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Désensibilisation allergique : quel est le mécanisme ? Cela pourrait-il arriver avec d'autres réponses immunitaires?

Désensibilisation allergique : quel est le mécanisme ? Cela pourrait-il arriver avec d'autres réponses immunitaires?


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L'allergie est un type de réponse immunitaire contre une substance autrement inoffensive. Si je comprends bien, le but de l'immunothérapie de l'allergie n'est pas de stimuler une réponse immunitaire comme l'immunothérapie pour d'autres maladies, mais de la réduire progressivement par exposition contrôlée à l'antigène. Le mécanisme est-il compris ? L'exposition répétée à long terme à un antigène pourrait-elle réduire d'autres types de réponses immunitaires (à virus ou bactéries par exemple ?)


Désensibilisation allergique : quel est le mécanisme ? Cela pourrait-il arriver avec d'autres réponses immunitaires? - La biologie

L'hypersensibilité de type I (ou immédiate/anaphylactique) peut être causée par la réponse du corps à une substance étrangère.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les réactions d'hypersensibilité de type I

Points clés à retenir

Points clés

  • Les déclencheurs courants de l'anaphylaxie comprennent le venin des piqûres ou des piqûres d'insectes, les aliments et les médicaments.
  • Les personnes atteintes de maladies atopiques telles que l'asthme, l'eczéma ou la rhinite allergique présentent un risque élevé d'anaphylaxie à cause des aliments, du latex et des agents de contraste radioactifs.
  • L'anaphylaxie est une réaction allergique grave qui commence soudainement et affecte de nombreux systèmes du corps en raison de la libération de médiateurs inflammatoires et de cytokines par les mastocytes et les basophiles.

Mots clés

  • anaphylaxie: Une réaction allergique systémique sévère et rapide à un allergène, provoquant une constriction de la trachée, empêchant la respiration d'un choc anaphylactique.
  • urticaire: Démangeaisons, gonflements, zones rouges de la peau qui peuvent apparaître rapidement en réponse à un allergène ou en raison d'autres conditions.
  • mastocytes: Un mastocyte est une cellule résidente de plusieurs types de tissus et contient de nombreux granules riches en histamine et en héparine. Les cellules du tapis jouent un rôle dans l'allergie, l'anaphylaxie, la cicatrisation des plaies et la défense contre les agents pathogènes.

L'hypersensibilité de type I est également connue sous le nom d'hypersensibilité immédiate ou anaphylactique. L'anaphylaxie produit généralement de nombreux symptômes différents en quelques minutes ou quelques heures. Les symptômes comprennent généralement des bosses sur la peau (urticaire), des démangeaisons, un visage ou une peau rouge (rougeur) ou des lèvres gonflées.

Urticaire et bouffées vasomotrices sur le dos d'une personne souffrant d'anaphylaxie: Urticaire et bouffées vasomotrices sur le dos d'une personne anaphylactique

Anaphylaxie: Une représentation des signes et symptômes de l'anaphylaxie résultant d'une réaction allergique.

L'anaphylaxie peut être causée par la réponse du corps à presque toutes les substances étrangères. Les déclencheurs courants incluent le venin des piqûres ou piqûres d'insectes, les aliments et les médicaments. Les aliments sont le déclencheur le plus courant chez les enfants et les jeunes adultes. Les médicaments, les piqûres et les piqûres d'insectes sont des déclencheurs plus courants chez les personnes âgées. Les causes moins fréquentes comprennent des facteurs physiques, des agents biologiques (tels que le sperme), du latex, des changements hormonaux, des additifs alimentaires (par exemple, le glutamate monosodique (MSG) et des colorants alimentaires) et les médicaments appliqués sur la peau (médicaments topiques). L'exercice ou la température (chaude ou froide) peuvent également déclencher l'anaphylaxie en provoquant la libération par les cellules tissulaires appelées mastocytes de produits chimiques qui déclenchent la réaction allergique.

L'anaphylaxie causée par l'exercice est souvent également liée à la consommation de certains aliments. Si l'anaphylaxie survient pendant qu'une personne reçoit une anesthésie, les causes les plus courantes sont certains médicaments qui sont administrés pour produire la paralysie (agents bloquants neuromusculaires), les antibiotiques et le latex. De nombreux aliments peuvent déclencher une anaphylaxie, même lorsqu'ils sont consommés pour la première fois. Dans les cultures occidentales, les causes les plus courantes sont de manger ou d'être en contact avec des arachides, du blé, des noix, des crustacés, du poisson, du lait et des œufs.

Les personnes atteintes de maladies atopiques telles que l'asthme, l'eczéma ou la rhinite allergique présentent un risque élevé d'anaphylaxie à cause des aliments, du latex et des agents de contraste radioactifs. Ces personnes ne courent pas un risque plus élevé de médicaments injectables ou de piqûres. Les personnes qui ont des troubles causés par un trop grand nombre de mastocytes dans leurs tissus (mastocytose) ou qui sont plus riches courent un risque accru. Plus le temps écoulé depuis la dernière exposition à un agent qui a causé l'anaphylaxie est long, plus le risque d'une nouvelle réaction est faible.

L'anaphylaxie est une réaction allergique grave qui commence soudainement et affecte de nombreux systèmes du corps. Elle résulte de la libération de médiateurs inflammatoires et de cytokines par les mastocytes et les basophiles. Cette libération est généralement associée à une réaction du système immunitaire, mais peut également être causée par des dommages aux cellules qui ne sont pas liés à une réaction immunitaire. Lorsque l'anaphylaxie est causée par une réponse immunitaire, l'immunoglobuline E (IgE) se lie à la matière étrangère qui déclenche la réaction allergique (l'antigène ). La combinaison d'IgE liées à l'antigène active les récepteurs FcεRI sur les mastocytes et les basophiles. Les mastocytes et les basophiles réagissent en libérant des médiateurs inflammatoires tels que l'histamine. Ces médiateurs augmentent la contraction des muscles lisses bronchiques, provoquent l'élargissement des vaisseaux sanguins (vasodilatation), augmentent la fuite de liquide des vaisseaux sanguins et diminuent les actions du muscle cardiaque. Il existe également un mécanisme immunologique qui ne repose pas sur les IgE, mais on ne sait pas si cela se produit chez l'homme. Lorsque l'anaphylaxie n'est pas causée par une réponse immunitaire, la réaction est due à un agent qui endommage directement les mastocytes et les basophiles, les obligeant à libérer de l'histamine et d'autres substances généralement associées à une réaction allergique (dégranulation). Les agents qui peuvent endommager ces cellules comprennent le produit de contraste pour les rayons X, les opioïdes, la température (chaude ou froide) et les vibrations.


Axe de recherche - Allergie et asthme

Le portefeuille d'ITN s'est concentré sur la modification des protocoles de désensibilisation validés pour induire une tolérance durable. Ces études visaient à tester si les allergènes pouvaient induire une tolérance en modifiant la structure de l'allergène, le moment d'administration ou la voie d'administration, et si l'introduction précoce d'allergènes chez les enfants à risque pouvait prévenir de futures allergies. L'ITN développe actuellement de nouveaux essais pour faire progresser la désensibilisation vers une véritable tolérance en se concentrant sur des thérapies combinées qui administrent des allergènes dans le contexte d'une thérapie immuno-modifiante (appelée « allergène plus »). L'objectif est de cibler les voies allergiques connues d'une manière qui facilitera la reconnaissance et le traitement non inflammatoires des antigènes afin d'améliorer l'efficacité et la sécurité de l'immunothérapie. L'ITN continuera également à explorer de nouvelles préparations et voies d'administration d'allergènes afin de maximiser l'efficacité de véritables protocoles tolérogènes.

L'ITN est également un pionnier de la in vitro définition de la tolérance allergène-spécifique. Dans le cadre de cet effort, l'ITN a lancé une série d'études pilotes pour cartographier les réponses immunitaires détaillées et dépendantes du temps à l'immunothérapie allergénique, ainsi que pour affiner les méthodologies pour une collecte et un traitement optimaux des échantillons. L'objectif est d'utiliser ces informations pour concevoir des schémas thérapeutiques et des études cliniques qui ciblent mieux les voies allergiques et favorisent la tolérance.


Mécanismes de la rhinite allergique

Sensibilisation

L'étape principale de la cascade de l'inflammation allergique est orchestrée par des interactions complexes entre les cellules épithéliales (CE) et dendritiques (CD) qui conduisent finalement à l'initiation de réponses de phase précoce et tardive. Initialement, un allergène inhalé traverse les CE de la muqueuse nasale. Une fois activées, ces cellules libèrent une gamme de chimiokines, en particulier CCL20, d'une manière médiée par ADAM10, qui à son tour favorise le recrutement de CD immatures [22, 23].

Une barrière épithéliale dysfonctionnelle peut contribuer à la physiopathologie de la RA. L'activité régulée à la hausse de l'histone désacétylase (HDAC) compromet l'intégrité épithéliale en altérant les protéines des jonctions serrées, ce qui peut entraîner une escalade de la provocation allergénique [24•]. De plus, la libération induite par la nécroptose d'IL-33 nucléaire ainsi que la sécrétion de TSLP et d'IL-25 par les CE introduisent des stimuli nécessaires au développement d'une cellule dendritique pro-allergique de phénotype de type 2 (DC2), définie par l'expression de CD141. , GATA-3, OX40L et RIPK4 [25, 26]. Une étude récente a mis en évidence que les cytokines dérivées de l'épithélium exercent leurs effets pro-inflammatoires de la manière la plus sévère lorsqu'elles sont combinées, suggérant que leurs fonctions sont additives [27]. De plus, ces médiateurs facilitent le développement des cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) qui, avec les DC2, amplifient le T helper local de type 2 (TH2)-inflammation allergique médiée [26, 28]. TSLP et IL-33 peuvent également activer directement TH2 cellules, comme on le voit dans un modèle murin d'AR [29]. Récemment, l'IL-33 a également été établie comme un facilitateur clé de la dégranulation des mastocytes, résultant de l'inhibition de l'autophagie médiée par ST2/PI3K/mTOR, amplifiant ainsi les réponses de phase précoce [30].

Après internalisation des aéroallergènes, les CD activées migrent vers les ganglions lymphatiques locaux. Là, la présentation de l'antigène dépendant du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) II et la co-stimulation médiée par CD80/CD86 provoquent une polarisation des lymphocytes CD4 + T naïfs dans les cellules effectrices [31]. Chez les sujets atopiques, la présence d'IL-4 est la clé du développement de la TH2 sous-ensemble [32]. Les sujets sains peuvent également développer une réponse cellulaire T spécifique à l'allergène, bien qu'à l'inverse, l'interféron-γ (IFN-γ)-sécrétant le T helper de type 1 (TH1) la polarisation est favorisée [33]. De plus, l'ARN non codant GAS5, sécrété par les exosomes de l'épithélium nasal chez les patients atteints de RA, régule négativement l'expression de THLe facteur de transcription lié à 1 T pari supprimant désormais TH1 différenciation [34•].

T auxiliaire folliculaire (TFH) les cellules sont un autre sous-ensemble clé qui apparaît dans les centres germinatifs (GC) des ganglions lymphatiques en réponse à la présentation de l'antigène médiée par les DC. Ces lymphocytes CD4+ expriment un marqueur de surface CXCR5 et un facteur de transcription Bcl6. CXCR5, exprimé mutuellement par les lymphocytes B, est crucial pour la formation des follicules B et l'interaction des cellules T et B [35]. Outre les ganglions lymphatiques, effecteur TFH les cellules peuvent également entrer dans la circulation ou migrer vers la muqueuse nasale, où elles peuvent acquérir THcaractéristiques de type 2 et induisent une production locale d'IgE. Cellules T auxiliaires folliculaires de type 2 (TFH2) exprimer le facteur de transcription GATA-3 et sécréter un TH2 répertoire de cytokines [36, 37]. Une étude récente chez la souris par Gowthaman et al. a montré que le T sécrétant de l'IL-13FH les cellules sont nécessaires pour faciliter la maturation par affinité et la différenciation des cellules IgE + B [38]. De plus, les patients atteints de RA avec ou sans asthme présentent une élévation significative du taux de T circulant.FH2 nombres [39].

TFH-sécrété IL-4, IL-13 et IL-21 avec THL'IL-4 et l'IL-13 dérivées de 2 favorisent la transcription de la lignée germinale des cellules B. La recombinaison de classe-switch et l'activation des cellules B sont finalisées par l'interaction CD40/CD40L entre TFH et les cellules B [40]. Le phénomène de sensibilisation à l'allergène se produit lorsque les plasmocytes IgE + produisent des sIgE qui se fixent aux récepteurs FcεRI de haute affinité à la surface des mastocytes et des basophiles. Lors d'une exposition ultérieure, l'allergène réticule les molécules d'IgE voisines et induit une dégranulation, conduisant aux réponses de phase précoce [38, 41].

Réponses de phase précoce

Les réponses de phase précoce (EPR) ont lieu jusqu'à 60 minutes après la provocation nasale à l'allergène (NAC). Au cours de l'EPR, les niveaux de tryptase dans le liquide nasal après NAC atteignent un pic significatif 5 min après l'exposition. Cette élévation s'accompagne d'une rhinorrhée sévère, d'éternuements, de démangeaisons et d'une obstruction nasale, évidentes par des pics dans le score total des symptômes nasaux (TNSS). De plus, une détérioration significative du débit inspiratoire nasal de pointe (PNIF), un substitut de la congestion nasale, revient progressivement à la ligne de base 3 à 4 h après la NAC (Fig. 1) [42].

La réponse biphasique de la rhinite allergique après provocation nasale allergène (NAC). Dans la phase précoce, la tryptase et les scores totaux de symptômes nasaux (TNSS) atteignent leur maximum 5 minutes après la provocation, ce qui s'accompagne d'une détérioration du débit inspiratoire nasal de pointe (PNIF). Protéine cationique éosinophile (ECP), éotaxine et THLes cytokines apparentées à 2 augmentent progressivement et atteignent un pic à 8 h au cours de la réponse de phase tardive qui s'accompagne d'une congestion nasale continue. Créé avec BioRender.com

Une caractéristique mécanique clé des réactions de phase précoce est la dégranulation des mastocytes et des basophiles IgE-dépendants [43]. Les récepteurs IgE de haute affinité se lient préférentiellement aux molécules d'IgE libres, tandis que les complexes immuns IgE-allergène sont éliminés lors de la liaison au récepteur de faible affinité CD23 sur les cellules B [44]. Les FcεRI sont exprimés non seulement sur les basophiles et les mastocytes, mais aussi sur les DC. L'expression des récepteurs de haute affinité peut être élevée en réponse à l'augmentation des IgE sériques. Quel que soit le statut allergique, les IgE se fixent principalement aux récepteurs basophiles plutôt qu'aux récepteurs DC [45]. Tout récemment, il a été démontré que lors de l'exposition aux allergènes, les augmentations des IgE sériques s'accompagnent d'une expansion des IgE + plasmablastes. De plus, les cellules mémoire liées aux IgE se sont avérées résider dans la fraction de cellules IgG + B spécifiques de l'allergène [46•].

Suite à la réticulation allergénique des molécules d'IgE adjacentes, la libération du médiateur des granules intracytoplasmiques dans les voies respiratoires est orchestrée par la phosphodiestérase 3 qui médie la signalisation intracellulaire du cGMP et du cAMP [47]. Le contenu libéré comprend de l'histamine, de la tryptase, des cystéinyl leucotriènes et de la prostaglandine D2 [43, 47]. Notamment, une surexpression de CD300c, qui agit de manière co-stimulante pour l'activation des basophiles IgE-dépendante, est observée chez les patients atteints de RA [48].

La stimulation des récepteurs de l'histamine H1 et H2 situés sur les neurones sensoriels provoque des démangeaisons et des éternuements, tandis que la stimulation de ces récepteurs sur les CE entraîne une régulation négative des jonctions serrées, augmentant ainsi la perméabilité vasculaire. L'histamine produite localement dans les sécrétions nasales des patients AR est suffisante pour compromettre l'intégrité épithéliale in vitro, qui est essentiellement un mécanisme d'exacerbation continue de la cascade allergique [49]. Ceci, associé à la chimioattraction médiée par le cystéinyl leucotriène et la prostaglandine D2, favorise l'afflux de cellules immunitaires dans la muqueuse nasale [50].

Bien que les basophiles et les mastocytes partagent de nombreuses similitudes fonctionnelles, des découvertes récentes ont élucidé les différences de régulation des fonctions effectrices. Plusieurs études suggèrent que les basophiles et les mastocytes ont des seuils de stimulation différents pour obtenir une activation dépendante du FcεRI [51,52,53]. De plus, des études montrent que la survie des mastocytes est activement favorisée par la liaison des IgE monomères au FcεRI qui à son tour induit une sécrétion autocrine d'IL-3. Alors que les basophiles répondent de manière similaire à l'IL-3, l'induction de la cytokine n'est pas soumise aux IgE monomériques [54]. En plus de favoriser la survie des basophiles, la pré-exposition à l'IL-3 peut également améliorer l'histamine et le pro-TH2 production de cytokines lors de la réticulation IgE-allergène [55]. Des études in vitro récentes ont démontré que les basophiles périphériques peuvent être activés de manière indépendante des allergènes par contact cellule-cellule avec les CE [56] ou par des concentrations élevées d'IgE sériques [57].

Réponses tardives

Les réponses de phase tardive (LPR) se produisent 4 à 12 h après la provocation allergénique et sont généralement caractérisées par le recrutement tissulaire d'éosinophiles, TH2 cellules et ILC2 [43, 58]. Augmentations significatives de l'éotaxine nasale, de la protéine cationique éosinophile (ECP) et de la THLes cytokines apparentées à IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13 sont détectées dans les 8 heures suivant la NAC. L'élévation de l'IL-5 et de l'IL-13 est inversement corrélée avec le PNIF, faisant de l'obstruction nasale la marque clinique des réactions de phase tardive (Fig. 1) [42].

Un large répertoire de THLes cytokines dérivées de 2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) orchestrent une variété de réactions allergiques critiques. Bien que THLe phénotype 2 se développe en réponse à l'IL-4 dérivée des basophiles, ensuite différenciée TH2 cellules sécrètent de l'IL-4 de manière autocrine pour maintenir leur identité [32, 59]. Une étude sur un modèle murin d'inflammation des voies respiratoires allergique à HDM a montré que THL'IL-4 dérivée de 2, similaire à l'histamine, peut contribuer à la perturbation de la barrière muqueuse par une régulation négative des jonctions serrées [43, 49]. L'IL-4 et l'IL-13 régulent positivement les molécules d'adhésion endothéliales, telles que ICAM-1 et VCAM-1, pour faciliter la migration des cellules effectrices vers la muqueuse nasale [60]. L'IL-5 est essentielle pour l'éosinophilie tissulaire, car elle favorise non seulement leur libération par la moelle osseuse, mais inhibe également leur apoptose [61, 62]. Un effet similaire de promotion de la survie cellulaire de cette cytokine a été récemment observé dans les cellules CD4 + T des patients atteints de RA [63]. Les éosinophiles recrutés localement sécrètent des médiateurs toxiques qui endommagent l'épithélium nasal [64, 65]. Enfin, THL'IL-9 dérivée de 2 favorise la différenciation et la maturation des mastocytes [66].

TH2 cellules expriment CRTH2 qui est un récepteur de la prostaglandine D2 sécrétée au cours de l'EPR. L'expression de ce récepteur sur TH2 cellules est régulée par la tyrosine kinase et s'est avérée élevée 6 h après NAC, ce qui suggère qu'il s'agit du pic de TH2 migrations [67]. De plus, une étude explorant le spectre de la RA a identifié TH2 cellules exprimant fortement ST2, un récepteur de l'IL-33, en tant que sous-ensemble le plus pathologique, qui n'est pas présent chez les patients sensibilisés asymptomatiques. L'évolution de ce phénotype pourrait être le changement immunologique requis pour la manifestation clinique de la RA [68•]. Un sous-ensemble relativement nouveau de T spécifiques à l'allergèneH2 cellules (TH2A), pratiquement absent chez les sujets non atopiques, s'est avéré essentiel pour favoriser une réponse rapide à un allergène [69•]. De plus, THL'IL-17 dérivée du 17 s'est avérée élevée dans le sérum des patients atteints de RA. Cette cytokine peut potentiellement contribuer à la pathologie de la RA en favorisant la synthèse des sIgE dans les cellules B [70, 71].

L'accumulation de preuves suggère que l'inflammation de type 2 n'est pas le seul moteur de la LPR. Une étude portant sur la muqueuse nasale de patients allergiques aux pollens de graminées (GP) a montré que les réponses de phase tardive impliquent également une régulation positive des gènes liés à la voie alternative du complément (facteur P et C5AR1) et aux composants de l'inflammasome (IL-1α et IL-1β), ce dernier étant montré pour favoriser le recrutement des neutrophiles [72]. De plus, une étude sur les neutrophiles du sang périphérique allergiques au pollen de bouleau a démontré leur capacité à traiter et à présenter complètement l'allergène, favorisant ainsi la prolifération des cellules T spécifiques de Bet v 1 et la production de cytokines [73•]. Dans un modèle d'asthme murin sensibilisé par HDM, il a été démontré que l'inhibition du composant du complément C5a réduisait TH2 et la concentration d'IL-4 dans le tissu pulmonaire sans affecter leurs homologues ILC2, suggérant qu'il a un rôle dans l'amplification de l'inflammation de type 2 [74].

Des études récentes dans le contexte de la RA ont mis en évidence le rôle émergent de l'axe PD-1/PD-L1 parmi ses homologues des points de contrôle immunitaires. Le PD-L1 soluble, significativement plus abondant dans la circulation des sujets sains par rapport à l'AR, s'est avéré négativement corrélé à l'IL-4 par opposition à l'association positive à l'IFN-γ, ce qui suggère que l'épuisement des lymphocytes T est un mécanisme de protection potentiel contre le trouble [75]. Le blocage de cet axe co-inhibiteur peut en effet favoriser des réponses CD4+T spécifiques à l'allergène dans les cas à la fois de PAR et de SAR. Cependant, étant donné qu'il affecte à la fois TH1 et TH2 cellules in vitro, les contributions de ce mécanisme pourraient être étudiées plus avant en considérant d'éventuelles interactions locales ou cellule-cellule [76].

Les ILC2 sont des homologues innés de TH2 cellules. Ils partagent l'expression de CRTH2 mais sont de lignée négative et agissent de manière indépendante de l'antigène [28]. Il a été montré que lors de la stimulation avec le TSLP et l'IL-33 dérivés des cellules épithéliales, les ILC2 réinitialisent activement leur répertoire de miARN, similaire au comportement des cellules T après stimulation antigénique. miR-19a en particulier est crucial pour la régulation de la production d'IL-13 [77]. Une étude de Miao et al. ont démontré une augmentation des IL-13 + ILC2 circulantes ainsi qu'une plus grande capacité de ce sous-ensemble à produire de l'IL-13 en réponse à l'IL-33 et à l'IL-25, ce qui a été observé pendant la saison pollinique naturelle chez les asthmatiques sensibilisés à la tasse [78]. De même, il a été démontré que les patients SAR présentaient des fréquences élevées d'ILC2 total et d'IL-13 + ILC2 pendant la saison des pollens de graminées, par rapport à hors saison, ce qui était corrélé à la gravité des symptômes saisonniers [79]. Pour étayer cela, une étude en saison impliquant des patients sensibilisés aux pollens de graminées atteints de rhinoconjonctivite allergique a montré une augmentation significative du nombre d'ILC2 circulant. Ici, les ILC2 n'ont pas démontré une capacité accrue à produire de l'IL-4 et de l'IL-13 après une stimulation in vitro avec du phorbol 12-myristate 13-acétate et de l'ionomycine. Dans le groupe allergique, l'atteinte fonctionnelle a été plutôt observée dans les ILC1, les homologues des TH1 sous-ensemble, comme en témoigne la production réduite d'IFN-γ [80].

Mécanismes de l'AIT dans la rhinite allergique

L'AIT est une approche thérapeutique standard indiquée pour les patients atteints de RA dont les symptômes persistent malgré la consommation de médicaments anti-allergiques conventionnels. De nombreuses études cliniques en double aveugle contrôlées par placebo ont démontré que la SCIT et la SLIT sont des options efficaces pour gérer les allergies saisonnières et pérennes. De manière critique, la désensibilisation induite par le traitement en cours peut se traduire par une tolérance spécifique à l'allergène à long terme et un bénéfice clinique, durant 2 à 3 ans après son arrêt [19,20,21]. L'accumulation de preuves alimente une compréhension plus complète des mécanismes de tolérance liés à l'AIT (Fig. 2 Tableau 1).

Mécanismes de sensibilisation allergique et immunothérapie allergénique (AIT). (A) Lors de l'inhalation de l'allergène, les CE recrutent des DC et les polarisent en un phénotype DC2 pro-allergique. Ces cellules absorbent l'allergène et migrent vers les ganglions lymphatiques, où elles le présentent aux cellules T naïves et favorisent le développement de TH2 et TFH sous-ensembles. TFH et TH2 cellules facilitent collectivement la maturation des cellules B et la recombinaison de classe-switch qui conduit à la production d'IgE spécifiques à l'allergène. Ces molécules d'IgE se lient aux récepteurs de haute affinité sur les surfaces des basophiles et des mastocytes, sensibilisant ainsi le patient. Les réactions de phase précoce sont déclenchées lorsqu'un individu sensibilisé est ensuite exposé à l'allergène, qui à son tour réticule les molécules d'IgE voisines sur les surfaces des basophiles et des mastocytes et provoque la libération de médiateurs vasodilatateurs et chimioattractifs. Cela facilite le recrutement des cellules T effectrices de phase tardive et des éosinophiles. (B) L'AIT supprime le développement du phénotype DC2 et favorise la différenciation des cellules T naïves en phénotypes régulateurs (iTregs, FOXP3 + Tregs, TFR cellules). Ces sous-ensembles suppriment à leur tour TH2, TH2A et TFH réponses et favorisent la différenciation de TH1. Inhibition de THLes réponses 2 entraînent une réduction de l'éosinophilie locale et empêchent le développement des plasmocytes IgE+. L'AIT induit également des Bregs et des plasmocytes IgG + /IgA + qui produisent des anticorps bloquants qui entrent en compétition avec les IgE pour se lier à l'allergène, empêchant la réticulation des récepteurs de haute affinité sur les surfaces des mastocytes et des basophiles et inhibant leur dégranulation. Les flèches rouges représentent l'inhibition des cellules effectrices, les flèches vertes représentent les phénotypes régulateurs induits par l'AIT et leurs effets, les flèches noires représentent les augmentations ou les diminutions des fréquences de population. CE, cellules épithéliales CC, cellules dendritiques TH2, cellule T auxiliaire de type 2 TFH, T cellule folliculaire auxiliaire Treg, cellule régulatrice T Breg, B cellule régulatrice. Créé avec BioRender.com

Effet de l'AIT sur les réponses immunitaires innées

Les réponses innées sont déclenchées par les interactions initiales entre les allergènes et la barrière physique, l'épithélium nasal. À ce jour, aucune étude chez l'homme n'a démontré une réduction des cytokines pro-inflammatoires dérivées de l'épithélium suite à l'AIT. Cependant, une étude récente de SCIT dans un modèle murin sensibilisé au Der f a démontré une sécrétion réduite d'IL-25 et une restauration de l'intégrité épithéliale en améliorant ledit stress du réticulum endoplasmique lié aux cytokines et l'apoptose de la CE [99]. Cependant, ces résultats restent à reproduire dans des modèles humains. La présentation subséquente de l'allergène par les DC comble l'immunité innée et adaptative. Historiquement, l'élévation induite par l'AIT du phénotype DCreg exprimant le composant du complément 1Q (C1Q) a été associée à la réponse au traitement. Ce sous-ensemble de DC favorise le développement du phénotype des lymphocytes T régulateurs [26, 81]. Plus récemment, il a été démontré que HDM-SCIT induit une augmentation temporaire de l'expression de FcεRI sur les CD, suggérant que la signalisation IgE/FcεRI dans ce sous-ensemble peut contribuer au développement de la tolérance [45].

Les EPR sont médiés par les mastocytes et les basophiles qui agissent de manière indépendante de l'antigène. L'AIT réduit l'infiltration de ces cellules effectrices qui est suivie d'une diminution de l'histamine et de la tryptase dans la muqueuse nasale des patients AR [82, 91, 92, 93]. Une étude récente impliquant SCIT pour l'allergie GP a démontré une diminution de 447 fois de la sensibilité des basophiles à l'allergène 1 an après le début du traitement. La tendance est restée similaire un an après l'arrêt du traitement. Remarquablement, l'efficacité clinique à long terme était corrélée à la réduction de la sensibilité aux basophiles 3 semaines après le début du traitement, ce qui suggère que cela pourrait être un biomarqueur prédictif potentiel [94]. Une forte corrélation entre l'expression de CD203c et l'efficacité clinique de l'ITSL pour Pariétal a été documenté dans un essai randomisé de 12 mois. Fait intéressant, le groupe de référence traité avec des médicaments conventionnels présentait un seuil d'activation des basophiles légèrement réduit, ce qui souligne que l'AIT peut servir non seulement à traiter la maladie mais aussi à prévenir sa progression [95]. Récemment, une alternative à l'expression des marqueurs de surface pour évaluer la fonction basophile a été décrite. Principalement, la quantité d'histamine libérée par la cellule est inversement corrélée avec la diamine oxydase (DAO) marquée au fluorochrome intracellulaire. Lors de la stimulation ex vivo des basophiles avec l'allergène GP, la fréquence des DAO + basophiles était significativement plus élevée dans le groupe SCIT et SLIT par rapport au groupe non traité. De manière critique, cette suppression de la libération d'histamine était en corrélation avec l'atténuation des symptômes cliniques [96••]. Une approche protéomique a été mise en œuvre dans une étude portant sur les effets du pollen de cèdre (CP)-SLIT sur la dégranulation des mastocytes, car les groupes répondeurs et non-répondeurs n'étaient pas distinguables par les IgE sériques, les IgG ou les cytokines pertinentes. La thrombospondine 1 (THRS-1) a été identifiée comme un suppresseur significatif de la dégranulation des mastocytes élevée dans le groupe répondeur par rapport aux non-répondeurs [97].

Dans le LPR suivant, les principales populations cellulaires innées sont les éosinophiles et les ILC. L'infiltration locale réduite d'éosinophiles est une caractéristique résultant de l'amortissement induit par l'AIT de T en amontH2 réponses associées à des concentrations réduites d'éotaxine dans les liquides nasaux [91, 98, 104, 114, 115]. Les ILC sont le seul composant immunitaire inné de la lignée lymphoïde. Un modèle murin d'inflammation des voies respiratoires a démontré une proportion réduite d'IL5 + ILC2 dans la circulation sans affecter les cytokines innées activant les ILC IL-33 et IL-25 après une SCIT au pollen de bouleau de 2 mois [107]. En revanche, une GP-SCIT de 4 mois chez l'homme n'a pas réussi à induire des altérations des fréquences ILC2 en périphérie [80]. La première preuve des effets de l'AIT sur les ILC2 circulantes chez l'homme a été rapportée par Lao-Araya et al. Ici, GP-SCIT pendant 8 mois et plus a réduit les fréquences totales circulantes et IL-13 + ILC2 chez les patients SAR pendant la saison pollinique qui s'accompagnait de symptômes saisonniers réduits [79]. Dans le contexte ou PAR, les répondeurs à un HDM-SCIT de 2 ans ont présenté une diminution significative des fréquences ILC2 circulantes et une élévation des fréquences ILC1 par rapport aux non-répondeurs et au groupe non traité, atteignant finalement une proportion ILC2/ILC1 similaire à celle observée chez les sujets sains. . De plus, la stimulation ex vivo d'ILC2 avec Der p1, IL-33 et IL-2 a montré que les ILC2 dans le groupe traité par AIT présentent une expression réduite du marqueur d'activation CD69, sans toutefois altérer la sécrétion de cytokines [116]. Très récemment, un nouveau sous-ensemble ILC régulateur (ILCreg) a été décrit. Il a été démontré que les ILCregs suppriment l'inflammation pulmonaire [113•] et intestinale [117] en sécrétant de l'IL-10. Suite à cela, Morita et al. ont pu démontrer une induction in vitro du sous-ensemble ILCreg dérivé des ILC2 lors de l'exposition à l'acide rétinoïque (RA) et de la présence d'IL-2 et d'IL-33. Les ILCregs ont démontré une production d'IL-10 dose-dépendante en réponse à la PR, tandis que l'IL-5 et l'IL-13 n'étaient pas élevées. Le profilage du transcriptome d'IL-10 + ILC triées a révélé une régulation négative des gènes liés à ILC2, tels que CRTH2 et CD127 avec une expression inversement élevée de CD25 liée aux Treg et de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Cependant, la production d'IL-10 plutôt que l'activité de CTLA-4 était critique pour l'activité anti-proliférative dépendante de l'ILCreg envers les cellules CD4 + T et les ILC2. De manière concordante, dans le tissu nasal humain, il a également été démontré que la PR dérivée des cellules épithéliales favorise le développement d'ILCreg à partir d'ILC2. En conclusion, ce nouveau sous-ensemble atténue l'inflammation excessive [118]. Le rôle potentiel des ILCregs dans la tolérance induite par l'AIT reste à étudier dans de futures études.


Test et diagnostic des allergies alimentaires IgE-médiées

Le diagnostic des allergies alimentaires peut se faire de plusieurs manières :

  • Votre enfant a peut-être eu une réaction à un aliment qui a conduit à une évaluation par un allergologue
  • Votre enfant a peut-être eu une poussée d'eczéma, ce qui a suscité des inquiétudes au sujet d'une allergie alimentaire
  • Vous avez peut-être discuté des inquiétudes concernant votre enfant avec son pédiatre, qui a recommandé de consulter un spécialiste

Lorsque vous rencontrez des allergologues à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie, nous discuterons de l'historique des réactions alimentaires de votre enfant, ainsi que des antécédents médicaux et familiaux détaillés. En fonction des antécédents et des découvertes de votre enfant, nos allergologues peuvent recommander des tests.

L'étalon-or pour diagnostiquer une allergie alimentaire est de donner à l'enfant l'aliment déclencheur suspecté dans un cadre contrôlé et de surveiller les résultats. C'est ce qu'on appelle un test de provocation alimentaire et il peut également aider à déterminer si votre enfant est devenu trop grand pour une allergie alimentaire.

Test cutané

Le fournisseur de votre enfant peut recommander des tests cutanés. Le test cutané consiste à introduire une petite quantité de l'aliment spécifique sur la peau de votre enfant, généralement sur les avant-bras.

Les tests intradermiques - l'injection d'une petite quantité de l'allergène suspecté sous la surface de la peau - ne sont pas recommandés pour les aliments.

Test sanguin

Un autre outil utile pour diagnostiquer et gérer les allergies alimentaires est le test sanguin, appelé test IgE spécifique à l'allergène. Ce test mesure le niveau d'anticorps produits dans le sang en réponse à un allergène alimentaire.

Il s'agit d'un outil utile que votre allergologue peut utiliser pour mesurer les tendances des analyses de sang, en plus des tests cutanés et de l'historique des réactions. Le test sanguin ne doit pas être effectué sur des aliments actuellement consommés.

Il existe également un nouveau type de test sanguin, appelé test de composant, qui peut aider à identifier les vrais allergènes par rapport aux faux positifs.


Sensibilité au latex

Le latex est un fluide qui provient de l'hévéa. Il est utilisé pour fabriquer des produits en caoutchouc, notamment des gants en caoutchouc, des préservatifs et des équipements médicaux tels que des cathéters, des tubes respiratoires, des embouts de lavement et des digues dentaires.

Le latex peut déclencher des réactions allergiques, notamment de l'urticaire, des éruptions cutanées et même des réactions allergiques graves et potentiellement mortelles appelées réactions anaphylactiques. However, the dry, irritated skin that many people develop after wearing latex gloves is usually the result of irritation and not an allergic reaction to latex.

In the 1980s, health care workers were encouraged to use latex gloves whenever touching patients to prevent the spread of infections. Since then, latex sensitivity has become more and more common among health care workers.

Also, people may be at risk of becoming sensitive to latex if they

Have had several surgical procedures

Must use a catheter to help with urination

Work in plants that manufacture or distribute latex products

For unknown reasons, people who are sensitive to latex are often allergic to bananas and sometimes other foods such as kiwi, papaya, avocados, chestnuts, potatoes, tomatoes, and apricots.

Doctors may suspect latex sensitivity based on symptoms and the person's description of when symptoms occur, especially if the person is a health care worker. Blood or skin tests are sometimes done to confirm the diagnosis.

People who are sensitive to latex should avoid it. For example, health care workers can use gloves and other products that are latex-free. Most health care institutions provide them.


Résumé

The versatile role of mast cells in allergy, in innate immune responses and in the regulation of tissue homeostasis is well recognized. However, it is often not made clear that most mast-cell data derive solely from experiments in mice or rats, species that obviously never suffer from allergic and most other mast-cell-associated human diseases. Data on human mast cells are limited, and the mast-cell source and species from which findings derive are frequently not indicated in the titles and summaries of research publications. This Review summarizes recent data on human mast cells, discusses differences with murine mast cells, and describes new tools to study this increasingly meaningful cell type in humans.


6 PREVENTION

Despite significant progress in identifying risk factors for FA, there is still little that can be recommended to prevent FA. Few of the known risk factors described above are easily modifiable. Furthermore, of the potentially modifiable factors tested in clinical trials to date, most have not been effective in preventing FA. A recent systematic review by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology FA and Anaphylaxis Guidelines Group 100 identified 41 randomized controlled trials of potential FA prevention strategies in infancy and childhood. The vast majority of these trials showed little to no effect on preventing FA, including trials of dietary avoidance of food allergens, vitamin supplements (maternal and infant), fish oil, probiotics, prebiotics, symbiotics and hydrolysed formulas. However, the authors also concluded that the evidence around most of these interventions remains very uncertain. Many of the trials were at risk of bias due to lack of robust diagnostic criteria, high loss to follow-up, potential confounding, and lack of blinding, and were underpowered for the outcome of interest.

Although some of the risk of FA is likely to be already established at birth, to date there are no known effective preventative strategies that can be applied during pregnancy. The only intervention that is currently widely recommended to reduce the risk of FA is timely introduction of peanut into the infant's diet. This recommendation is primarily based on the results of a large, high-quality randomized controlled trial in high-risk infants conducted in the United Kingdom 9 —a country with a relatively high prevalence of FA. The relevance of these findings to countries with a low peanut allergy prevalence is less clear. 101 There is also evidence from meta-analyses of multiple trials that early introduction of egg into the infant diet reduces the risk of egg allergy, although the extent of the reduction in risk appears lower than for peanut. 44


6 PROTECTIVE ANTIBODY RESPONSES IN FOOD ALLERGY

Besides their involvement in generating allergen-specific IgE antibodies that contribute to the pathogenesis of food allergy, B cells can also produce allergen-specific antibodies of other isotypes that may rather protect against food allergies. In mice, mucosal IgA was found to inhibit the uptake of antigens by epithelium and may protect against food allergy. 65 Other mouse studies suggest that allergen-specific IgG antibodies may offer protection against allergic reactions by means of allergen interception, as well as by signaling through the inhibitory IgG receptor FcγRIIb on mast cells and basophils. 66 Allergen-specific IgG antibodies can also mediate feedback inhibition on allergen-specific IgE production by B cells through simultaneous engagement of FcγRIIb and BCR leading to a reduction of antibody production by B cells. 67, 68 In line with this protective response, administration of allergen-specific IgG antibodies during experimental sensitization to food allergens in a mouse model could prevent development of allergic responses and also enhanced tolerance induction in a desensitization model. 69 It was demonstrated that, while sera obtained from peanut sensitized but tolerant children did not cause peanut-induced mast cell activation, depletion of IgG4 from these sera resulted in peanut-induced mast cell activation. This suggests that IgG4 blocking antibodies may contribute to absence of clinical reactivity in peanut sensitized individuals. 70

In particular, allergen-specific antibodies of the IgG4 isotype have been associated with immune tolerance to allergens, as it has several non-inflammatory properties. IgG4 can form bi-specific functionally monovalent antibodies through a process called Fab-arm exchange. 71 These bi-specific IgG4 antibodies are impaired in their capacity to form immune complexes and may interfere with immune complex formation by other allergen-specific antibody isotypes. IgG4 antibodies also have a disrupted C1q binding site, leading to their inability to fix complement. Increases in serum allergen-specific IgG4 have been observed in response to allergen immunotherapy (AIT) and have also been reported in healthy subjects exposed to relatively high doses of allergens, such as non-allergic beekeepers and cat owners. 36, 72

While IgE and IgG4 have long been recognized as key players in the regulation of allergic responses, 36 it was recently reported that IgD may have both enhancing and protective roles in IgE-mediated allergic responses. 73 A small subset of human B cells expresses IgD in absence of IgM. This has been attributed to transcriptional inactivation of the IgM locus and not to classical CSR. 74 IgD has a short serum half-life and constitutes less than 0.5% of the total serum immunoglobulins. It was demonstrated that certain antigens including cow's milk allergens and bee venom allergens can induce specific IgD production by B cells. Secreted IgD can bind to basophils through galectin-9, which interacts with CD44, leading to production of type 2 cytokines by basophils and promotion of Th2-mediated responses. 73 It was also found that IgD-activated mast cells can facilitate IgE production in chronic rhinosinusitis patients with nasal polyps, supporting this potential enhancing effect of IgD on allergic inflammation. 75 On the other hand, IgD may function as a protective mediator against type I hypersensitivity reactions as it was found to constrain IgE-mediated basophil and mast cell degranulation. 73 Interestingly, serum IgD antibodies against milk-derived allergens alpha s1-casein, beta-lactoglobulin were increased in cow's milk allergic children after oral immunotherapy. 73 Similarly, in a cohort of HDM AIT-treated patients, allergen-specific IgD was significantly increased after 2 years of treatment. 76 Although the exact contribution of allergen-specific IgD antibodies in the context of IgE-mediated allergic inflammation remains incompletely understood, the currently available data suggest that IgD contributes to allergic sensitization through enhancing IgE production. On the other hand, IgD may also play a role in the induction of allergen tolerance by suppressing IgE-mediated basophil (and potentially also mast cell) degranulation. 75


WAO Meetings

WAO Webinar Series
&ldquoNew insights for the Optimal Management of Allergic Diseases&rdquo
Thursday, 23 September 2021

&ldquoPrecision allergy molecular diagnostic applications ([email protected])&rdquo
Friday, 22 October 2021

WAO-BSACI 2022 UK Conference
25-27 April 2022
Edinburgh, Scotland, United Kingdom
In collaboration with the British Society of Allergy and Clinical Immunology (BSACI)

WAC 2022
Istanbul, Turkey
In collaboration with the Turkish National Society of Allergy and Clinical Immunology (TNSACI)

2023 Hawai'i Symposium: Food & Respiratory Allergies
Kona, Hawai'i, United States
18-20 May 2023


Voir la vidéo: Allergiat. Lastenruokakoulu (Décembre 2022).