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Exemples spécifiques de voie de signalisation utilisant le « OU » et le « ET » logiques ?


J'ai lu ici que "des signaux provenant de deux voies différentes peuvent être nécessaires pour activer une réponse, qui est comme un "ET" logique. Alternativement, l'une ou l'autre des deux voies peut déclencher la même réponse, ce qui est comme un "OU" logique. Mais aucun exemple n'est mentionné. Je veux connaître quelques exemples spécifiques dans lesquels la signalisation cellulaire utilise le OU logique et le ET logique. Toutes les références seront appréciées.


Il y a des milliers d'exemples, ici je n'en énumère que quelques-uns.

1) Activation des macrophages. Il s'agit d'un cas complexe avec de nombreuses protéines agissant comme ET/OU. L'article suivant décrit un joli schéma qui aide à comprendre le circuit.

https://bmcsystbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1752-0509-2-36

2) L'opéron Lac qui suit la logique :

if low_glucose AND lactose : express(lac_genes) if (high_glucose OR low_glucose) AND no_lacotse : inhiber(lac_genes) if high_glucose AND lacotse : express_at_low_level(lac_genes)

https://en.wikipedia.org/wiki/Lac_operon

https://en.wikipedia.org/wiki/Synthetic_biological_circuit

3) Voies de phosphorylation et d'ubiquitination. Par exemple,

… les protéines amorcées par phosphorylation par une protéine kinase sont souvent phosphorylées de manière processive du côté N-terminal du phosphate d'amorçage par GSK3 à une série de Ser/Thr espacés de trois résidus, le groupe de phosphates régulant l'activité des protéines (par exemple, glycogène synthase, -caténine). Si les deux sites sont phosphorylés par des protéines kinases différentes, cela peut en principe fournir une logique ET porte dans une réponse en aval.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276507007988

4) Voies de signalisation des neurotransmetteurs. Figure 2 du document suivant

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022519306003675

décrit la logique booléenne soulignant la voie de signalisation

La tyrosine hydroxylase s'active dans ce modèle. Il y a une porte « ET NON » entre la tyrosine hydroxylase et la COMT pour activer la dopamine car la tyrosine hydroxylase et non la COMT active la dopamine…

… l'adénylate cyclase est activée par le récepteur de la dopamine 1 et non par le récepteur de la dopamine 2, qui a été représenté par la porte « AND NOT » entre les nœuds d'entrée.

DARPP32, est activé par la protéine kinase A, et non par la calcineurine, donc la protéine kinase A « ET PAS » la calcineurine active DARPP32.

DARPP32 inhibe la protéine phosphatase1, qui est représentée par la porte « NOT » de DARPP32 pour la protéine phosphatase1… L'activation du récepteur du glutamate, nécessite la présence à la fois de la protéine kinase A et du ligand, le glutamate donc, une porte « ET » entre la protéine kinase A et glutamate, « ET NON » protéine phosphatase 1…

Ici le lien vers une base de données de portes logiques biologiques naturelles et artificielles et ici l'article présentant la base de données

Pour conclure, je voudrais souligner ce travail sur l'ingénierie d'un transistor biologique.


Un schéma logique des voies de signalisation au cœur de l'activation des macrophages

La réponse cellulaire complexe mais flexible aux agents pathogènes est orchestrée par l'interaction de plusieurs voies de signalisation et métaboliques. La régulation moléculaire de cette réponse a été étudiée en détail, mais des diagrammes complets et sans ambiguïté décrivant ces événements ne sont généralement pas disponibles. Quatre cascades de signalisation clés déclenchées tôt dans la réponse immunitaire innée sont le récepteur de type péage, l'interféron, NF-κB et les voies apoptotiques, qui coopèrent pour défendre les cellules contre un agent pathogène donné. Cependant, ces voies sont généralement considérées comme des entités distinctes plutôt que comme un réseau intégré d'interactions moléculaires.

Résultats

Nous décrivons ici la construction d'un diagramme de voie logiquement représenté qui tente d'intégrer ces quatre voies centrales à l'immunité innée en utilisant une version modifiée de la notation de voie d'Edimbourg. La carte des voies est disponible dans un certain nombre de formats électroniques et l'édition est prise en charge par le logiciel d'édition de graphiques yEd.

Conclusion

La carte présente une aide visuelle puissante pour interpréter les connaissances disponibles sur l'interaction des voies et souligne la contribution précieuse que les diagrammes de voies bien construits apportent à la communication de grandes quantités de données d'interaction moléculaire. En outre, nous discutons des problèmes liés aux limites et à l'évolutivité des voies présentées de cette manière, explorons les options de disposition automatisée de grands réseaux de voies et démontrons comment de telles cartes peuvent faciliter l'interprétation des études fonctionnelles.


Introduction

La réponse de l'hôte à un agent pathogène est le résultat d'un ensemble complexe et hautement dynamique d'interactions entre les deux espèces. L'ensemble précis d'interactions dans une situation donnée décide du résultat, conduisant à l'un des résultats finaux possibles, qui sont (a) l'élimination, où l'infection est complètement éliminée de l'hôte1 (b) la maladie active, où l'agent infectieux réussit en évitant la réponse immunitaire de l'hôte2 et (c) une impasse, où il n'y a pas de gagnant clair mais l'infection persiste sous une forme dormante.3 Ainsi, il peut y avoir des résultats extrêmement divers entre la même paire d'espèces en fonction de la spécificité ensemble d'interactions. Celles-ci sont régies par l'ensemble spécifique de cascades ou de voies de signalisation qui sont déclenchées, ainsi que par leurs étendues relatives, ce qui rend important de comprendre à la fois les aspects qualitatifs et quantitatifs de ces cascades.

Le système hôte a la tâche exigeante de détecter, de reconnaître et de répondre à un agent pathogène, tandis que l'agent pathogène a également la tâche ardue de détecter la réponse spécifique de l'hôte, de la subvertir et de la moduler dans la mesure du possible, non seulement pour survivre, mais en fait aussi pour prospérer dans l'environnement hostile de son hôte.4 La signalisation chez les agents pathogènes peut également leur permettre de détourner les cellules hôtes pour obtenir des nutriments et d'autres mécanismes importants pour leur survie.5 La signalisation se produit dans les cellules par le biais de réseaux complexes d'interactions moléculaires, conçus pour répondre à un variété d'indices chimiques, mécaniques ou électriques.6 Les réseaux fournissent un cadre pour comprendre des propriétés complexes telles que la multi-spécificité, la pléiotropie, la redondance et la diaphonie.7 En plus de répondre aux infections, les réseaux répondent également à plusieurs activités diverses au sein d'une cellule. tels que le maintien de l'homéostasie cellulaire, la communication entre les cellules et la réparation des tissus.8 Beaucoup d'entre eux impliquent le même ensemble de composants de signalisation, bu L'étendue relative du déclenchement de chaque composant peut varier. Il n'est pas surprenant que la réponse de l'hôte dépende du relais d'informations vers et depuis d'autres cellules qui l'entourent9 et soit étroitement interconnectée à son état nutritionnel et à son métabolisme. Un grand nombre de molécules sont impliquées dans la signalisation, notamment des ligands de petites molécules, des hormones peptidiques et non peptidiques, des glycanes complexes et des attaches glycanes de diverses protéines, des récepteurs de surface cellulaire, des protéines effectrices, des enzymes telles que des kinases et des phosphatases et d'autres médiateurs. L'information est traitée par une gamme d'événements moléculaires couvrant la reconnaissance moléculaire, la liaison, les changements de conformation et les réarrangements de structure quaternaire, l'action enzymatique, les modifications post-traductionnelles, la création ou la rupture d'interactions protéine-protéine, la translocation vers le noyau ou d'autres compartiments cellulaires, la manipulation de la transcription et la régulation de l'expression des gènes, aboutissant finalement à la régulation des processus cellulaires.10 L'ensemble du processus peut s'étendre sur plusieurs échelles spatiales et temporelles.11 Par exemple, le processus d'apoptose est régulé par de multiples voies de signalisation, qui ensemble orchestrent la distribution temporelle et spatiale précise de les joueurs finaux correspondants.12


Disponibilité des données

Les auteurs déclarent que les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article et ses fichiers d'informations supplémentaires. Un ensemble de plasmides pour la logique SPOC, comprenant les protéases orthogonales divisées, les reporters cycLuc et les modules de construction CC, a été déposé auprès d'Addgene sous les ID Addgene 118966, 118967, 118968, 118969, 118970, 119182, 119207, 119208, 119209, 119210, 119211, 119212, 119213, 119214, 119299, 119300, 119302 et 119303. Les données brutes sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.


  • En classe : Approche de réflexion/association/partage dans l'exercice d'entrelacement. Les étudiants travailleront en petits groupes pour répondre aux questions de l'étude de cas. Discussion complète en classe des réponses en petits groupes.
  • Hors classe : le devoir sur le parcours Wnt/β-caténine demande aux élèves d'interpréter un schéma du parcours sans texte, bien que les élèves soient encouragés à trouver toutes les ressources qu'ils peuvent pour répondre aux questions d'orientation.
  • Deux discussions en classe, l'une dirigée par le conférencier et l'autre dirigée par les étudiants, fourniront une évaluation formative de la compréhension des étudiants.
  • Un quiz de suivi encouragera les élèves à faire le devoir hors classe et à fournir une évaluation sommative.

Signalisation cellulaire

Les cellules doivent interagir avec leur environnement et autres cellules autour d'eux. C'est appelé Signalisation cellulaire. Les organismes unicellulaires doivent détecter nutriments dans leur environnement, et les cellules des organismes multicellulaires sont impliquées dans un système de communication complexe avec l'un l'autre.

Les cellules détectent les signaux avec Récepteurs cellulaires sur leur membrane plasma, qui sont généralement Glycoprotéines ou Glycolipides. Les molécule de signalisation se lie au Repeptor parce que sa forme est complémentaire. Cela déclenche alors une chaîne de réaction au sein de la cellule, conduisant à une réponse.

  • Signalisation endocrinienne implique de signaler plus grandes distances, souvent là où la molécule de signalisation est transportée dans le système circulatoire
  • Signalisation paracrine se produit entre les cellules qui sont rapprochées, parfois directement, parfois via le liquide extracellulaire
  • Signalisation autocrine est l'endroit où la cellule stimule une réponse en lui-même en libérant des signaux pour ses propres récepteurs

Les hormones sont souvent utilisées comme molécules de signalisation cellulaire dans Organismes multicellulaires. Les hormones sont produites dans une cellule, parfois en réponse à changements environnementaux. Les Hormones sont libérées et se lient à Sites récepteurs sur un Cellule cible, qui démarre une réponse.

Un exemple de voie de signalisation cellulaire à médiation hormonale est l'utilisation de Insuline pour abaisser la glycémie. En réponse à des niveaux élevés de glucose, les cellules bêta du pancréas libèrent l'hormone insuline dans le sang, qui se lie aux cellules telles que les cellules musculaires et hépatiques. Cela les amène à prendre plus de glucose.

Certains Médicaments travailler parce qu'ils sont complémentaire vers certains sites récepteurs cellulaires. Certains médicaments bloquer ces récepteurs afin qu'ils soient des molécules de signalisation naturelles ne peut pas provoquer de réponse. D'autres sont conçus pour imiter les molécules de signalisation naturelles que le corps ne peut pas produire, tels que les médicaments pour traiter certains troubles mentaux.

Virus envahir les cellules en obligatoire aux sites récepteurs cellulaires qui sont normalement utilisés dans la signalisation cellulaire. Ils ont eux-mêmes Sites récepteurs, bien qu'il ne s'agisse pas de cellules. Certains poisons se lient également aux récepteurs cellulaires, empêchant les cellules ciblées de fonctionner correctement.


Modélisation des voies cellulaires en tant que processus de communication

Dans un article influent de la littérature informatique, Regev, Silverman et Shapiro (Regev et al., 2001) se sont appuyés sur des travaux théoriques en informatique (Milner, 1999) pour proposer que l'étude des systèmes communicants pourrait effectivement fournir les outils pour analyser des systèmes biomoléculaires dynamiques en interaction. Les auteurs ont suggéré que les processus biomoléculaires pourraient être articulés comme un ensemble d'entités (molécules) de telles molécules ont des états internes (p. , synthétiser ou dégrader, etc.). En d'autres termes, les processus biologiques sont des systèmes communicants concurrents, réactifs et distribués qui peuvent être formellement décrits et analysés à l'aide des outils informatiques existants. La voie biologique est, dans ce contexte, définie par ses composants, leurs modes potentiels d'interaction et de changement d'état, et par les règles (algorithmes) qui régissent les types, les ordres et les taux d'événements, et déterminent à leur tour le comportement des sentier. Une telle description est donc formellement équivalente à la description d'un appareil informatique communicant tel qu'un téléphone mobile.

Les outils de base de l'informatique qui sont utilisés pour articuler une voie biologique en tant que programme informatique sont les calculs de processus. Ce sont des langages de calcul pour décrire les interactions et les communications entre processus, qui permettent d'analyser, de manipuler et de questionner la description. Les langages de calcul de processus sont basés sur le concept d'entités qui peuvent changer d'état à la suite d'un événement de communication (Milner et al., 1992 Milner, 1999). Plusieurs entités peuvent communiquer simultanément (de manière dépendante ou indépendante) et, surtout, le résultat d'une communication peut être de changer la nature de la communication. Ces concepts informatiques peuvent être mappés sur leurs homologues biologiques, comme présenté dans le tableau 1. Ainsi, une molécule (ou une cellule) peut être considérée comme représentant un processus de communication le potentiel d'interaction de la molécule peut être considéré comme un canal une interaction peut être considéré comme un événement de communication et une modification de la molécule peut être considérée comme un changement d'état. A l'aide de ces cartographies, un processus biologique peut donc, en principe, être articulé sous la forme d'un langage de processus-calcul puis exécuté et étudié sous la forme d'un programme informatique.

Les relations d'équivalence du concept de « biologie comme calcul » *

Terme biologique. Terme de calcul.
Molécule Traiter
Capacité d'interaction Canaliser
Interaction la communication
Modification Changement d'état et/ou de canal
Terme biologique. Terme de calcul.
Molécule Traiter
Capacité d'interaction Canaliser
Interaction la communication
Modification Changement d'état et/ou de canal

L'utilité de l'approche algorithmique pour le biologiste peut être mesurée par la mesure dans laquelle une voie biologique peut être décrite de manière réaliste en utilisant cet ensemble limité de concepts, et par si l'application produit des connaissances nouvelles et biologiquement utiles.

Les étapes essentielles de la mise en œuvre de cette approche d'une manière biologiquement utile sont illustrées à la figure 1. Dans la première étape, une description du processus ou de la voie biologique est spécifiée par le biologiste. Ceci est formulé en termes de certains éléments de base : les molécules participant au schéma de réaction changent d'état qui se produisent dans la voie (par exemple phosphorylation ou déphosphorylation, synthèse ou dégradation, et liaison ou dissociation) les vitesses auxquelles ces changements se produisent (par exemple transitions par deuxième) et les événements réels qui se produisent (par exemple, la molécule A phosphoryle la molécule B, la molécule C se lie à la forme phosphorylée de la molécule B), ainsi qu'une liste de l'ordre et des dépendances des réactions décrites. Chaque réaction correspond à une règle – une instruction biologique – qui se traduit par des changements d'état. Un exemple d'un tel schéma pour la voie de signalisation FGF est illustré à la figure 2.

Les étapes essentielles de la biologie exécutable [adapté de Fisher et Henzinger (Fisher et Henzinger, 2007)]. Dans la première étape, le biologiste définit la voie biologique en termes de composants, d'états, d'événements et de taux (voir Tableau 1). Ceci est traduit en un programme informatique exécutable. Les propriétés du programme sont interrogées par model-checking. Les résultats de la vérification des modèles peuvent être testés par rapport à des données biologiques et utilisés pour concevoir de nouvelles expériences ou formuler de nouvelles hypothèses.

Les étapes essentielles de la biologie exécutable [adapté de Fisher et Henzinger (Fisher et Henzinger, 2007)]. Dans la première étape, le biologiste définit la voie biologique en termes de composants, d'états, d'événements et de taux (voir Tableau 1). Ceci est traduit en un programme informatique exécutable. Les propriétés du programme sont interrogées par model-checking. Les résultats de la vérification des modèles peuvent être testés par rapport à des données biologiques et utilisés pour concevoir de nouvelles expériences ou formuler de nouvelles hypothèses.

À tout le moins, cette description du processus fournit à la communauté biologique un « manuel » formel du processus, qui peut être facilement mis à jour et adapté à mesure que les connaissances biologiques augmentent. Cependant, comme la description peut également être exécutée ('ramenée vivante'), la description n'est pas statique mais dynamique, et peut être étudiée comme une animation du modèle biologique (Priami, 2009).

Dans la deuxième étape (Fig. 1), le schéma de réaction biologique est traduit dans un langage informatique qui code le jeu d'instructions biologiques. Il existe un certain nombre de ces langages, chacun conçu avec des applications ou des propriétés particulières à l'esprit. Les exemples qui ont été utilisés pour modéliser les voies biologiques incluent Statecharts (Harel, 1987), BioSPI (Priami et al., 2001), Beta-binders et Beta Workbench (Priami et Quaglia, 2005 Dematte et al., 2008), PEPA et BioPEPA (Hillston, 1996 Calder et al., 2006 Ciochetta et Hillston, 2008), Kappa (Danos et al., 2007), Ambients (Regev et al., 2004) et plus. Fisher et Henzinger ont fourni un guide très utile sur les différents types de méthodes de calcul qui peuvent être actuellement utilisées pour réaliser des programmes informatiques à motivation biologique (Fisher et Henzinger, 2007). De nouvelles langues et variantes sont développées en permanence et il n'existe actuellement aucune langue universellement applicable ou utilisée pour les voies biologiques. Nous en discutons plus loin ci-dessous.

Dans la troisième étape (Fig. 1), le jeu d'instructions (programme) est exécuté en utilisant les paramètres de taux spécifiés pour générer une sortie (simulation). Le programme lui-même peut être facilement modifié, par exemple, pour représenter un mécanisme de liaison modifié ou pour incorporer (ou supprimer) de nouveaux composants ou événements. Toutes les manifestations des programmes de calcul de processus dérivés de schémas de réaction biologiques sont stochastiques, en ce sens qu'elles supposent que les interactions ou les changements d'état sont régis par des distributions de probabilité, et sont discrètes (la molécule individuelle est l'unité de réaction) (Gillespie, 1977) par conséquent, de tels programmes de calcul de processus peuvent être considérés comme représentant un modèle stochastique discret de la dynamique du système. En conséquence, il n'y a pas de sortie unique (ou idéalisée) de la simulation. Par conséquent, l'évaluation de la sortie de simulation est initialement comparée qualitativement au processus biologique (Fisher et Henzinger, 2007) plutôt que testée pour un ajustement numérique exact. L'approche stochastique discrète a également la propriété utile que le comportement de très petits nombres de molécules (même une molécule) peut être modélisé par cette approche.

Il s'agit d'un écart conceptuel important par rapport à l'approche déterministe continue, qui considère le comportement de la voie comme un processus continu et prévisible exécuté par une population de réactifs qui est régie par un ensemble d'équations différentielles ordinaires couplées (les « équations de la vitesse de réaction ') qui donnent des quantités moyennes. En réalité, les deux approches peuvent avoir des attributs complémentaires pour l'enquêteur selon la question posée (Fisher et Henzinger, 2007 Hunt et al., 2008). Voir, par exemple, les travaux de Gaffney et ses collègues dans lesquels un modèle de calcul de processus d'une voie est reformulé pour une analyse par des équations (Gaffney et al., 2008).

C'est à cette troisième étape que le comportement du modèle peut être déterminé et testé par rapport aux données et hypothèses de l'enquêteur. À cette fin, un puissant cadre connu sous le nom de « vérification de modèle » (Clarke et al., 1999) a été proposé, soutenu par une famille d'outils logiciels qui testent si un programme informatique (ou un périphérique matériel) satisfait à des conditions spécifiées. En particulier, des outils de model-checking dits probabilistes ont été développés pour analyser des modèles stochastiques du type décrit ici (Kwiatkowska et al., 2007), à savoir des modèles stochastiques discrets issus de schémas de réactions biochimiques. Dans cette approche, le modèle informatique peut être interrogé pour étudier ses propriétés et son comportement dynamique. Celles-ci incluent des propriétés qualitatives (le modèle contient-il des contradictions ou d'autres erreurs logiques ?) et des propriétés quantitatives (par exemple, quelle est la probabilité d'un résultat particulier ou le temps prévu pour se dégrader ?). sont établies pour toutes les exécutions possibles sans exécuter ou simuler réellement le programme, à condition que la taille et la complexité du modèle ne dépassent pas la puissance de calcul.

La vérification du modèle permet donc à l'investigateur de tester en profondeur, de manière automatisée, le comportement du modèle par rapport aux données biologiques du monde réel, et d'explorer des scénarios tels que la modification de la vitesse d'une réaction particulière (exploration de paramètres) ou la suppression d'une molécule particulière ( génétique in silico). Si le comportement du modèle diverge des données expérimentales, nous pouvons conclure soit que le modèle ne représente pas avec précision la voie biologique « réelle » (auquel cas le modèle doit être modifié ou affiné avec l'incorporation de connaissances biologiques supplémentaires), ou que les données biologiques sont incomplètes (auquel cas la vérification du modèle peut être utilisée pour identifier d'autres conditions expérimentales qui pourraient confirmer ou infirmer le modèle). La vérification du modèle peut donc être utilisée comme guide pour concevoir des expériences, par exemple, en identifiant des cours dans le temps ou des concentrations qui pourraient être particulièrement informatifs. La vérification du modèle est l'outil qui permet une exploration exhaustive (mais limitée en puissance de calcul) des scénarios expérimentaux et des possibilités in silico pour identifier ceux qui semblent les plus prometteurs ou intéressants pour une étude expérimentale en laboratoire. Cela contribue grandement à relever les défis biologiques décrits ci-dessus.


Qu'est-ce que la signalisation cellulaire ?

Notre corps est composé de milliards de cellules qui travaillent ensemble. Chaque cellule répond aux signaux externes des autres cellules et de son environnement. La signalisation cellulaire fait référence à la traduction d'un signal externe en réponse d'une cellule.

Les signaux externes peuvent inclure :

  • Contact direct avec d'autres cellules ou structures.
  • Molécules sécrétées par d'autres cellules.
  • Infections virales ou bactériennes.
  • Nutriments, toxines ou autres molécules présentes dans l'environnement.

Les cellules peuvent avoir de nombreuses réponses différentes aux signaux externes. Voici quelques exemples :

  • Croissance ou division, ou arrêt de la division.
  • Devenir activé pour remplir une fonction spécifique (par exemple pour tuer les bactéries ou les cellules infectées). .
  • Se déplacer ou changer de forme.
  • Sécréter une substance.

Un signal particulier peut provoquer différentes réponses dans différents types de cellules. La réponse d'une cellule à un signal peut également dépendre d'autres signaux que la cellule reçoit ou a déjà reçus.


Signalisation chimique

Il existe deux types de communication dans le monde des cellules vivantes. La communication entre les cellules est appelée signalisation intercellulaire, et la communication au sein d'une cellule est appelée signalisation intracellulaire. Un moyen facile de se souvenir de la distinction est de comprendre l'origine latine des préfixes : inter-signifie &ldquobetween&rdquo (par exemple, les lignes qui se croisent sont celles qui se croisent) et intra-signifie &ldquoinside&rdquo (comme intraveineux).

Les signaux chimiques sont libérés par les cellules de signalisation sous la forme de petites molécules généralement volatiles ou solubles appelées ligands. Un ligand est une molécule qui se lie à une autre molécule spécifique, dans certains cas, délivrant un signal dans le processus. Les ligands peuvent ainsi être considérés comme des molécules de signalisation. Les ligands interagissent avec les protéines dans les cellules cibles, qui sont des cellules affectées par des signaux chimiques. Ces protéines sont également appelées récepteurs. Les ligands et les récepteurs existent dans plusieurs variétés cependant, un ligand spécifique aura un récepteur spécifique qui se lie typiquement uniquement à ce ligand.

Formes de signalisation

Il existe quatre catégories de signalisation chimique trouvées dans les organismes multicellulaires : la signalisation paracrine, la signalisation endocrinienne, la signalisation autocrine et la signalisation directe à travers les jonctions communicantes (figure 9.2). La principale différence entre les différentes catégories de signalisation est la distance parcourue par le signal à travers l'organisme pour atteindre la cellule cible. Toutes les cellules ne sont pas affectées par les mêmes signaux.

Graphique 9.2. Formes de signalisation chimique : autocrine, jonctions communicantes, paracrine et endocrine.

Dans la signalisation chimique, une cellule peut se cibler elle-même (signalisation autocrine), une cellule connectée par des jonctions communicantes, une cellule voisine (signalisation paracrine) ou une cellule distante (signalisation endocrinienne). La signalisation paracrine agit sur les cellules voisines, la signalisation endocrinienne utilise le système circulatoire pour transporter les ligands et la signalisation autocrine agit sur la cellule de signalisation. La signalisation via des jonctions communicantes implique la signalisation de molécules se déplaçant directement entre les cellules adjacentes.

Signalisation paracrine

Les signaux qui agissent localement entre les cellules proches les unes des autres sont appelés signaux paracrines. Les signaux paracrines se déplacent par diffusion à travers la matrice extracellulaire. Ces types de signaux suscitent généralement des réponses rapides qui ne durent que peu de temps. Afin de maintenir la réponse localisée, les molécules de ligand paracrine sont normalement rapidement dégradées par les enzymes ou éliminées par les cellules voisines. La suppression des signaux rétablira le gradient de concentration pour le signal, leur permettant de diffuser rapidement à travers l'espace intracellulaire s'ils sont à nouveau libérés.

Un exemple de signalisation paracrine est le transfert de signaux à travers les synapses entre les cellules nerveuses. Une cellule nerveuse se compose d'un corps cellulaire, de plusieurs extensions courtes et ramifiées appelées dendrites qui reçoivent des stimuli et d'une longue extension appelée axone, qui transmet des signaux à d'autres cellules nerveuses ou cellules musculaires. La jonction entre les cellules nerveuses où se produit la transmission du signal s'appelle une synapse. Un signal synaptique est un signal chimique qui se déplace entre les cellules nerveuses. Les signaux dans les cellules nerveuses sont propagés par des impulsions électriques rapides. Lorsque ces impulsions atteignent la fin de l'axone, le signal se poursuit jusqu'à une dendrite de la cellule suivante par la libération de ligands chimiques appelés neurotransmetteurs par la cellule présynaptique (la cellule émettant le signal). Les neurotransmetteurs sont transportés sur les très petites distances entre les cellules nerveuses, appelées synapses chimiques (figure 9.3). La petite distance entre les cellules nerveuses permet au signal de se déplacer rapidement, ce qui permet une réponse immédiate, telle que, retirez votre main du poêle !

Lorsque le neurotransmetteur se lie au récepteur à la surface de la cellule postsynaptique, le potentiel électrochimique de la cellule cible change et la prochaine impulsion électrique est lancée. Les neurotransmetteurs qui sont libérés dans la synapse chimique sont dégradés rapidement ou sont réabsorbés par la cellule présynaptique afin que la cellule nerveuse réceptrice puisse récupérer rapidement et être prête à répondre rapidement au prochain signal synaptique.

Graphique 9.3. Synapse montrant la libération de neurotransmetteurs.

La distance entre la cellule présynaptique et la cellule postsynaptique, appelée écart synaptique, est très petite et permet une diffusion rapide du neurotransmetteur. Les enzymes de la fente synapatique dégradent certains types de neurotransmetteurs pour mettre fin au signal.

Signalisation endocrinienne

Les signaux provenant de cellules distantes sont appelés signaux endocriniens et proviennent de cellules endocrines. (Dans le corps, de nombreuses cellules endocrines sont situées dans les glandes endocrines, telles que la glande thyroïde, l'hypothalamus et l'hypophyse.) Ces types de signaux produisent généralement une réponse plus lente mais ont un effet plus durable. Les ligands libérés dans la signalisation endocrinienne sont appelés hormones, des molécules de signalisation qui sont produites dans une partie du corps mais affectent d'autres régions du corps à une certaine distance.

Les hormones parcourent les grandes distances entre les cellules endocrines et leurs cellules cibles via la circulation sanguine, ce qui est un moyen relativement lent de se déplacer dans tout le corps. En raison de leur mode de transport, les hormones se diluent et sont présentes en faibles concentrations lorsqu'elles agissent sur leurs cellules cibles. Ceci est différent de la signalisation paracrine, dans laquelle les concentrations locales de ligands peuvent être très élevées.

Signalisation autocrine

Les signaux autocrines sont produits par des cellules de signalisation qui peuvent également se lier au ligand libéré. Cela signifie que la cellule de signalisation et la cellule cible peuvent être identiques ou similaires (le préfixe auto- signifie soi, un rappel que la cellule de signalisation s'envoie un signal). Ce type de signalisation se produit souvent au début du développement d'un organisme pour garantir que les cellules se développent dans les bons tissus et assument la fonction appropriée. La signalisation autocrine régule également la sensation de douleur et les réponses inflammatoires. De plus, si une cellule est infectée par un virus, la cellule peut se signaler de subir une mort cellulaire programmée, tuant le virus dans le processus. Dans certains cas, les cellules voisines du même type sont également influencées par le ligand libéré. Dans le développement embryologique, ce processus de stimulation d'un groupe de cellules voisines peut aider à diriger la différenciation de cellules identiques dans le même type cellulaire, assurant ainsi le bon résultat du développement.

Signalisation directe à travers les jonctions communicantes

Les jonctions lacunaires chez les animaux et les plasmodesmes chez les plantes sont des connexions entre les membranes plasmiques des cellules voisines. Ces canaux remplis d'eau permettent à de petites molécules de signalisation, appelées médiateurs intracellulaires, de diffuser entre les deux cellules. Les petites molécules, telles que les ions calcium (Ca2+), sont capables de se déplacer entre les cellules, mais les grosses molécules comme les protéines et l'ADN ne peuvent pas passer à travers les canaux. La spécificité des canaux garantit que les cellules restent indépendantes mais peuvent transmettre rapidement et facilement des signaux. Le transfert de molécules de signalisation communique l'état actuel de la cellule qui est directement à côté de la cellule cible, ce qui permet à un groupe de cellules de coordonner leur réponse à un signal qu'une seule d'entre elles peut avoir reçu. Chez les plantes, les plasmodesmes sont omniprésents, faisant de la plante entière un réseau de communication géant.

Types de récepteurs

Les récepteurs sont des molécules de protéines dans la cellule cible ou à sa surface qui se lient au ligand. Il existe deux types de récepteurs, les récepteurs internes et les récepteurs de surface cellulaire.

Récepteurs internes

Les récepteurs internes, également appelés récepteurs intracellulaires ou cytoplasmiques, se trouvent dans le cytoplasme de la cellule et répondent à des molécules de ligand hydrophobes capables de traverser la membrane plasmique. Une fois à l'intérieur de la cellule, bon nombre de ces molécules se lient à des protéines qui agissent comme des régulateurs de la synthèse de l'ARNm (transcription) pour médier l'expression des gènes. L'expression génique est le processus cellulaire de transformation de l'information contenue dans l'ADN d'une cellule en une séquence d'acides aminés, qui forme finalement une protéine. Lorsque le ligand se lie au récepteur interne, un changement de conformation est déclenché qui expose un site de liaison à l'ADN sur la protéine. Le complexe ligand-récepteur se déplace dans le noyau, puis se lie à des régions régulatrices spécifiques de l'ADN chromosomique et favorise l'initiation de la transcription (Figure 9.4). La transcription est le processus de copie des informations contenues dans l'ADN d'une cellule dans une forme spéciale d'ARN appelée ARN messager (ARNm). ordre correct, produisant une protéine. Internal receptors can directly influence gene expression without having to pass the signal on to other receptors or messengers.

Graphique 9.4. Hydrophobic signaling.

Hydrophobic signaling molecules typically diffuse across the plasma membrane and interact with intracellular receptors in the cytoplasm. Many intracellular receptors are transcription factors that interact with DNA in the nucleus and regulate gene expression.

Cell-surface receptors

Cell-surface receptors, also known as transmembrane receptors, are cell surface, membrane-anchored (integral) proteins that bind to external ligand molecules. This type of receptor spans the plasma membrane and performs signal transduction, in which an extracellular signal is converted into an intercellular signal. Ligands that interact with cell-surface receptors do not have to enter the cell that they affect. Cell-surface receptors are also called cell-specific proteins or markers because they are specific to individual cell types.

Because cell-surface receptor proteins are fundamental to normal cell functioning, it should come as no surprise that a malfunction in any one of these proteins could have severe consequences. Errors in the protein structures of certain receptor molecules have been shown to play a role in hypertension (high blood pressure), asthma, heart disease, and cancer.

Each cell-surface receptor has three main components: an external ligand-binding domain, a hydrophobic membrane-spanning region, and an intracellular domain inside the cell. The ligand-binding domain is also called the extracellular domain. The size and extent of each of these domains vary widely, depending on the type of receptor. Cell-surface receptors are involved in most of the signaling in multicellular organisms. There are three general categories of cell-surface receptors: ion channel-linked receptors, G-protein-linked receptors, and enzyme-linked receptors.

Ion channel-linked receptors bind a ligand and open a channel through the membrane that allows specific ions to pass through. To form a channel, this type of cell-surface receptor has an extensive membrane-spanning region. In order to interact with the phospholipid fatty acid tails that form the center of the plasma membrane, many of the amino acids in the membrane-spanning region are hydrophobic in nature. Conversely, the amino acids that line the inside of the channel are hydrophilic to allow for the passage of water or ions. When a ligand binds to the extracellular region of the channel, there is a conformational change in the proteins structure that allows ions such as sodium, calcium, magnesium, and hydrogen to pass through (Figure 9.5)

Figure 9.5. A closed gated ion channel. Gated ion channels form a pore through the plasma membrane that opens when the signaling molecule binds. The open pore then allows ions to flow into or out of the cell.

G-protein-linked receptors bind a ligand and activate a membrane protein called a G-protein. The activated G-protein then interacts with either an ion channel or an enzyme in the membrane (Figure 9.6). All G-protein-linked receptors have seven transmembrane domains, but each receptor has its own specific extracellular domain and G-protein-binding site.

Cell signaling using G-protein-linked receptors occurs as a cyclic series of events. Before the ligand binds, the inactive G-protein can bind to a newly revealed site on the receptor specific for its binding. Once the G-protein binds to the receptor, the resultant shape change activates the G-protein, which releases GDP and picks up GTP. The subunits of the G-protein then split into the &alpha subunit and the &beta&gamma subunit. One or both of these G-protein fragments may be able to activate other proteins as a result. After awhile, the GTP on the active &alpha subunit of the G-protein is hydrolyzed to GDP and the &beta&gamma subunit is deactivated. The subunits reassociate to form the inactive G-protein and the cycle begins anew.

Figure 9.6. Heterotrimeric G proteins have three subunits: &alpha, &beta, and &gamma. When a signaling molecule binds to a G-protein-coupled receptor in the plasma membrane, a GDP molecule associated with the &alpha subunit is exchanged for GTP. The &beta and &gamma subunits dissociate from the &alpha subunit, and a cellular response is triggered either by the &alpha subunit or the dissociated &beta&gamma pair. Hydrolysis of GTP to GDP terminates the signal.

G-protein-linked receptors have been extensively studied and much has been learned about their roles in maintaining health. Bacteria that are pathogenic to humans can release poisons that interrupt specific G-protein-linked receptor function, leading to illnesses such as pertussis, botulism, and cholera. In cholera (Figure 9.7), for example, the water-borne bacterium Vibrio cholerae produces a toxin, choleragen, that binds to cells lining the small intestine. The toxin then enters these intestinal cells, where it modifies a G-protein that controls the opening of a chloride channel and causes it to remain continuously active, resulting in large losses of fluids from the body and potentially fatal dehydration as a result.

Graphique 9.7. Transmitted primarily through contaminated drinking water, cholera is a major cause of death in the developing world and in areas where natural disasters interrupt the availability of clean water. The cholera bacterium, Vibrio cholerae, creates a toxin that modifies G-protein-mediated cell signaling pathways in the intestines. Modern sanitation eliminates the threat of cholera outbreaks, such as the one that swept through New York City in 1866. This poster from that era shows how, at that time, the way that the disease was transmitted was not understood. (credit: New York City Sanitary Commission)

Enzyme-linked receptors are cell-surface receptors with intracellular domains that are associated with an enzyme. In some cases, the intracellular domain of the receptor itself is an enzyme. Other enzyme-linked receptors have a small intracellular domain that interacts directly with an enzyme. The enzyme-linked receptors normally have large extracellular and intracellular domains, but the membrane-spanning region consists of a single alpha-helical region of the peptide strand. When a ligand binds to the extracellular domain, a signal is transferred through the membrane, activating the enzyme. Activation of the enzyme sets off a chain of events within the cell that eventually leads to a response. One example of this type of enzyme-linked receptor is the tyrosine kinase receptor (Figure 9.8). A kinase is an enzyme that transfers phosphate groups from ATP to another protein. The tyrosine kinase receptor transfers phosphate groups to tyrosine molecules (tyrosine residues). First, signaling molecules bind to the extracellular domain of two nearby tyrosine kinase receptors. The two neighboring receptors then bond together, or dimerize. Phosphates are then added to tyrosine residues on the intracellular domain of the receptors (phosphorylation). The phosphorylated residues can then transmit the signal to the next messenger within the cytoplasm.

Graphique 9.8. A receptor tyrosine kinase is an enzyme-linked receptor with a single transmembrane region, and extracellular and intracellular domains. Binding of a signaling molecule to the extracellular domain causes the receptor to dimerize. Tyrosine residues on the intracellular domain are then autophosphorylated, triggering a downstream cellular response. The signal is terminated by a phosphatase that removes the phosphates from the phosphotyrosine residues.


DISCUSSION

In this study, we employed a systematic approach to investigate and model the interactions between light- and carbon-signaling pathways. Because very little is known about the interactions between these two pathways, all possible combinations of light (WL, BLF, BHF, RLF, RHF, FRLF, and FRHF) and carbon were examined in both etiolated and light-grown seedlings in an attempt to cover a systematic experimental space. The analysis and modeling of these results as Boolean circuits represents a novel method to investigate complex interactions of carbon and light signaling and to identify the major regulatory signals. This analysis revealed interactions between carbon and light that are distinct in etiolated versus green plants, and ones that are specific to a gene or condition. A summary of all results can be found in Table II. In etiolated seedlings, light was generally able to override carbon as a major regulator of ASN1 et GLN2 expression. By contrast, in light-grown plants, carbon was shown to override light as the major regulator of GLN2 et ASN2 expression. Additionally, carbon was shown to interact with blue, red, or far-red light-signaling pathways in both etiolated and light-grown plants, where carbon was shown to either potentiate or attenuate specific light responses. The significance of these major findings in this study are addressed below. This initial analysis of light and carbon interactions provides the framework for further experiments that we have designed using “combinatorial design” to understand how interactions of distinct light qualities may also be affected by interactions with carbon.


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