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Où se forme le premier oxaloacétate dans le cycle de l'acide citrique ?

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L'oxaloacétate se forme avec l'acide acétyl-CoA citrique. Maintenant, l'oxaloacétate est utilisé mais également réutilisé à nouveau dans ce cycle. Mais d'où vient le premier oxaloacétate ? Est-ce de la mère ou produit par l'ADN ou… ?


Il n'y a pas qu'une seule molécule d'acétyl-CoA qui passe par le cycle du TCA. Chaque composé intermédiaire est présent à une certaine concentration, il y aura donc de nombreuses molécules d'oxaloacétate par cellule.

Lorsque la cellule se divise, elle est divisée en deux et le contenu est également divisé. Ainsi, une nouvelle cellule contiendra également de nombreuses molécules d'oxaloacétate. De cette façon, la cellule fille peut continuer à fonctionner.

Pour la "première" molécule d'oxaloacétate, nous devons remonter à des milliards d'années, et ce serait une question très complexe à répondre. Je suppose que la première molécule d'oxaloacétate a été produite par une voie non-TCA et que le cycle du TCA a évolué plus tard.


Le cycle de l'acide citrique

Les le cycle de l'acide citrique (CAC) - également connu sous le nom de Cycle TCA (cycle de l'acide tricarboxylique) ou la Cycle de Krebs [1] [2] - est une série de réactions chimiques utilisées par tous les organismes aérobies pour libérer l'énergie stockée par l'oxydation de l'acétyl-CoA dérivé des glucides, des graisses et des protéines. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés, ainsi que l'agent réducteur NADH, qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Son importance centrale pour de nombreuses voies biochimiques suggère qu'il était l'un des premiers composants du métabolisme et qu'il pourrait avoir une origine abiogénique. [3] [4] Même s'il est marqué comme un « cycle », il n'est pas nécessaire que les métabolites suivent une seule voie spécifique, au moins trois segments du cycle de l'acide citrique ont été reconnus. [5]

Le nom de cette voie métabolique est dérivé de l'acide citrique (un acide tricarboxylique, souvent appelé citrate, car la forme ionisée prédomine au pH biologique [6] ) qui est consommé puis régénéré par cette séquence de réactions pour compléter le cycle. Le cycle consomme de l'acétate (sous forme d'acétyl-CoA) et de l'eau, réduit le NAD + en NADH, libérant du dioxyde de carbone. Le NADH généré par le cycle de l'acide citrique est introduit dans la voie de phosphorylation oxydative (transport d'électrons). Le résultat net de ces deux voies étroitement liées est l'oxydation des nutriments pour produire de l'énergie chimique utilisable sous forme d'ATP.

Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie. Dans les cellules procaryotes, telles que les bactéries, dépourvues de mitochondries, la séquence de réaction du cycle de l'acide citrique est réalisée dans le cytosol, le gradient de protons pour la production d'ATP se trouvant à travers la surface de la cellule (membrane plasmique) plutôt que la membrane interne de la mitochondrie. Le rendement global des composés énergétiques du cycle TCA est de trois NADH, un FADH2, et un GTP. [7]


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Chacune des 10 réactions du cycle de Krebs implique un changement au niveau structurel de l'acide citrique ou du citrate. Ces changements peuvent sembler compliqués au premier abord, mais nous les expliquons ici étape par étape.

Oxaloacétate en acide citrique

La première enzyme du cycle de l'acide citrique est le citrate synthétase. Cette enzyme utilise de l'acétyl-CoA (2 carbones) et de l'oxalocaetato (4 carbones) pour former de l'acide citrique ou du citrate (6 carbones). Pour ce faire, il transfère un hydrogène de carbone 1 d'acétyl-CoA à l'oxygène de carbone 3 d'oxaloacétate, formant OH. Ce qui rompt la double liaison avec ledit oxygène.

Pour se stabiliser, la molécule forme une liaison entre le carbone 3 de l'oxaloacétate et le carbone 1 de l'acétyl-CoA. Enfin, cette même enzyme utilise une molécule d'eau (H2O) du milieu pour transférer de l'oxygène à la position du CoA et ainsi le séparer du reste de la molécule. Le CoA est chargé dans le processus avec les 2 restants d'hydrogène de la molécule d'eau.

De cette façon, la molécule d'oxaloacétate est renommée Citrate et commence le cycle de l'acide citrique ou cycle de Krebs.

Citrate à Isocitrate

Le passage du Citrate à l'Isocitrate se fait en 2 phases. Au début, l'enzyme Aconitase prend le groupe OH du carbone 2 et un hydrogène du carbone 3. Formant une molécule d'eau (H2O). Une double liaison se forme entre le carbone 2 et 3 de la molécule de citrate, qui est renommée Cis-Aconit.

Dans une deuxième réaction, le groupe OH est transféré de H2O au carbone 3 et de l'hydrogène au carbone 2. En substance, un seul changement se produit entre le groupe OH et H +. Une isomérisation. Ensuite, la molécule passe de s'appeler Cis-Aconit à Isocitrate

Les deux réactions catalysées par l'enzyme Aconitase sont réversibles et sont en fait une isomérisation du citrate.

Isocitrate en -cétoglutarate

La troisième réaction est médiée par l'enzyme Isocitrate Déshydrogénase, qui prend 2 hydrogène du carbone 3 de l'Isocitrate, dont un du groupe OH et les transfère à une molécule de NADH, formant NADH (NADH + H). Le carbone 3 forme alors une double liaison avec l'oxygène restant et est renommé Oxalosucinate.

La même enzyme prend le groupe carboxyle du carbone 2 de l'oxalosucinate (décarboxylation) et le libère sous forme de dioxyde de carbone (CO2). Au carbone 2, un H+ du milieu est ajouté pour stabiliser la molécule. Celui-ci est ensuite renommé α-cétoglutarate.

Α-cétoglutarate en succinyl-CoA

Dans la quatrième réaction du cycle de l'acide citrique, l'enzyme -cétoglutarate déshydrogénase utilise la molécule de CoA avec 2 H + libérée lors de la première réaction du cycle de Krebs pour charger un NAD. La molécule de CoA abandonne alors ses 2 hydrogènes et ils sont transférés au NAD, formant NADH + H

La même enzyme échange le groupe carboxyle sur le carbone 3 du -cétoglutarate contre la molécule de CoA. Qui convertit la molécule en Succinyl-CoA. Le Carboxyl est alors libéré sous forme de CO2.

Succinyl-CoA en succinate

La cinquième réaction du cycle de l'acide citrique est médiée par l'enzyme succinyl CoA synthétase, qui possède une molécule GDP et un phosphore inorganique (Pi). Cette réaction cherche à lier le phosphore inorganique avec la molécule GDP.

Pour y parvenir, le phosphore inorganique déplace le CoA du carbone 4 et se lie à la place au phosphore inorganique. Il s'agit d'un processus temporaire, car la même enzyme prend le groupe phosphate et ne laisse que le GTP formant l'oxygène.

Ce processus amène la molécule de succinyl CoA à être appelée succinate.

Cependant, peut utiliser l'ADP comme récepteur pour le groupe phosphate au lieu du GDP. Formant dans ce cas l'ATP.

Du succinat au fumarate

La sixième réaction du cycle de Krebs est donnée par l'enzyme succinate déshydrogénase. Cette enzyme utilise un composé FAD, qui cherche à recevoir 2 Hydrogènes. Par conséquent, dans cette réaction, 2 hydrogènes sont volés au carbone 2 et 3 du succinate, formant FADH2.

Pour stabiliser la molécule, elle forme une double liaison entre les carbones 2 et 3. On l'appelle désormais Fumarate.

Fumarate à L-Malate

La septième réaction du cycle de Krebs a lieu au moyen de l'enzyme Fumarate Hydratase. Comme son nom l'indique, cette enzyme utilise une molécule d'eau (H2O) pour transférer un groupe OH au carbone 3 et un hydrogène au carbone 2 du fumarate. Cette dépendance brise la double liaison précédemment formée. Puis le Le fumarate est renommé L-Malate.

L-malate en oxaloacétate

La huitième réaction du cycle de Krebs convertit le malate en oxaloacétate. L'enzyme responsable de cette réaction est la malate déshydrogénase. Cette enzyme possède une molécule de NAD. Il faut donc 2 Hydrogènes à partir du carbone 3 du Malate, dont un du groupe OH. Ce 2 hydrogène passe ensuite à la molécule NAD formant NADH (NADH + H).

La molécule de malate doit alors créer une double liaison avec l'oxygène qui reste du groupe OH. De cette façon, il est appelé Oxaloacétate.

L'oxaloacétate formé est alors prêt à relancer le cycle de l'acide citrique.


Étapes du cycle de l'acide citrique

Étape 1:

Avant le début de la première étape, une phase de transition se produit au cours de laquelle l'acide pyruvique est converti en acétyl CoA. Ensuite, la première étape du cycle commence : il s'agit d'une étape de condensation, combinant le groupe acétyle à deux carbones avec une molécule d'oxaloacétate à quatre carbones pour former une molécule de citrate à six carbones.

Le CoA est lié à un groupe sulfhydryle (-SH) et diffuse pour finalement se combiner avec un autre groupe acétyle. Cette étape est irréversible car hautement exergonique. La vitesse de cette réaction est contrôlée par une rétroaction négative et la quantité d'ATP disponible. Si les niveaux d'ATP augmentent, la vitesse de cette réaction diminue. Si l'ATP est rare, le taux augmente.

Étape 2:

Dans la deuxième étape, le citrate perd une molécule d'eau et en gagne une autre lorsque le citrate est converti en son isomère, l'isocitrate.

Étape 3:

Dans la troisième étape, l'isocitrate est oxydé, produisant une molécule à cinq carbones, le -cétoglutarate, ainsi qu'une molécule de CO2 et deux électrons, qui réduisent le NAD + en NADH. Cette étape est également régulée par une rétroaction négative de l'ATP et du NADH, et un effet positif de l'ADP.

Étapes 3 et 4 :

Les étapes trois et quatre sont à la fois des étapes d'oxydation et de décarboxylation, qui libèrent des électrons qui réduisent le NAD + en NADH et libèrent des groupes carboxyle qui forment du CO2 molécules. L'α-cétoglutarate est le produit de l'étape trois et un groupe succinyle est le produit de l'étape quatre. Le CoA se lie au groupe succinyle pour former le succinyl CoA. L'enzyme qui catalyse l'étape quatre est régulée par une rétro-inhibition de l'ATP, du succinyl CoA et du NADH.

Étape 5 :

À l'étape cinq, un groupe phosphate est substitué à la coenzyme A et une liaison à haute énergie est formée. Cette énergie est utilisée dans la phosphorylation au niveau du substrat (lors de la conversion du groupe succinyle en succinate) pour former soit de la guanine triphosphate (GTP) soit de l'ATP. Il existe deux formes de l'enzyme, appelées isoenzymes, pour cette étape, selon le type de tissu animal dans lequel elles se trouvent.

Une forme se trouve dans les tissus qui utilisent de grandes quantités d'ATP, comme le cœur et les muscles squelettiques. Cette forme produit de l'ATP. La deuxième forme de l'enzyme se trouve dans les tissus qui ont un grand nombre de voies anaboliques, comme le foie. Ce formulaire produit GTP. Le GTP est énergétiquement équivalent à l'ATP mais son utilisation est plus restreinte. En particulier, la synthèse des protéines utilise principalement le GTP.

Étape 6 :

La sixième étape est un processus de déshydratation qui convertit le succinate en fumarate. Deux atomes d'hydrogène sont transférés au FAD, produisant le FADH2. L'énergie contenue dans les électrons de ces atomes est insuffisante pour réduire le NAD+ mais suffisante pour réduire le FAD.

Contrairement au NADH, ce transporteur reste attaché à l'enzyme et transfère directement les électrons à la chaîne de transport d'électrons. Ce processus est rendu possible par la localisation de l'enzyme catalysant cette étape à l'intérieur de la membrane interne de la mitochondrie.

Étape 7 :

De l'eau est ajoutée au fumarate au cours de l'étape sept et du malate est produit. La dernière étape du cycle de l'acide citrique régénère l'oxaloacétate en oxydant le malate. Une autre molécule de NADH est produite dans le processus.


Régulation

Bien que la pyruvate déshydrogénase ne fasse pas techniquement partie du cycle de l'acide citrique, sa régulation est incluse ici.

La régulation du cycle du TCA est largement déterminée par la disponibilité du substrat et l'inhibition du produit. Le NADH, un produit de toutes les déshydrogénases du cycle du TCA à l'exception de la succinate déshydrogénase, inhibe la pyruvate déshydrogénase, l'isocitrate déshydrogénase et l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase, ainsi que la citrate synthase. L'acétyl-CoA inhibe la pyruvate déshydrogénase, tandis que la succinyl-CoA inhibe la succinyl-CoA synthase et la citrate synthase. Lorsqu'il est testé in vitro avec des enzymes TCA, l'ATP inhibe la citrate synthase et l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase, cependant, les niveaux d'ATP ne changent pas de plus de 10 % in vivo entre le repos et l'exercice vigoureux. Il n'y a pas de mécanisme allostérique connu qui puisse expliquer de grands changements dans la vitesse de réaction d'un effecteur allostérique dont la concentration change de moins de 10 % [5] .

Le calcium est utilisé comme régulateur. Il active la pyruvate déshydrogénase, l'isocitrate déshydrogénase et l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase. [6] Cela augmente la vitesse de réaction de plusieurs des étapes du cycle et augmente donc le flux tout au long de la voie.

Le citrate est utilisé pour la rétro-inhibition, car il inhibe la phosphofructokinase, une enzyme impliquée dans la glycolyse qui catalyse la formation de fructose 1,6-bisphosphate, un précurseur du pyruvate. Cela empêche un débit élevé constant lorsqu'il y a une accumulation de citrate et une diminution du substrat pour l'enzyme.

Des travaux récents ont démontré un lien important entre les intermédiaires du cycle de l'acide citrique et la régulation des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF). HIF joue un rôle dans la régulation de l'hémostase de l'oxygène, et est un facteur de transcription qui cible l'angiogenèse, le remodelage vasculaire, l'ulitisation du glucose, le transport du fer et l'apoptose. Le HIF est synthétisé de manière constitutive et l'hydroxylation d'au moins un des deux résidus proline critiques médie leur interaction avec le complexe ubiquitine ligase E3 de von Hippel Lindau qui les cible pour une dégradation rapide. Cette réaction est calalysée par les prolyl 4-hydroxylases. Le fumarate et le succinate ont été identifiés comme de puissants inhibiteurs des prolyl hydroxylases conduisant ainsi à la stabilisation du HIF. [7]


Le cycle du glyoxylate

La conversion du phosphoénolpyruvate en pyruvate (p. 413) et du pyruvate en acétyl-CoA (fig. 15-2) est si exergonique qu'elle est essentiellement irréversible. Si une cellule ne peut pas convertir l'acétate en phosphoénolpyruvate, l'acétate ne peut pas servir de matériau de départ pour la voie gluconéogénique qui mène du phosphoénolpyruvate au glucose (chapitre 19). Sans cette capacité, une cellule ou un organisme est incapable de convertir les carburants dégradés en acétate (acides gras et certains acides aminés) en glucides.

Comme nous l'avons vu dans notre discussion sur les réactions anaplérotiques (tableau 15-3), le phosphoénolpyruvate peut être synthétisé à partir d'oxaloacétate dans la réaction réversible catalysée par la PEP carboxykinase :

Oxaloacétate + GTP phosphoénolpyruvate + CO2 + PIB

Au chapitre 19, nous verrons comment le phosphoénolpyruvate est converti en glucose par la voie gluconéogénique.

Étant donné que les atomes de carbone des molécules d'acétate qui entrent dans le cycle de l'acide citrique apparaissent huit étapes plus tard dans l'oxaloacétate, il pourrait sembler que le fonctionnement du cycle de l'acide citrique pourrait générer de l'oxaloacétate à partir de l'acétate et ainsi générer du phosphoénolpyruvate pour la gluconéogenèse. Cependant, l'examen de la stoechiométrie du cycle révèle qu'il n'y a pas de conversion nette d'acétate en oxaloacétate via le cycle pour deux carbones qui entrent dans le cycle sous forme d'acétyl-CoA, deux partent sous forme de CO2.

Chez les plantes, chez certains invertébrés et chez certains micro-organismes tels que E. coli et la levure, l'acétate peut servir à la fois de carburant riche en énergie et de source de phosphoénolpyruvate pour la synthèse des glucides. Ces organismes ont une voie, le cycle du glyoxylate, qui permet la conversion nette de l'acétate en oxaloacétate. Dans ces organismes, certaines enzymes du cycle de l'acide citrique fonctionnent selon deux modes : (1) elles peuvent fonctionner dans le cycle de l'acide citrique pour l'oxydation de l'acétyl-CoA en CO2, comme cela se produit dans la plupart des tissus, et (2) ils peuvent opérer dans le cadre d'une modification spécialisée, le cycle du glyoxylate (Fig. 15-15). Le cycle du glyoxylate a peut-être évolué avant et a donné naissance au cycle de l'acide citrique. L'équation de réaction globale du cycle du glyoxylate, qui peut également être considérée comme une voie anaplérotique, est

Le cycle du glyoxylate est une variation du cycle de l'acide citrique

Dans le cycle du glyoxylate, l'acétyl-CoA se condense avec l'oxaloacétate pour former du citrate exactement comme dans le cycle de l'acide citrique. Cependant, la décomposition de l'isocitrate ne se produit pas via la réaction de l'isocitrate déshydrogénase, mais via un clivage catalysé par l'enzyme isocitrate lyase, pour former du succinate et du glyoxylate. Le glyoxylate se condense ensuite avec l'acétylCoA pour donner du malate dans une réaction catalysée par la malate synthase. Le malate est ensuite oxydé en oxaloacétate, qui peut se condenser avec une autre molécule d'acétyl-CoA pour démarrer un autre tour du cycle (Fig. 15-15). À chaque tour du cycle du glyoxylate, deux molécules d'acétyl-CoA entrent et il y a une synthèse nette d'une molécule de succinate, disponible à des fins de biosynthèse. Le succinate peut être converti par le fumarate et le malate en oxaloacétate, qui peut ensuite être converti en phosphoénolpyruvate par la réaction PEP carboxykinase décrite ci-dessus. Le phosphoénolpyruvate peut alors servir de précurseur du glucose dans la néoglucogenèse.
Chez les plantes, les enzymes du cycle du glyoxylate sont séquestrées dans des organites membranaires appelés glyoxysomes (Fig. 15-16). Ces enzymes communes aux cycles de l'acide citrique et du glyoxylate ont deux isozymes, l'une spécifique aux mitochondries, l'autre aux glyoxysomes. Les glyoxysomes ne sont pas toujours présents dans tous les tissus végétaux. Ils se développent dans les graines riches en lipides pendant la germination, avant que les plantes en développement n'acquièrent la capacité de fabriquer du glucose par photosynthèse. En plus des enzymes du cycle du glyoxylate, les glyoxysomes contiennent également toutes les enzymes nécessaires à la dégradation des acides gras stockés dans les huiles de graines (Chapitre 16). L'acétyl-CoA formé à partir des lipides est converti en malate via le cycle du glyoxylate, et le malate sert de source d'oxaloacétate (via la réaction malate déshydrogénase) pour la gluconéogenèse. Les plantes en germination sont donc capables de convertir le carbone des lipides des graines en glucose.

Les animaux vertébrés ne possèdent pas les enzymes spécifiques du cycle du glyoxylate (isocitrate lyase et malate synthase) et ne peuvent donc pas entraîner la synthèse nette de glucose à partir des lipides.

Figure 15-15 Le cycle du glyoxylate et sa relation avec le cycle de l'acide citrique. Les flèches de réaction orange représentent le cycle du glyoxylate et les flèches bleues, le cycle de l'acide citrique. Notez que le cycle du glyoxylate contourne les deux étapes de décarboxylation du cycle de l'acide citrique et que deux molécules d'acétyl-CoA entrent dans le cycle du glyoxylate à chaque tour, mais une seule entre dans le cycle de l'acide citrique. Le cycle du glyoxylate a été élucidé par Hans Kornberg et Neil Madsen dans le laboratoire de Hans Krebs.

Figure 15-17 Les réactions du cycle du glyoxylate (dans les glyoxysomes) se déroulent simultanément et s'emboîtent avec celles du cycle de l'acide citrique (dans les mitochondries), car les intermédiaires traversent le cytosol entre ces compartiments. Les réactions impliquées dans l'oxydation des acides gras en acétyl-CoA et la conversion de l'oxaloacétate en aspartate seront discutées dans les chapitres 16 et 21, respectivement.

Les cycles de l'acide citrique et du glyoxylate sont régulés de manière coordonnée

Dans les graines de plantes en germination, les transformations enzymatiques des acides dicarboxyliques et tricarboxyliques se produisent dans trois compartiments intracellulaires : les mitochondries, les glyoxysomes et le cytosol. Il y a un échange continu d'intermédiaires entre ces compartiments (Fig. 15-17).

L'aspartate transporte le squelette carboné de l'oxaloacétate du cycle de l'acide citrique (dans les mitochondries) au glyoxysome, où il se condense avec l'acétyl-CoA dérivé de la dégradation des acides gras. Le citrate ainsi formé est transformé en isocitrate par l'aconitase, puis scindé en glyoxylate et succinate par l'isocitrate lyase. Le succinate retourne dans la mitochondrie, où il réintègre le cycle de l'acide citrique et se transforme en oxaloacétate, qui peut à nouveau être exporté (via l'aspartate) vers le glyoxysome. Le glyoxylate formé dans le glyoxysome se combine avec l'acétyl-CoA pour donner du malate, qui pénètre dans le cytosol et est oxydé (par la malate déshydrogénase cytosolique) en oxaloacétate, le précurseur du glucose via la néoglucogenèse. Quatre voies distinctes participent à ces conversions : la dégradation des acides gras en acétyl-CoA (dans les glyoxysomes), le cycle du glyoxylate (dans les glyoxysomes), le cycle de l'acide citrique (dans les mitochondries) et la gluconéogenèse (dans le cytosol).

Le partage d'intermédiaires communs nécessite que ces voies soient régulées et coordonnées. L'isocitrate est un intermédiaire crucial, situé à la jonction entre les cycles du glyoxylate et de l'acide citrique (Fig. 15-18). L'Isocitrate déshydrogénase est régulée par modification covalente : une protéine kinase spécifique phosphoryle et inactive ainsi la déshydrogénase. L'inactivation de l'isocitrate déshydrogénase dérive l'isocitrate vers le cycle du glyoxylate, où il commence la voie de synthèse vers le glucose. Une phosphoprotéine phosphatase élimine le groupe phosphate de l'isocitrate déshydrogénase, réactivant l'enzyme et envoyant plus d'isocitrate à travers le cycle énergétique de l'acide citrique. La protéine kinase régulatrice et la phosphoprotéine phosphatase sont des activités enzymatiques distinctes, mais les deux résident dans le même polypeptide.

Certaines bactéries, dont E. coli, possèdent la totalité des enzymes nécessaires aux cycles du glyoxylate et de l'acide citrique dans le cytosol. E. coli peut donc se développer avec l'acétate comme seule source de carbone et d'énergie. L'activité phosphatase qui provoque l'activation de l'isocitrate déshydrogénase est stimulée par des intermédiaires du cycle de l'acide citrique et de la glycolyse, et par des indicateurs d'apport énergétique cellulaire réduit (tableau 15-4 fig. 15-18). Les mêmes métabolites inhibent l'activité protéine kinase de l'enzyme bifonctionnelle. Ainsi, l'accumulation d'intermédiaires des voies centrales de production d'énergie, ou l'épuisement énergétique, entraîne l'activation de l'isocitrate déshydrogénase. Lorsque la concentration de ces régulateurs chute, signalant un flux suffisant à travers le cycle énergétique de l'acide citrique, l'isocitrate déshydrogénase est inactivée par la protéine kinase.

Tableau 15-4 Effecteurs allostériques de la protéine régulatrice kinase/phosphatase de l'isocitrate déshydrogénase
Intermédiaires du cycle de l'acide citrique Intermédiaires glycolytiques Cofacteurs indiquant un épuisement énergétique
Citrate Phosphoénolpyruvate * CHA *
Isociter * Pyruvate * ADP *
α-Cétoglutarate * 3-Phosphoglycérate * NADP +
Oxaloacétate * Fructose-6-phosphate

Tous les composés présentés inhibent l'activité kinase. Composés avec * stimuler l'activité de la phosphatase. Le résultat global est l'activation de l'isocitrate déshydrogénase et donc du cycle de l'acide citrique.

Les mêmes intermédiaires des cycles glycolytique et citrique qui conduisent à l'activation de l'isocitrate déshydrogénase sont des inhibiteurs allostériques de l'isocitrate lyase. Lorsque le métabolisme énergétique est suffisamment rapide pour maintenir les concentrations des intermédiaires de la glycolyse et du cycle de l'acide citrique faibles, l'isocitrate déshydrogénase est inactivé, l'inhibition de l'isocitrate lyase est levée et l'isocitrate s'écoule dans la voie du glyoxylate, où il est utilisé dans le biosynthèse des glucides, des acides aminés et d'autres composants cellulaires.

Figure 15-18 La régulation de l'activité de l'isocitrate déshydrogénase détermine le partage de l'isocitrate entre le cycle du glyoxylate et le cycle de l'acide citrique. Lorsque l'isocitrate déshydrogénase est inactivé par phosphorylation (par une protéine kinase spécifique), l'isocitrate est dirigé vers des réactions de biosynthèse via le cycle du glyoxylate lorsque l'enzyme est activée par déphosphorylation (par une phosphatase spécifique), l'isocitrate entre dans le cycle de l'acide citrique et la production d'ATP se produit .


La phosphorylation oxydative

Vous venez de lire sur deux voies du catabolisme du glucose et de la glycolyse et du cycle de l'acide citrique qui génèrent de l'ATP. Cependant, la plupart de l'ATP généré pendant le catabolisme aérobie du glucose n'est pas généré directement à partir de ces voies. Il dérive plutôt d'un processus qui commence par le passage des électrons à travers une série de réactions chimiques jusqu'à un accepteur d'électrons final, l'oxygène. Ces réactions ont lieu dans des complexes protéiques spécialisés situés dans la membrane interne des mitochondries des organismes eucaryotes et sur la partie interne de la membrane cellulaire des organismes procaryotes. L'énergie des électrons est récupérée et utilisée pour générer un gradient électrochimique à travers la membrane mitochondriale interne. L'énergie potentielle de ce gradient est utilisée pour générer de l'ATP. L'ensemble de ce processus est appelé phosphorylation oxydative.

La chaîne de transport d'électrons (Graphique 4.3.2a) est la dernière composante de la respiration aérobie et est la seule partie du métabolisme qui utilise l'oxygène atmosphérique. L'oxygène diffuse en continu dans les plantes à cet effet. Chez les animaux, l'oxygène pénètre dans le corps par le système respiratoire. Le transport d'électrons est une série de réactions chimiques qui ressemble à une brigade de seau en ce sens que les électrons passent rapidement d'un composant à l'autre, jusqu'au point final de la chaîne où l'oxygène est l'accepteur d'électrons final et où l'eau est produite. Il existe quatre complexes composés de protéines, marqués I à IV dans la figure 4.3.2c, et l'agrégation de ces quatre complexes, avec les porteurs d'électrons mobiles et accessoires associés, est appelée chaîne de transport d'électrons. La chaîne de transport d'électrons est présente en plusieurs exemplaires dans la membrane mitochondriale interne des eucaryotes et dans la membrane plasmique des procaryotes. Dans chaque transfert d'un électron à travers la chaîne de transport d'électrons, l'électron perd de l'énergie, mais avec certains transferts, l'énergie est stockée sous forme d'énergie potentielle en l'utilisant pour pomper des ions hydrogène à travers la membrane mitochondriale interne dans l'espace intermembranaire, créant un gradient électrochimique .

Figure 4.3.2 : (a) La chaîne de transport d'électrons est un ensemble de molécules qui supporte une série de réactions d'oxydoréduction. (b) L'ATP synthase est une machine moléculaire complexe qui utilise un gradient H + pour régénérer l'ATP à partir de l'ADP. (c) La chimiosmose repose sur l'énergie potentielle fournie par le gradient H + à travers la membrane.

Le cyanure inhibe la cytochrome c oxydase, un composant de la chaîne de transport d'électrons. En cas d'empoisonnement au cyanure, vous attendriez-vous à ce que le pH de l'espace intermembranaire augmente ou diminue ? Quel effet le cyanure aurait-il sur la synthèse d'ATP ?

Électrons de NADH et FADH2 sont transmis à des complexes protéiques dans la chaîne de transport d'électrons. Lorsqu'ils passent d'un complexe à un autre (il y en a quatre au total), les électrons perdent de l'énergie, et une partie de cette énergie est utilisée pour pomper les ions hydrogène de la matrice mitochondriale vers l'espace intermembranaire. Dans le quatrième complexe protéique, les électrons sont acceptés par l'oxygène, l'accepteur terminal. L'oxygène avec ses électrons supplémentaires se combine ensuite avec deux ions hydrogène, améliorant encore le gradient électrochimique, pour former de l'eau. S'il n'y avait pas d'oxygène présent dans la mitochondrie, les électrons ne pourraient pas être retirés du système et toute la chaîne de transport d'électrons reculerait et s'arrêterait. Les mitochondries seraient incapables de générer un nouvel ATP de cette manière et la cellule mourrait finalement par manque d'énergie. C'est la raison pour laquelle nous devons respirer pour aspirer de l'oxygène neuf.

Dans la chaîne de transport d'électrons, l'énergie libre de la série de réactions que nous venons de décrire est utilisée pour pomper des ions hydrogène à travers la membrane. La répartition inégale des ions H + à travers la membrane établit un gradient électrochimique, en raison de la charge positive des ions H + et de leur concentration plus élevée d'un côté de la membrane.

Les ions hydrogène diffusent à travers la membrane interne à travers une protéine membranaire intégrale appelée ATP synthase (Figure 4.3.2b). Cette protéine complexe agit comme un minuscule générateur, transformé par la force des ions hydrogène qui la traversent, le long de leur gradient électrochimique depuis l'espace intermembranaire, où il y a beaucoup d'ions hydrogène qui se repoussent mutuellement vers la matrice, où il y en a peu. La rotation des pièces de cette machine moléculaire régénère l'ATP à partir de l'ADP. Ce flux d'ions hydrogène à travers la membrane à travers l'ATP synthase est appelé chimiosmose.

Chimiosmose (Figure 4.3.2c) est utilisé pour générer 90 pour cent de l'ATP produit pendant le catabolisme aérobie du glucose. Le résultat des réactions est la production d'ATP à partir de l'énergie des électrons retirés des atomes d'hydrogène. Ces atomes faisaient à l'origine partie d'une molécule de glucose. À la fin du système de transport d'électrons, les électrons sont utilisés pour réduire une molécule d'oxygène en ions oxygène. Les électrons supplémentaires sur les ions oxygène attirent les ions hydrogène (protons) du milieu environnant et de l'eau se forme. La chaîne de transport d'électrons et la production d'ATP par chimiosmose sont collectivement appelées phosphorylation oxydative.


Régulation

Régulation allostérique par les métabolites. La régulation du cycle de l'acide citrique est largement déterminée par l'inhibition du produit et la disponibilité du substrat. Si le cycle était autorisé à se dérouler sans contrôle, de grandes quantités d'énergie métabolique pourraient être gaspillées en surproduction de coenzyme réduite comme le NADH et l'ATP. Le principal substrat éventuel du cycle est l'ADP qui est converti en ATP. Une quantité réduite d'ADP provoque une accumulation de précurseur NADH qui à son tour peut inhiber un certain nombre d'enzymes. Le NADH, un produit de toutes les déshydrogénases du cycle de l'acide citrique à l'exception de la succinate déshydrogénase, inhibe la pyruvate déshydrogénase, l'isocitrate déshydrogénase, la -cétoglutarate déshydrogénase, ainsi que la citrate synthase. L'acétyl-coA inhibe la pyruvate déshydrogénase, tandis que la succinyl-CoA inhibe l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase et la citrate synthase. Lorsqu'il est testé in vitro avec des enzymes TCA, ATP inhibe la citrate synthase et la -cétoglutarate déshydrogénase cependant, les niveaux d'ATP ne changent pas de plus de 10 % in vivo entre le repos et l'exercice vigoureux. Il n'y a pas de mécanisme allostérique connu qui puisse expliquer de grands changements dans la vitesse de réaction d'un effecteur allostérique dont la concentration change de moins de 10 %.

Citrate est utilisé pour la rétro-inhibition, car il inhibe la phosphofructokinase, une enzyme impliquée dans la glycolyse qui catalyse la formation de fructose 1,6-bisphosphate, un précurseur du pyruvate. Cela empêche un débit élevé constant lorsqu'il y a une accumulation de citrate et une diminution du substrat pour l'enzyme.

Régulation par le calcium. Le calcium est également utilisé comme régulateur dans le cycle de l'acide citrique. Les niveaux de calcium dans la matrice mitochondriale peuvent atteindre des dizaines de niveaux micromolaires lors de l'activation cellulaire. Il active la pyruvate déshydrogénase phosphatase qui à son tour active le complexe pyruvate déshydrogénase. Le calcium active également l'isocitrate déshydrogénase et la -cétoglutarate déshydrogénase. Cela augmente la vitesse de réaction de la plupart des étapes du cycle et augmente donc le flux tout au long de la voie.

Régulation transcriptionnelle. Des travaux récents ont démontré un lien important entre les intermédiaires du cycle de l'acide citrique et la régulation des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF). HIF joue un rôle dans la régulation de l'homéostasie de l'oxygène et est un facteur de transcription qui cible l'angiogenèse, le remodelage vasculaire, l'utilisation du glucose, le transport du fer et l'apoptose. HIF est synthétisé de manière constitutive, et l'hydroxylation d'au moins un des deux résidus de proline critiques médie leur interaction avec le complexe ubiquitine ligase von Hippel Lindau E3, qui les cible pour une dégradation rapide. Cette réaction est catalysée par les prolyl 4-hydroxylases. Le fumarate et le succinate ont été identifiés comme de puissants inhibiteurs des prolyl hydroxylases, conduisant ainsi à la stabilisation du HIF.


Résumé de la section

En présence d'oxygène, le pyruvate est transformé en un groupe acétyle attaché à une molécule porteuse de coenzyme A. L'acétyl-CoA résultant peut entrer dans plusieurs voies, mais le plus souvent, le groupe acétyle est délivré au cycle de l'acide citrique pour un catabolisme ultérieur. Lors de la conversion du pyruvate en groupe acétyle, une molécule de dioxyde de carbone et deux électrons à haute énergie sont éliminés. Le dioxyde de carbone représente deux (conversion de deux molécules de pyruvate) des six carbones de la molécule de glucose d'origine. Les électrons sont captés par le NAD + et le NADH transporte les électrons vers une voie ultérieure pour la production d'ATP. À ce stade, la molécule de glucose qui est entrée à l'origine dans la respiration cellulaire a été complètement oxydée. L'énergie potentielle chimique stockée dans la molécule de glucose a été transférée à des porteurs d'électrons ou a été utilisée pour synthétiser quelques ATP.

Le cycle de l'acide citrique est une série de réactions d'oxydoréduction et de décarboxylation qui éliminent les électrons à haute énergie et le dioxyde de carbone. Les électrons stockés temporairement dans les molécules de NADH et FADH2 sont utilisés pour générer de l'ATP dans une voie ultérieure. Une molécule de GTP ou d'ATP est produite par phosphorylation au niveau du substrat à chaque tour du cycle. Il n'y a pas de comparaison de la voie cyclique avec une voie linéaire.


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