémoglobine C ont survécu plus longtemps que ceux atteints d'anémie falciforme (P<0,001 par régression de Cox). L'âge médian au décès chez les patients atteints d'anémie falciforme était de 42 ans pour les hommes et de 48 ans pour les femmes. Parmi les patients atteints de drépanocytose-hémoglobine C, les âges correspondants étaient de 60 et 68 ans, les données sur l'âge au décès chez les patients atteints de drépanocytose-hémoglobine C doivent cependant être interprétées avec une certaine prudence, car le nombre de décès était relativement faible. dans ce groupe. Les courbes de survie correspondantes pour les Noirs dans la population générale 12 sont incluses à titre de comparaison et montrent que l'espérance de vie chez les patients atteints d'anémie falciforme a diminué de 25 à 30 ans. L'amélioration de la survie des patients atteints d'anémie falciforme qui présentaient des taux d'hémoglobine fœtale supérieurs au 75e centile (>8,6 %) est illustrée à la figure 1C.

Figure 2. Figure 2. Probabilité de survie au cours des 10 prochaines années, selon l'âge, chez les hommes et les femmes atteints d'anémie falciforme (SS), par rapport aux hommes et femmes noirs dans la population générale.

Les données proviennent du National Center for Health Statistics 12 .

Pour étudier la relation entre l'âge et le risque de décès dans la drépanocytose, nous avons analysé les données en fonction de la décennie d'âge et calculé la probabilité de survie à chaque décennie (Figure 2). La probabilité de survivre pendant 10 ans a chuté de façon spectaculaire avec l'âge, en particulier après l'âge de 20 ans, par rapport à des données similaires pour les Noirs dans la population générale.


Causes de l'anémie falciforme

Les personnes atteintes de drépanocytose ont hérité de chaque parent un gène &mdash &bêta S &mdash codant pour la chaîne bêta de l'hémoglobine. Les personnes qui héritent d'un seul &bêta S gène avec le &bêta UNE allèle ont à la fois Hb UNE et Hb S dans leurs globules rouges. Aux États-Unis sans paludisme, ces hétérozygotes vont bien. Dans les régions où le paludisme est courant, avoir un gène de chaque chaîne bêta (&bêta UNE et &bêta S) confère une résistance à l'un des types de paludisme les plus dangereux (falciparum). Cela expliquerait pourquoi l'Hb S gène est si répandu dans ces régions.

Les séquences d'acides aminés des chaînes bêta de l'Hb UNE et Hb S ont été déterminés. Les chaînes bêta sont identiques à l'exception de l'acide aminé en position 6 (en comptant, comme toujours, à partir de l'amino-terminal). Cette position est occupée par l'acide glutamique dans l'Hb UNE chaînes, mais en Hb S chaînes bêta, la valine s'y trouve à la place.

Figure (PageIndex<2>): Alignement de séquence entre Hb UNE et Hb S

Pourquoi cet acide aminé unique se transforme-t-il en une chaîne de 146 acides aminés altère-t-il si radicalement les propriétés de l'hémoglobine désoxygénée ? En passant de l'acide glutamique à la valine, une molécule fortement hydrophile a été remplacée par une molécule fortement hydrophobe. La position 6 est située à la surface de la chaîne bêta, où elle serait normalement exposée à l'eau. Ce passage d'une région hydrophile à une région hydrophobe à la surface réduit la solubilité de la molécule et favorise la formation de gros agrégats insolubles.

La mutation qui produit l'Hb S est une substitution à base unique dans laquelle la substitution d'un T pour un A au 17e nucléotide du brin sens du premier exon du gène de la chaîne bêta convertit un codon pour l'acide glutamique (GAG) en un codon pour la valine (GTG) . Bien que ce changement puisse sembler insignifiant à première vue, la substitution de la valine à l'acide glutamique qui en résulte modifie tellement les propriétés physiques de l'hémoglobine qu'une maladie grave se produit chez les personnes porteuses des deux gènes du trait.


Espérance de vie

Plusieurs études au cours des dernières années ont évalué l'espérance de vie moyenne d'un patient atteint d'anémie falciforme, mais de nouveaux traitements modifient les attentes et de nouvelles études sont nécessaires. L'une d'entre elles souvent utilisée comme référence est la Cooperative Study of Sickle Cell Disease, publiée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en 1994. Cette étude a suivi des patients aux États-Unis entre 1978 et 1988 et a estimé l'espérance de vie médiane des femmes atteintes d'anémie falciforme à 48 ans et des hommes à 42 ans. Cependant, les auteurs ont noté que 50 pour cent des décès ont été observés chez des patients âgés de 45 ans ou plus.

Une autre étude, menée entre 1979 et 2005 aux États-Unis, a estimé l'espérance de vie moyenne d'une femme atteinte d'anémie falciforme à 42 ans et à 38 ans pour un homme. Les résultats ont été publiés dans Rapports de santé publique, sur la base des certificats de décès indiquant la drépanocytose comme cause sous-jacente ou contributive du décès.

Les deux études sont maintenant quelque peu dépassées et il est possible que les patients atteints d'anémie falciforme vivent bien au-delà de l'espérance de vie moyenne, comme le montre une série de cas de quatre femmes atteintes de la maladie - trois aux États-Unis et une au Brésil - qui ont bien vécu. dans leurs quatre-vingts ans. Cette étude a été publiée dans la revue Du sang en 2016.


SCD aux États-Unis

La SCD est plus fréquente chez les Américains dont les ancêtres vivaient en Afrique, en Amérique du Sud et centrale et en Inde. Les projets des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis : 1

  • Environ 100 000 Américains ont SCD
  • Environ 1 Noir sur 13 a le trait drépanocytaire
  • Environ 1 Noir sur 365 a un SCD
  • Environ 1 Hispanique sur 16 300 est atteint de SCD

Les résultats de santé des personnes atteintes de drépanocytose aux États-Unis se sont améliorés grâce à de meilleurs diagnostics et traitements. Par exemple : 8

  • Dans les années 1970, l'espérance de vie était inférieure à 20 ans. Maintenant, la plupart des gens vivent au-delà de 50 ans.
  • Jusqu'aux années 1990, jusqu'à 30 pour cent des enfants atteints d'anémie falciforme mouraient d'infections. Le diagnostic précoce, les antibiotiques et l'éducation ont réduit ce chiffre à moins de 3 %.
  • Plus de 90 pour cent des Américains atteints de drépanocytose vivent jusqu'à l'âge adulte

Malgré ces améliorations, de nombreuses personnes atteintes de drépanocytose souffrent de douleurs intenses, de dépression, de discrimination et de stigmatisation. À mesure que les résultats pour la santé continuent de s'améliorer, le nombre d'Américains atteints de drépanocytose augmentera. Il est important de continuer à élargir l'accès aux soins et à réduire les coûts de traitement. 2


Effets de la drépanocytose sur la vie quotidienne, les symptômes et la gestion de la maladie

Le Sickle Cell World Assessment Survey (SWAY) a interrogé les patients sur les effets de la maladie sur leur vie quotidienne.

Selon les résultats d'une enquête internationale publiée dans Journal américain d'hématologie.

La SCD est une maladie héréditaire qui affecte des millions de personnes dans le monde. Les patients atteints de drépanocytose souffrent d'anémie, de lésions organiques et de crises vaso-occlusives (COV) douloureuses. Des enquêtes précédentes ont montré que la MSC contribue à une mauvaise qualité de vie liée à la santé, mais la plupart de ces enquêtes étaient génériques et limitées à 1 pays.

Le Sickle Cell World Assessment Survey (SWAY) a interrogé les patients sur l'impact de la maladie sur leur vie quotidienne. Un total de 2145 patients de 16 pays ont répondu à l'enquête du 3 avril au 4 octobre 2019. L'enquête a inclus des patients de pays à revenu élevé (HI) et à revenu intermédiaire faible (LMI), et a utilisé une échelle de Likert en 7 points. , avec des scores de 5, 6 ou 7 indiquant un impact élevé ou une gravité élevée.

Parmi les participants interrogés, la majorité a indiqué que la SCD affectait leur bien-être émotionnel (60%). De nombreux patients ont également déclaré se sentir frustrés de mettre une ip avec des symptômes (58 %) et s'inquiéter de l'aggravation de la maladie (58 %). De plus, la majorité des patients ont déclaré éviter l'activité physique intense (62 %).

Au total, 53 % des patients ont estimé que le SCD les limitait à certaines carrières, 44 % ont déclaré que le SCD les a empêchés d'aller au travail et 46 % ont indiqué que le SCD a réduit la fréquentation scolaire.

La fatigue, les douleurs osseuses et les maux de tête étaient les 3 symptômes les plus fréquemment rapportés (41 %, 38 % et 25 %, respectivement). Les patients qui présentaient ces symptômes étaient plus susceptibles de répondre que la maladie avait un impact important sur leur vie ou leur bien-être. La fatigue était le symptôme le plus fréquent chez les patients avant l'enquête (65%). Presque tous les patients ont présenté au moins 1 COV au cours des 12 mois précédant l'enquête. Habituellement, les COV étaient gérés par une hospitalisation d'une nuit.

Les résultats de l'enquête confirment des études antérieures concluant que les patients atteints de drépanocytose ont une moins bonne qualité de vie à travers le monde et que les COV sont très débilitants. Les résultats ont également suggéré la nécessité d'améliorer la gestion des COV. Près de 25 % des patients ont déclaré gérer leurs COV à domicile et 94 % des patients recevaient un traitement continu pour la drépanocytose, l'acide folique étant le plus courant. La majorité des patients ont consulté un spécialiste de la drépanocytose et se sont sentis confiants dans les soins qu'ils ont reçus de leur fournisseur de soins de santé.

Le fardeau de la drépanocytose semble être plus important pour les patients des pays HI, ce qui peut être dû à l'âge plus avancé des patients dans ces pays. Le fardeau de la maladie s'aggrave avec l'âge et les patients des pays HI ont une espérance de vie plus longue que ceux des pays LMI. Les résultats de SWAY peuvent aider les prestataires à comprendre comment la drépanocytose affecte les patients afin d'adapter les stratégies de prise en charge à leurs besoins uniques.

« D'autres analyses de SWAY exploreront également pleinement comment les facteurs démographiques des patients (par exemple, l'âge, le sexe), la fréquence des COV et des symptômes/complications, et l'utilisation du traitement (par exemple, les opioïdes) influencent l'impact autodéclaré de la drépanocytose sur la vie quotidienne des patients.

Divulgation : Certains auteurs ont déclaré des affiliations ou reçu une subvention de l'industrie pharmaceutique. Veuillez vous référer à l'étude originale pour une liste complète des divulgations.


Durée de vie drépanocytaire - Biologie

Le produit final de cette mutation, l'hémoglobine S (HbS), est une protéine dont la structure quaternaire est un tétramère constitué de deux chaînes polypeptidiques alpha normales et de deux chaînes polypeptidiques aberrantes ß s. Le processus pathologique primaire conduisant finalement à des globules rouges en forme de faucille implique cette molécule. Après désoxygénation des molécules d'hémoglobine S, de longs polymères hélicoïdaux d'HbS se forment par interactions hydrophobes entre la ß s -6 valine d'un tétramère et la ß-85 phénylalanine et ß-88 leucine d'un tétramère adjacent (Schechter, 1978).

Les globules rouges déformés et falciformes peuvent obstruer la circulation microvasculaire, provoquant des lésions vasculaires, des infarctus d'organes, des crises douloureuses et d'autres symptômes associés à la drépanocytose. Bien que toutes les personnes atteintes de drépanocytose partagent une mutation génotypique spécifique et invariante, la variabilité clinique du schéma et de la gravité des manifestations de la maladie est étonnante. Dans d'autres troubles génétiques tels que la mucoviscidose, la variabilité phénotypique entre les patients peut être retracée la variabilité génotypique (Powars et Hiti, 1993). Ce n'est pas le cas, cependant, avec la drépanocytose. Médecins et chercheurs ont cherché des explications sur la variabilité associée à l'expression clinique de cette maladie. Les causes les plus probables de cette inconstance sont les facteurs modificateurs de la maladie. J'ai passé en revue le rôle de certains de ces facteurs et j'ai essayé de déterminer l'importance clinique de chacun.

Hémoglobine fœtale

L'hémoglobine fœtale se lie plus étroitement à l'oxygène que l'hémoglobine A adulte. Cette caractéristique permet au fœtus en développement d'extraire l'oxygène de l'apport sanguin de la mère (Powars et Hiti, 1993). Après la naissance, ce trait n'est plus nécessaire et la production de la sous-unité gamma diminue à mesure que la production de la sous-unité ß-globine augmente. La sous-unité ß-globine remplace la sous-unité gamma-globine dans le tétramère de l'hémoglobine de sorte que finalement l'hémoglobine adulte, HbA, remplace l'hémoglobine fœtale en tant que composant principal des globules rouges.

Les taux d'HbF se stabilisent au cours de la première année de vie à moins de 1 % de l'hémoglobine totale. En cas de persistance héréditaire de l'hémoglobine fœtale, ce pourcentage est beaucoup plus élevé. Cette persistance améliore considérablement la gravité de la drépanocytose (communication personnelle, Dr Ken Bridges, avril 1996).

Mécanisme de protection

Taux d'hémoglobine F et amélioration de la drépanocytose

Platt et al. (1994) ont examiné les facteurs prédictifs de l'espérance de vie et les facteurs de risque de décès prématuré (chez les Noirs américains). In their study, a high level of fetal hemoglobin (>8.6%) augured improved survival. Koshy et al. (1989) reported that fetal hemoglobin levels above 10% were associated with fewer chronic leg ulcers in American children with sickle cell disease.

Other studies, however, suggest that protection from the ravages of sickle cell diesease occurs only with higher levels of HbF. In a comparison of data from Saudi Arabs and information from Jamaicans and Black Americans, Perrine et al. (1978) found that serious complications (i.e. jaundice, splenectomy, hematuria) occurred only 6% to 25% as frequently in Saudi Arabs as North American Blacks. In addition mortality under the age of 15 was 10% as great among Saudi Arabs. Further, these patients experienced no leg ulcers, reticulocyte counts were lower and hemoglobin levels were higher on average.

The average a fetal hemoglobin level in the Saudi patients ranged between 22-26.8%. This is more than twice that reported in studies mentioned above. Kar et al. (1986) compared patients from Orissa State, India to Jamaican patients with sickle cell. These patients also had a more benign course when compared with Jamaican patients. The reported protective level of fetal hemoglobin in this study was on average 16.64%, with a range of 4.6% to 31.5%. Interestingly, ß-globin locus haplotype analysis shows that the Saudi HbS gene and that in India have a common origin (see below).

These studies suggest that the level of fetal hemoglobin that protects against the complications of sickle cell disease depends strongly on the population group in question. Among North American blacks, fetal hemoglobin levels in the 10% range ameliorate disease severity. The higher average level of fetal hemoglobin could contribute to the generally less severe disease in Indians and Arabs.

Fetal hemoglobin levels have correlated with specific clinical complications of sickle cell disease in several studies. Emond et al. (1980) examined fetal hemoglobin levels, priapism and consequent impotence. Priapism is a prolonged painful erection. The problem develops when sickled cells obstruct the drainage of blood from the corpora cavernosa.

Emond et al (1980) characterized two types of priapism. Stuttering episodes of priapism occured in 59% of patients studied while major episodes affected 38%. Stuttering priapism was characterized by multiple attacks of less than three hours duration occuring in bursts two to three times per week for several months. Major episodes were manifested by a single severe attack exceeding 24 hours duration and most often requiring hospitalization. In 10% of the patients, major episodes of priapism produced complete impotence.

Of the patients afflicted by stuttering priapism, 28% subsequently suffered a major attack. The investigators found that patients with less severe stuttering attack also had higher levels of fetal hemoglobin than did those who suffered major attacks. While this study provides some information useful for treatment and prevention, important pieces of information are absent.

Although a table provided hematological indices for the overall patient population, specific information on the group with priapism was lacking. While the sample size of 61 young men who suffered from attacks of priapism was reasonable, the study was based on a questionnaire. All data are retrospective. As with all retrospective analyzes, the completeness of the information is unknown. Also, no way exists to ascertain whether observational bias occurred in the initial recording of the data.

The results of Koshy et al (1989), on the other hand can be accepted greater assurance. Data on patients were collected prospectively. Consequently, patients were observed under study conditions (par exemple. patients were at steady-state at the time of blood collection patients were regularly monitored). Unfortunately, this study failed to include patients with sickle cell disease who had not suffered from leg ulcers.

Several studies showed little or no correlation between fetal hemoglobin levels and certain aspects of severity. Seltzer et al. (1992) reported on five black families with abnormally high levels of fetal hemoglobin (19-45% HbF). Of the eight patients observed in this study, two suffered from moderately severe disease. These two patients had HbF levels of 25% and 31%. Two other patients had HbF levels of 19%. One of these patients had mild disease while the other suffered from severe symptoms.

The investigators attributed the variability to uneven distribution of fetal hemoglobin in erythrocytes (mature red blood cells). Other observations generally supported this line of reasoning. Patients who were asymptomatic or virtually asymptomatic patients had HbF in most of their erythrocytes. In contrast, the patients with markedly uneven distributions of HbF tended to be more symptomatic.

The mean level of fetal hemoglobin in the circulation is important. However, the distribution of fetal hemoglobin between the cells is also significant. Heterogeneity of HbF distribution means that some cells will have none of the protective fetal hemoglobin. These cells would be prone to sickling, and could occlude the microcirculation, blocking the flow of cells that normally might have made it across the circulatory narrows. Such a "logjam" would nullify the anti-sickling effect of HbF in the other red cells.

However, even accounting for heterogeneous HbF distribution, not all of the clinical heteroneniety could be explained. For instance, one moderately symptomatic patient had HbF value of 25% and a F cell percentage of 79% (namely, 79% of his red cells contained some fetal hemoglobin). Another patient with mild symptoms had a fetal hemoglobin level of 19% and an F cell percentage of 17%. More than 80% of the patient's cells lacked fetal hemoglobin, despite a high mean fetal hemogloin level. Seltzer et al. concluded that F-cell percentages and fetal hemoglobin levels, while important, are not the only variables that affect disease severity.

Acquaye et al. (1984) studied two groups of patients in western Saudi Arabia totaling seventy-one individuals. One group had HbF levels above 10% and was designated SSHF. The other group had levels of HbF below 10%, and was designated SSLF. Many patients of both groups suffered clinically severe sickle cell disease, including urinary and respiratory tract infections, bone pain or infarcts and severe anemia. Some even had rare complications such as retinal hemorrhages, epistaxis, hepatic crisis, acute chest syndrome, and thrombotic stroke.

No significant difference existed in several "severity factors" in these two groups. These factors included, hemoglobin levels, red cell count, mean cell volume, mean cell hemoglobin, reticulocyte count, and serum bilirubin levels. The only clinically significant difference between the two groups was a higher tendency toward infections and more frequent hepatomegaly in SSLF patients. Like Seltzer et al., these investigators concluded that additional factors to fetal hemoglobin levels modulate the severity of sickle cell disease.

Another study that suggests only a small role at best for fetal hemoglobin as a modifier of sickle cell disease severity was reported by El-Hazmi (1992). The subjects were Saudi Arabs in whom a variety of symptoms associated with sickle cell disease were assessed to form a "severity" index. The author concluded that among his patients , no correlation existed between HbF and the severity index.

However, his analysis has a fundamental flaw. El-Hazmi failed to examine the effect of HbF on each of these symptoms individually. There important information and an association between fetal hemoglobin levels specific disease manifestations could be concealed in his data. However, the study reinforces the conclusion that fetal hemoglobin levels most likely work in conjunction with other moderating factors to determine clinical severity in patients with sickle cell disease.

Alpha-Thalassemia

Embury et al. (1984) examined the effect of concurrent alpha-thalassemia and sickle cell disease. Based on prior studies, they proposed that alpha-thalassemia reduces intraerythrocyte HbS concentration, with a consequent reduction in polymerization of deoxyHbS and hemolysis. They investigated the effect of alpha gene number on properties of sickle erythrocytes important to the hemolytic and rheological consequences of sickle cell disease. Specifically they looked for correlations between the alpha gene number and irreversibly sickled cells, the fraction of red cells with a high hemoglobin concentration (dense cells), and red cells with reduced deformabilty.

The investigators found a direct correlation between the number of alpha-globin genes and each of these indices. A primary effect of alpha-thalassemia was reduction in the fraction of red blood cells (RBCs) that attained a high hemoglobin concentration. These dense cells result from potassium loss due to acquired membrane leaks. The overall deformability of dense RBCs is substantially lower than normal.

This property of alpha-thalassemia was confirmed by comparison of red cells in people with or without 2-gene deletion alpha-thalassemia (and no sickle cell genes). The cells in the nonthalassemic individuals were more dense than those from people with 2-gene deletion alpha-thalassemia. The difference in median red cell density produced by alpha-thalassemia was much greater in patients sickle cell disease.

Reduction in overall hemoglobin concentration due to absent alpha genes is not the only mechanism by which alpha-thalassemia reduces the formation of dense and irreversibly sickled cells. In reviewing the available literature, Embry and Steinburg (1986) suggested that alpha-thalassemia moderates red cell damage by increasing cell membrane redundancy (morphologically seen as target cells). This protect against sickling-induced stretching of the cell membrane. Potassium leakage and cell dehydration would thereby be minimized.

These two papers by Embury et al. give some insight into the moderation of sickle cell disease severity by alpha thalassemia. Some deficiencies exist, nonetheless. The first paper makes no mention of the patient pool. Unspecified are the number of patients used, their ethnicity, or their state of health when blood samples were taken.This information would help establish the statistical reliablility of the data, and its applicability across patient groups. Despite these limitation, the work provides important insight into the mechanisms by which alpha-thalassemia ameliorates sickle cell disease severity.

Ballas et al. (1988) reached different conclusions regarding alpha thalassemia and sickle cell disease than did Embury et al . They reported that decreased red blood cell deformability was associated with reduced clinical severity of sickle cell disease. Patients with more highly deformabile red cells had more frequent crises. They also found that fewer dense cells and irreversible sickle cells correlated inversely with the severity of painful crises. Like Embury et al., Ballas and colleagues found alpha thalassemia was associated with fewer dense red cells.

In addition, Ballas' group found that alpha thalassemia was associated with less severe hemolysis. However they reached no clear conclusion concerning alpha gene number and deformability of RBC except to note that the alpha thalassemia was associated with less red cell dehydration.

The two studies are not completely at odds. Both state that concurrent alpha-thalassemia reduces hemolytic anemia. They agree that this occurs through reduction in the number of dense cells, a number directly related to the fraction of irreversibly sickled cells. Embury et al. conclude that through this mechanism red blood cell deformability is increased.

The investigators diverge, however, on the relationship to clinical severity of dense cells and rigid cells. Ballas et al. assert that both the reduction of dense cells and rigid cells contribute to disease severity. They advance three possible mechanisms. The most interesting holds that the higher the deformability of cells, the greater their adherence to the endothelium lining the blood vessels. Red cell adhesion to endothelial cells is believed to contribute to vaso-occlusion by retarding erythrocytes in the microcirculation sufficiently long for sickling to occur there (Fabry, et al., 1992). Rigid erythrocytes may or may not enter microvasculature. If they do they are less likely to adhere to the endothelium and cause vaso-occlusion or compromise the blood flow. In contrast, deformable cells have a higher probability of entering the microvasculature, adhering to endothelium and causing vaso-occlusion.

Ballas (1991) described a pair of patient groups with sickle cell disease in which the fetal hemoglobin level was less than 15%. The first group had a significantly fewer painful crises and more leg ulcers. However, the mortality in this group was 0%, while the second group had 33% mortality rate. The red cells of the first group were more rigid, and 22% were dense cells. The second group had fewer rigid red cells and about 10% dense cells.

The reports of Ballas et al. (1988) and Embury et al. (1982, 1984 and 1986) agree that concurrent alpha-thalassemia and sickle cell disease produces less severe hemolytic anemia through the action of alpha gene number on HbS concentration, HbS polymer formation, and the frequency of dense cells and ISC. The effect of alpha-thalassemia on other manifestations of sickle cell disease such as painful crises and vaso-occlusion are unresolved.

Hemoglobin Haplotype

The final potential modulator of sickle cell disease now known is haplotype. Of the three modulating factors discussed in this review, the role of sickle cell haplotype is least well characterized.
Figure 1. Restriction Endonuclease Sites in the ß-globin Gene Locus. The ß-globin gene locus or cluster has in series the "ß-like" genes expressed in humans, including those expressed in embryonic (episilon) and fetal (gamma) development. After birth, two "ß-like" genes predominate: beta (98% gene product, hemoglobin A) and delta (about 2% gene product hemoglobin A2). The blue dots indicate the locations of the informative restriction endonuclease sites used in sickle haplotype analysis (the specific restriction enzymes used at each site are not indicated). The pattern of restriction sites for the sickle haplotypes is shown (a "+ " indicates susceptible to restriction enzyme digestion, while a "- " indicates resistance to restriction endonuclease digestion.)

Haplotypes of sickle cell disease can be described as polymorphic restriction endonuclease sites in and around the mutant ß-globin gene (Figure 1 and Powars and Hiti, 1993). Although the haplotypes have numeric identifiers, they are most commonly designated by the geographic areas in which they were first identified (Figures 2 and 3): Senegal, Benin, Central African Republic (or Bantu), Cameroon and Arabo-Indian (or Asian) (Oner, et al., 1992). The haplotypes were identified by investigators working with groups of people in various countries primarily in west Afria (Adekile, et al., 1992). By focusing on people in limited geographic areas, the investigators were able to limit the confusion which would have resulted from investigations in areas with a heterogenous population of patients with sickle cell disease (e.g., the US.)

The Senegal haplotype is represented most prominently in Senegal and in the most westerly regions of Africa above the Niger River. The Benin haplotype designates those found in Nigeria, Benin, and countries in the Bight of Benin. The Bantu or CAR haplotype encompasses those haplotypes discovered in the Central African Republic and countries in south central Africa. The Cameroon haplotype has been found in only one ethnic group in the Cameroons. The Arabo-Indian haplotype usually refers to those haplotypes found in the Persian gulf and India. Sickle cell disease in India has been poorly investigated, relative to that in west Africa and the Middle East. Sickle cell disease is quite prevalent among tribal peoples in India. Unfortunately, the tribal peoples continue to have limited access to health care, in part due to their largely rural location.

The existence of haplotypes specific to certain regions of the world suggests that the mutant ß-globin gene arose separately in these locations (Oner et al., 1992). All of the areas in question are now or have been endemic loactions of malarial infestation. This observation is consistent with the idea that the high incidence of the sickle mutation in these areas derived from natural selection (Carlson, et al.,1994). The mutation that produces sickle hemoglobin occurs spontaneously at a low rate. People with one sickle hemoglobin gene and one normal hemoglobin gene (sickle cell trait) are somewhat more resistant to malaria than people with two normal hemoglobin genes. People with sickle cell trait would have a better chance of surviving an outbreak of malaria and passing their genes (for sickle and normal hemoglobin) to the next generation when they have children.

The independent origin of the sickle mutation opens the possibility that haplotypes could differ in associated sickle cell disease severity. The three most common haplotypes in the Americas are Senegal, Benin, and Bantu/CAR (Hattori et al., 1989)(Powars et al. 1994). In African populations, each is associated with different degrees of disease severity. People with the Senegal haplotype, on average, have the least severe clinical course, while those with the CAR/Bantu haplotype, on average, have the most severe disease. People with the Benin haplotype usually have disease of intermediate severity (Powars et al , 1994).

Sickle cell disease in India and the Persian Gulf region apparently follows a more benign course than it does in Africa and the Americas. The cause of the discrepancy in clinical manifestations is not clear. Leg ulcers are uncommon in India, for instance. In contrast, this complication is frequent in Africa and the Americas (Koshy, et al., Blood 1989). Priapism, which is a debilitating problem for many patients in the Americas, likewise is uncommon in India. In contrast, splenomegaly is common in patients with sickle cell disease in India, while the spleens of most patients in the Americas are small and poorly functional (due to recurrent splenic infarctions). Endemic malaria in much of the Indian subcontinent may account for the splenomegaly. This view is mere supposition, however.

Figure 2. Sickle Hemoglobin Haplotype Distribution in Africa. The three major ß s -globin haplotypes found in Africa are shown. The distributions represent the highest concentrations. The genes are expressed at lower frequency outside the highlighted zones.

Unfortunately, the dearth of data on sickle cell disease in India allows nothing more than educated guesses. Although the mutation is identical in the sixth position of the ß s -globin in both the African and Asian varieties of the sickle cell disease, the surrounding genetic environment of the two probably differ. The expression of a gene not currently recognized as a modifier of sickle cell disease expression, for instance, could differ between the African and Asian varieties of the condition. If we knew more about these "epigenetic" factors, new treatment strategies for severe sickle cell disease might become apparent.

The existence of identical haplotypes in India and in the Persian Gulf region lacks an obvious explanation. Sickle cell disease in India exists mainly in the tribal populations, who to this day remain relatively isolated from the country's mainstream society. The likelihood is low that an influx of a sickle cell gene from outside India occurred to a degree to account for rates of heterozygosity that reach 35% in some tribes. Although current information precludes a conclusive answer, gene flow from from India to the Persia Gulf area through commerce and migration seems the more likely scenario. Interestingly, there are small pockets of sickle genes of the African haplotypes in regions along India's western coast. Sickle cell disease here exists in the decendants of African peoples who came to India during the Moghul period, often as "praetorian" guards for Indian princes.

Figure 3. Sickle Hemoglobin Haplotype Distribution in the Middle East and India. The ß s -globin haplotype found in the Middle East and India are shown. The haplotypes are identical in the two areas. The gene probably originated in India and was carried to the Persian Gulf area by trade and migration. This point is unproven, however.

The mechanism by which haplotypes influence sickle cell disease severity remains a mystery. Individual haplotypes have varying levels of fetal hemoglobin. Patients with the Senegal haplotype often preserve fetal hemoglobin levels of 20% or more. In contrast, patients with the Bantu/Car haplotype generally express the lowest fetal hemoglobin levels. The Benin haplotype is associated with intermediate fetal hemoglobin levels (Powars and Hiti, 1994).

Powars and Hiti (1994) content that a mutation in the 5' promoter region of the fetal globin gene, "G-gamma", maintains the high production of fetal hemoglobin in people with the Senegal haplotype. Economou et al. (1991) earlier reported that variation in hemoglobin F levels was ne pas due to nucleotide substitution in the promoter region of either the "G-gamma" or "A-gamma" fetal globin genes. Irrespective of the cause, the observation remains higher levels of fetal hemoglobin are seen in patients with the Senegal haplotype

Most people native to an area indigenous for a particular haplotype are homozygous for that haplotype. In the Americas, mixing among slave populations left most patients with sickle cell disease heterozygous for the two of the three common haplotypes (Nagel et al, 1991) .

Several investigators have examined the effect of heterozygous sickle haplotype on clinical severity. Nagel et al. (1991) found that the presence of one Senegal haplotype still results in high fetal hemoglobin levels, higher overall hemoglobin levels, lower reticulocyte counts and lower bilirubin levels. In general, patients with at least one Senegal haplotype had milder disease than those who had none.

In a study conducted by Steinburg et al. (1995), Benin/CAR heterozygotes trended toward lower fetal hemoglobin levels as well as greater disease severity, while Senegal/CAR haplotypes tended toward intermediate characteristics with respect to fetal hemoglobin level and disease severity (this observation was made by Nagel et al. as well).

In addition to haplotype, Steinberg et al. examined the effect of at gender in patients with sickle cell disease. Females tended to have higher levels of fetal hemoglobin than did males, irrespective of haplotype. The investigators suggested that the higher level of fetal hemoglobin could reflect hormonal factors that interact with a haplotype-specific DNA gene regulatory region. Another possibility is a relative peristence of HbF related to genes located on the X chromosome. Further insight into this phenomena possibly could be gained by examining post-menopausal patients with sickle cell disease in whom hormonal patterns differ from those of younger women.

Although the mechanism by which haplotype is coupled to disease severity is unknown, a correlation clearly exists. Fetal hemoglobin levels vary generally by haplotype. A correlation appears also to exist between between gender, haplotype and HbF levels. This is a relatively new area of investigation with respect to the variability in sickle cell disease and has not been as fully characterized as alpha-thalassemia and fetal hemoglobin effects. Further investigation could shed additional light on the interplay of haplotypes and disease severity.

Conclusion

The need for disease severity prognosis factors is even greater when bone marrow transplantation is considered as a treatment. Bone marrow transplantation can cure patients with sickle cell disease (Walters et al., 1996). Transplantation, however, carries significant intrinsic risks, including death. Reliable selection criteria for patients most likely to benefit would make transplantation a more attractive treatment alternative for many patients.

Fetal hemoglobin level is constant throughout life (after stabilization during infancy) and is a relatively good predictor of disease severity. Its ability to augur future clinical course is insufficiently fine, however, for use as the sole arbiter for high risk treatments such as bone marrow transplantation.

Concurrent alpha thalassemia also provides some prognostic information about sickle cell disease severity. Alpha thalassemia is a less powerful predictor than is hemoglobin F level, however. Treatment decisions for individuals cannot be made on the basis of this parameter.

Haplotypes provide useful population data. Haplotype analysis has been used by anthropologists to trace the migration of African sickle cell genes into the Mediterranean basin. As a predictor of disease severity, however, haplotype analysis is far tos crude for clinical utility.

Multivariant analysis has been used to enhance the predictive value of independent parameters of disease. By combining several weak predictors, a more compelling set of forecast data often can be generated. The interrelationship between fetal hemoglobin levels and haplotype means that these may not be independent variables in considerations of disease severity. Therefore, multivariant analysis may be of limited utility.

With rare exception, clinical prediction in medicine is at best a chancy matter. In sickle cell disease, the point was made dramatically by Amin et al (1991) who examined many parameters in a monozygotic twin pair living in the same environment. The sickle cell disease severity was strikingly different in the children. No measured parameter differed between the two, however. We must continue to explore the biological basis of sickle cell disease and its severity. We must at the same time remember that we only scratch the surface of nature's complexity.


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