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10.4 : Cancer et cycle cellulaire - Biologie

10.4 : Cancer et cycle cellulaire - Biologie


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Compétences à développer

  • Décrire comment le cancer est causé par une croissance cellulaire incontrôlée
  • Comprendre comment les proto-oncogènes sont des gènes cellulaires normaux qui, une fois mutés, deviennent des oncogènes
  • Décrire le fonctionnement des suppresseurs de tumeurs
  • Expliquez comment les suppresseurs de tumeurs mutants provoquent le cancer

Le cancer comprend de nombreuses maladies différentes causées par un mécanisme commun : la croissance cellulaire incontrôlée. Malgré la redondance et les niveaux de chevauchement du contrôle du cycle cellulaire, des erreurs se produisent. L'un des processus critiques surveillés par le mécanisme de surveillance du point de contrôle du cycle cellulaire est la réplication appropriée de l'ADN pendant la phase S. Même lorsque tous les contrôles du cycle cellulaire sont pleinement fonctionnels, un petit pourcentage d'erreurs de réplication (mutations) sera transmis aux cellules filles. Si des modifications de la séquence nucléotidique de l'ADN se produisent dans une partie codante d'un gène et ne sont pas corrigées, une mutation génique en résulte. Tous les cancers commencent lorsqu'une mutation génétique donne naissance à une protéine défectueuse qui joue un rôle clé dans la reproduction cellulaire. Le changement dans la cellule qui résulte de la protéine malformée peut être mineur : peut-être un léger retard dans la liaison de Cdk à la cycline ou à une protéine Rb qui se détache de son ADN cible alors qu'elle est encore phosphorylée. Cependant, même des erreurs mineures peuvent permettre à des erreurs ultérieures de se produire plus facilement. À maintes reprises, de petites erreurs non corrigées sont transmises de la cellule mère aux cellules filles et amplifiées à mesure que chaque génération produit davantage de protéines non fonctionnelles à partir de dommages à l'ADN non corrigés. Finalement, le rythme du cycle cellulaire s'accélère à mesure que l'efficacité des mécanismes de contrôle et de réparation diminue. La croissance incontrôlée des cellules mutées dépasse la croissance des cellules normales dans la région, et une tumeur ("-oma") peut en résulter.

Proto-oncogènes

Les gènes qui codent pour les régulateurs positifs du cycle cellulaire sont appelés proto-oncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui, lorsqu'ils sont mutés d'une certaine manière, deviennent des oncogènes, des gènes qui rendent une cellule cancéreuse. Considérez ce qui pourrait arriver au cycle cellulaire dans une cellule avec un oncogène récemment acquis. Dans la plupart des cas, l'altération de la séquence d'ADN se traduira par une protéine moins fonctionnelle (ou non fonctionnelle). Le résultat est préjudiciable à la cellule et empêchera probablement la cellule de terminer le cycle cellulaire; cependant, l'organisme n'est pas blessé car la mutation ne sera pas reportée. Si une cellule ne peut pas se reproduire, la mutation ne se propage pas et les dommages sont minimes. Parfois, cependant, une mutation génétique provoque un changement qui augmente l'activité d'un régulateur positif. Par exemple, une mutation qui permet à Cdk d'être activée sans être associée à la cycline pourrait pousser le cycle cellulaire au-delà d'un point de contrôle avant que toutes les conditions requises ne soient remplies. Si les cellules filles résultantes sont trop endommagées pour subir d'autres divisions cellulaires, la mutation ne se propagerait pas et aucun dommage ne serait causé à l'organisme. Cependant, si les cellules filles atypiques sont capables de subir d'autres divisions cellulaires, les générations de cellules suivantes accumuleront probablement encore plus de mutations, certaines éventuellement dans des gènes supplémentaires qui régulent le cycle cellulaire.

Le gène Cdk dans l'exemple ci-dessus n'est qu'un des nombreux gènes considérés comme des proto-oncogènes. En plus des protéines régulatrices du cycle cellulaire, toute protéine qui influence le cycle peut être modifiée de manière à outrepasser les points de contrôle du cycle cellulaire. Un oncogène est un gène qui, lorsqu'il est modifié, entraîne une augmentation de la vitesse de progression du cycle cellulaire.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Comme les proto-oncogènes, de nombreuses protéines régulatrices négatives du cycle cellulaire ont été découvertes dans des cellules devenues cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des segments d'ADN qui codent pour des protéines régulatrices négatives, le type de régulateurs qui, lorsqu'ils sont activés, peuvent empêcher la cellule de subir une division incontrôlée. La fonction collective des protéines du gène suppresseur de tumeur les mieux comprises, Rb, p53 et p21, est de bloquer la progression du cycle cellulaire jusqu'à ce que certains événements soient terminés. Une cellule qui porte une forme mutée d'un régulateur négatif pourrait ne pas être en mesure d'arrêter le cycle cellulaire en cas de problème. Les suppresseurs de tumeurs sont similaires aux freins d'un véhicule : des freins défectueux peuvent contribuer à un accident de voiture.

Des gènes p53 mutés ont été identifiés dans plus de la moitié de toutes les cellules tumorales humaines. Cette découverte n'est pas surprenante au vu des multiples rôles que joue la protéine p53 au niveau du G1 point de contrôle. Une cellule avec un p53 défectueux peut ne pas détecter les erreurs présentes dans l'ADN génomique (Figure (PageIndex{1})). Même si un p53 partiellement fonctionnel identifie les mutations, il peut ne plus être en mesure de signaler les enzymes nécessaires à la réparation de l'ADN. Dans tous les cas, l'ADN endommagé ne sera pas corrigé. À ce stade, un p53 fonctionnel jugera la cellule irrécupérable et déclenchera la mort cellulaire programmée (apoptose). La version endommagée de p53 trouvée dans les cellules cancéreuses, cependant, ne peut pas déclencher l'apoptose.

Le papillomavirus humain peut provoquer le cancer du col de l'utérus. Le virus code pour E6, une protéine qui se lie à p53. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez sur p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de p53 ?

  1. E6 active p53
  2. E6 inactive p53
  3. E6 mute p53
  4. La reliure E6 marque p53 pour la dégradation

La perte de la fonction p53 a d'autres répercussions sur le cycle cellulaire. La p53 mutée pourrait perdre sa capacité à déclencher la production de p21. Sans des niveaux adéquats de p21, il n'y a pas de blocage efficace sur l'activation de Cdk. Essentiellement, sans un p53 entièrement fonctionnel, le G1 point de contrôle est gravement compromis et la cellule procède directement de G1 à S quelles que soient les conditions internes et externes. À la fin de ce cycle cellulaire raccourci, deux cellules filles sont produites qui ont hérité du gène p53 muté. Compte tenu des conditions non optimales dans lesquelles la cellule mère s'est reproduite, il est probable que les cellules filles auront acquis d'autres mutations en plus du gène suppresseur de tumeur défectueux. Des cellules telles que ces cellules filles accumulent rapidement à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs non fonctionnels. Encore une fois, le résultat est la croissance tumorale.

Exercice (PageIndex{1})

Le papillomavirus humain peut causer le cancer du col de l'utérus. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez sur p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de p53 ?

  1. E6 active p53
  2. E6 inactive p53
  3. E6 mute p53
  4. La reliure E6 marque p53 pour la dégradation
Réponse

D. La liaison E6 marque p53 pour la dégradation.

Lien vers l'apprentissage Allez sur ce site Web pour regarder une animation montrant comment le cancer résulte d'erreurs dans le cycle cellulaire.

Sommaire

Le cancer est le résultat d'une division cellulaire incontrôlée causée par une rupture des mécanismes qui régulent le cycle cellulaire. La perte de contrôle commence par un changement dans la séquence d'ADN d'un gène qui code pour l'une des molécules régulatrices. Des instructions erronées conduisent à une protéine qui ne fonctionne pas comme elle le devrait. Toute perturbation du système de surveillance peut permettre de transmettre d'autres erreurs aux cellules filles. Chaque division cellulaire successive donnera naissance à des cellules filles avec encore plus de dommages accumulés. Finalement, tous les points de contrôle deviennent non fonctionnels et les cellules à reproduction rapide évincent les cellules normales, entraînant une tumeur ou une leucémie (cancer du sang).

oncogène
version mutée d'un gène normal impliqué dans la régulation positive du cycle cellulaire
proto-oncogène
gène normal qui, une fois muté, devient un oncogène
gène suppresseur de tumeur
segment d'ADN qui code pour les protéines régulatrices qui empêchent la cellule de subir une division incontrôlée

9.4 – Le cancer et le cycle cellulaire

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Décrire comment le cancer est causé par une croissance cellulaire incontrôlée
  • Comprendre comment les proto-oncogènes sont des gènes cellulaires normaux qui, une fois mutés, deviennent des oncogènes
  • Décrire le fonctionnement des suppresseurs de tumeurs
  • Expliquez comment les suppresseurs de tumeurs mutants provoquent le cancer

Le cancer comprend de nombreuses maladies différentes causées par un mécanisme commun : la croissance cellulaire incontrôlée. Malgré la redondance et les niveaux de chevauchement du contrôle du cycle cellulaire, des erreurs se produisent. L'un des processus critiques surveillés par le mécanisme de surveillance des points de contrôle du cycle cellulaire est la bonne réplication de l'ADN pendant la phase S. Même lorsque tous les contrôles du cycle cellulaire sont pleinement fonctionnels, un petit pourcentage d'erreurs de réplication (mutations) sera transmis aux cellules filles. Si des modifications de la séquence nucléotidique de l'ADN se produisent dans une partie codante d'un gène et ne sont pas corrigées, une mutation génique en résulte. Tous les cancers commencent lorsqu'une mutation génétique donne naissance à une protéine défectueuse qui joue un rôle clé dans la reproduction cellulaire.

Le changement dans la cellule qui résulte de la protéine malformée peut être mineur : peut-être un léger retard dans la liaison de Cdk à la cycline ou à une protéine Rb qui se détache de son ADN cible alors qu'elle est encore phosphorylée. Cependant, même des erreurs mineures peuvent permettre à des erreurs ultérieures de se produire plus facilement. À maintes reprises, de petites erreurs non corrigées sont transmises de la cellule mère aux cellules filles et amplifiées à mesure que chaque génération produit davantage de protéines non fonctionnelles à partir de dommages à l'ADN non corrigés. Finalement, le rythme du cycle cellulaire s'accélère à mesure que l'efficacité des mécanismes de contrôle et de réparation diminue. La croissance incontrôlée des cellules mutées dépasse la croissance des cellules normales dans la région, et une tumeur ("-oma") peut en résulter.


Proto-oncogènes

Les gènes qui codent pour les régulateurs positifs du cycle cellulaire sont appelés proto-oncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui, une fois mutés, deviennent des oncogènes, des gènes qui rendent une cellule cancéreuse. Considérez ce qui pourrait arriver au cycle cellulaire dans une cellule avec un oncogène récemment acquis. Dans la plupart des cas, l'altération de la séquence d'ADN se traduira par une protéine moins fonctionnelle (ou non fonctionnelle). Le résultat est préjudiciable à la cellule et empêchera probablement la cellule de terminer le cycle cellulaire. Cependant, l'organisme n'est pas blessé car la mutation ne sera pas reportée. Si une cellule ne peut pas se reproduire, la mutation ne se propage pas et les dommages sont minimes. Parfois, cependant, une mutation génétique provoque un changement qui augmente l'activité d'un régulateur positif. Par exemple, une mutation qui permet à Cdk, une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, d'être activée avant qu'elle ne le soit, pourrait pousser le cycle cellulaire au-delà d'un point de contrôle avant que toutes les conditions requises ne soient remplies. Si les cellules filles résultantes sont trop endommagées pour entreprendre d'autres divisions cellulaires, la mutation ne se propagerait pas et aucun dommage ne serait causé à l'organisme. Cependant, si les cellules filles atypiques sont capables de se diviser davantage, la génération suivante de cellules accumulera probablement encore plus de mutations, certaines éventuellement dans des gènes supplémentaires qui régulent le cycle cellulaire.

L'exemple de Cdk n'est qu'un des nombreux gènes considérés comme des proto-oncogènes. En plus des protéines régulatrices du cycle cellulaire, toute protéine qui influence le cycle peut être modifiée de manière à outrepasser les points de contrôle du cycle cellulaire. Une fois qu'un proto-oncogène a été modifié de telle sorte qu'il y ait une augmentation du taux du cycle cellulaire, il est alors appelé oncogène.


Gènes suppresseurs de tumeurs

Comme les proto-oncogènes, de nombreuses protéines régulatrices négatives du cycle cellulaire ont été découvertes dans des cellules devenues cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des segments d'ADN qui codent pour des protéines régulatrices négatives, le type de régulateurs qui, lorsqu'ils sont activés, peuvent empêcher la cellule de subir une division incontrôlée. La fonction collective des protéines du gène suppresseur de tumeur les mieux comprises, Rb, p53 et p21, est de bloquer la progression du cycle cellulaire jusqu'à ce que certains événements soient terminés. Une cellule qui porte une forme mutée d'un régulateur négatif pourrait ne pas être en mesure d'arrêter le cycle cellulaire en cas de problème. Les suppresseurs de tumeurs sont similaires aux freins d'un véhicule : des freins défectueux peuvent contribuer à un accident de voiture.

Des gènes p53 mutés ont été identifiés dans plus de la moitié de toutes les cellules tumorales humaines. Cette découverte n'est pas surprenante au vu des multiples rôles que joue la protéine p53 au niveau du G1 point de contrôle. Une cellule avec un p53 défectueux peut ne pas détecter les erreurs présentes dans l'ADN génomique (Figure 1). Même si un p53 partiellement fonctionnel identifie les mutations, il peut ne plus être en mesure de signaler les enzymes nécessaires à la réparation de l'ADN. Dans tous les cas, l'ADN endommagé ne sera pas corrigé. À ce stade, un p53 fonctionnel jugera la cellule irrécupérable et déclenchera la mort cellulaire programmée (apoptose). La version endommagée de p53 trouvée dans les cellules cancéreuses, cependant, ne peut pas déclencher l'apoptose.

Connexion artistique

Figure 1. Le rôle de la p53 normale est de surveiller l'ADN et l'apport d'oxygène (l'hypoxie est une condition d'apport d'oxygène réduit). Si des dommages sont détectés, p53 déclenche des mécanismes de réparation. Si les réparations échouent, p53 signale l'apoptose. Une cellule avec une protéine p53 anormale ne peut pas réparer l'ADN endommagé et ne peut donc pas signaler l'apoptose. Les cellules avec p53 anormale peuvent devenir cancéreuses. (crédit : modification d'oeuvre par Thierry Soussi)

Le papillomavirus humain peut provoquer le cancer du col de l'utérus. Le virus code pour E6, une protéine qui se lie à p53. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez sur p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de p53 ?

  1. E6 active p53
  2. E6 inactive p53
  3. E6 mute p53
  4. La reliure E6 marque p53 pour la dégradation

La perte de la fonction p53 a d'autres répercussions sur le cycle cellulaire. La p53 mutée pourrait perdre sa capacité à déclencher la production de p21. Sans des niveaux adéquats de p21, il n'y a pas de blocage efficace sur l'activation de Cdk. Essentiellement, sans un p53 entièrement fonctionnel, le G1 point de contrôle est gravement compromis et la cellule procède directement de G1 à S quelles que soient les conditions internes et externes. À la fin de ce cycle cellulaire raccourci, deux cellules filles sont produites qui ont hérité du gène p53 muté. Compte tenu des conditions non optimales dans lesquelles la cellule mère s'est reproduite, il est probable que les cellules filles auront acquis d'autres mutations en plus du gène suppresseur de tumeur défectueux. Des cellules telles que ces cellules filles accumulent rapidement à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs non fonctionnels. Encore une fois, le résultat est une croissance tumorale.

Lien vers l'apprentissage

Regardez cette vidéo sur la façon dont le cancer résulte d'erreurs dans le cycle cellulaire :


Biologie des organelles

La recherche dans le domaine de la biologie des organites étudie le dérèglement de la biologie des organites dans la conduite ou le soutien du phénotype du cancer.

Les principaux domaines de recherche comprennent :

  • Biogenèse et fonction des organites dérégulées (par exemple, mitochondries, réticulum endoplasmique, Golgi, lysosomes, gouttelettes lipidiques, peroxysomes, endosomes et cils)
  • Traitement et trafic de membranes intracellulaires et de protéines
  • Endocytose et tri et recyclage des endosomes
  • Interactions entre les protéines oncogènes codées dans le noyau et la fonction mitochondriale
  • Rôle des organites cellulaires dans les phénotypes associés au cancer

Les domaines émergents pertinents pour cette recherche comprennent la communication inter-organelle entre le noyau, les mitochondries et le réticulum endoplasmique, et l'intersection entre la structure/morphologie des organites et l'état ou la fonction phénotypique des cellules cancéreuses.


53 Cancer et cycle cellulaire

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Décrire comment le cancer est causé par une croissance cellulaire incontrôlée
  • Comprendre comment les proto-oncogènes sont des gènes cellulaires normaux qui, une fois mutés, deviennent des oncogènes
  • Décrire le fonctionnement des suppresseurs de tumeurs
  • Expliquez comment les suppresseurs de tumeurs mutants provoquent le cancer

Le cancer comprend de nombreuses maladies différentes causées par un mécanisme commun : la croissance cellulaire incontrôlée. Malgré la redondance et les niveaux de chevauchement du contrôle du cycle cellulaire, des erreurs se produisent. L'un des processus critiques surveillés par le mécanisme de surveillance des points de contrôle du cycle cellulaire est la bonne réplication de l'ADN pendant la phase S. Même lorsque tous les contrôles du cycle cellulaire sont pleinement fonctionnels, un petit pourcentage d'erreurs de réplication (mutations) sera transmis aux cellules filles. Si des modifications de la séquence nucléotidique de l'ADN se produisent dans une partie codante d'un gène et ne sont pas corrigées, une mutation génique en résulte. Tous les cancers commencent lorsqu'une mutation génétique donne naissance à une protéine défectueuse qui joue un rôle clé dans la reproduction cellulaire.

Le changement dans la cellule qui résulte de la protéine malformée peut être mineur : peut-être un léger retard dans la liaison de Cdk à la cycline ou à une protéine Rb qui se détache de son ADN cible alors qu'elle est encore phosphorylée. Cependant, même des erreurs mineures peuvent permettre à des erreurs ultérieures de se produire plus facilement. À maintes reprises, de petites erreurs non corrigées sont transmises de la cellule mère aux cellules filles et amplifiées à mesure que chaque génération produit davantage de protéines non fonctionnelles à partir de dommages à l'ADN non corrigés. Finalement, le rythme du cycle cellulaire s'accélère à mesure que l'efficacité des mécanismes de contrôle et de réparation diminue. La croissance incontrôlée des cellules mutées dépasse la croissance des cellules normales dans la région, et une tumeur ("-oma") peut en résulter.

Proto-oncogènes

Les gènes qui codent pour les régulateurs positifs du cycle cellulaire sont appelés proto-oncogènes. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui, lorsqu'ils sont mutés d'une certaine manière, deviennent des oncogènes, des gènes qui rendent une cellule cancéreuse. Considérez ce qui pourrait arriver au cycle cellulaire dans une cellule avec un oncogène récemment acquis. Dans la plupart des cas, l'altération de la séquence d'ADN se traduira par une protéine moins fonctionnelle (ou non fonctionnelle). Le résultat est préjudiciable à la cellule et empêchera probablement la cellule de terminer le cycle cellulaire. Cependant, l'organisme n'est pas blessé car la mutation ne sera pas reportée. Si une cellule ne peut pas se reproduire, la mutation ne se propage pas et les dommages sont minimes. Parfois, cependant, une mutation génétique provoque un changement qui augmente l'activité d'un régulateur positif. Par exemple, une mutation qui permet à Cdk d'être activée sans être associée à la cycline pourrait pousser le cycle cellulaire au-delà d'un point de contrôle avant que toutes les conditions requises ne soient remplies. Si les cellules filles résultantes sont trop endommagées pour subir d'autres divisions cellulaires, la mutation ne se propagerait pas et aucun dommage ne serait causé à l'organisme. Cependant, si les cellules filles atypiques sont capables de subir d'autres divisions cellulaires, les générations suivantes de cellules peuvent accumuler encore plus de mutations, certaines éventuellement dans des gènes supplémentaires qui régulent le cycle cellulaire.

Le gène Cdk dans l'exemple ci-dessus n'est qu'un des nombreux gènes considérés comme des proto-oncogènes. En plus des protéines régulatrices du cycle cellulaire, toute protéine qui influence le cycle peut être modifiée de manière à outrepasser les points de contrôle du cycle cellulaire. Un oncogène est un gène qui, lorsqu'il est modifié, entraîne une augmentation de la vitesse de progression du cycle cellulaire.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Comme les proto-oncogènes, de nombreuses protéines régulatrices négatives du cycle cellulaire ont été découvertes dans des cellules devenues cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des segments d'ADN qui codent pour des protéines régulatrices négatives, le type de régulateurs qui, lorsqu'ils sont activés, peuvent empêcher la cellule de subir une division incontrôlée. La fonction collective des protéines du gène suppresseur de tumeur les mieux comprises, Rb, p53 et p21, est de bloquer la progression du cycle cellulaire jusqu'à ce que certains événements soient terminés. Une cellule qui porte une forme mutée d'un régulateur négatif pourrait ne pas être en mesure d'arrêter le cycle cellulaire en cas de problème. Les suppresseurs de tumeurs sont similaires aux freins d'un véhicule : des freins défectueux peuvent contribuer à un accident de voiture !

Des gènes p53 mutés ont été identifiés dans plus de 50 pour cent de toutes les cellules tumorales humaines. Cette découverte n'est pas surprenante au vu des multiples rôles que joue la protéine p53 au niveau du G1 point de contrôle. Une cellule avec un p53 défectueux peut ne pas détecter les erreurs présentes dans l'ADN génomique ((Figure)). Même si un p53 partiellement fonctionnel identifie les mutations, il peut ne plus être en mesure de signaler les enzymes nécessaires à la réparation de l'ADN. Dans tous les cas, l'ADN endommagé ne sera pas corrigé. À ce stade, un p53 fonctionnel
considérera la cellule comme irrécupérable et déclenchera la mort cellulaire programmée (apoptose). La version endommagée de p53 trouvée dans les cellules cancéreuses, cependant, ne peut pas déclencher l'apoptose.


Le papillomavirus humain peut provoquer le cancer du col de l'utérus. Le virus code pour E6, une protéine qui se lie à p53. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez sur p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de p53 ?

  1. E6 active p53
  2. E6 inactive p53
  3. E6 mute p53
  4. La reliure E6 marque p53 pour la dégradation

La perte de la fonction p53 a d'autres répercussions sur le cycle cellulaire. La p53 mutée pourrait perdre sa capacité à déclencher la production de p21. Sans des niveaux adéquats de p21, il n'y a pas de blocage efficace sur l'activation de Cdk. Essentiellement, sans un p53 entièrement fonctionnel, le G1 point de contrôle est gravement compromis et la cellule procède directement de G1 à S quelles que soient les conditions internes et externes. À la fin de ce cycle cellulaire raccourci, deux cellules filles sont produites qui ont hérité du gène p53 muté. Compte tenu des conditions non optimales dans lesquelles la cellule mère s'est reproduite, il est probable que les cellules filles auront acquis d'autres mutations en plus du gène suppresseur de tumeur défectueux. Des cellules telles que ces cellules filles accumulent rapidement à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs non fonctionnels. Encore une fois, le résultat est la croissance tumorale.

Regardez une animation montrant comment le cancer résulte d'erreurs dans le cycle cellulaire.

Résumé de la section

Le cancer est le résultat d'une division cellulaire incontrôlée causée par une rupture des mécanismes qui régulent le cycle cellulaire. La perte de contrôle commence par un changement dans la séquence d'ADN d'un gène qui code pour l'une des molécules régulatrices. Des instructions erronées conduisent à une protéine qui ne fonctionne pas comme elle le devrait. Toute perturbation du système de surveillance peut permettre de transmettre d'autres erreurs aux cellules filles. Chaque division cellulaire successive donnera naissance à des cellules filles avec encore plus de dommages accumulés. Finalement, tous les points de contrôle deviennent non fonctionnels et les cellules à reproduction rapide évincent les cellules normales, entraînant une tumeur ou une leucémie (cancer du sang).

Questions de connexion visuelle

(Figure) Le papillomavirus humain peut provoquer le cancer du col de l'utérus. Le virus code pour E6, une protéine qui se lie à p53. Sur la base de ce fait et de ce que vous savez sur p53, quel effet pensez-vous que la liaison E6 a sur l'activité de p53 ?

  1. E6 active p53
  2. E6 inactive p53
  3. E6 mute p53
  4. La reliure E6 marque p53 pour la dégradation

(Figure) D. E6 liant les marques p53 pour la dégradation.

Questions de révision

___________ sont des changements dans l'ordre des nucléotides dans un segment d'ADN qui code pour une protéine.

  1. Proto-oncogènes
  2. Gènes suppresseurs de tumeurs
  3. Mutations génétiques
  4. Régulateurs négatifs

Un gène qui code pour un régulateur positif du cycle cellulaire est appelé a(n)_____.

Un gène muté qui code pour une version modifiée de Cdk qui est active en l'absence de cycline est a(n)_____.

Quelle molécule est un inhibiteur de Cdk contrôlé par p53 ?

Questions de pensée critique

Décrivez les étapes qui conduisent à une cellule de devenir cancéreuse.

Si l'un des gènes qui produisent des protéines régulatrices est muté, il produit un régulateur du cycle cellulaire malformé, peut-être non fonctionnel, ce qui augmente le risque que davantage de mutations ne soient pas réparées dans la cellule. Chaque génération suivante de cellules subit plus de dommages. Le cycle cellulaire peut s'accélérer en raison de la perte de protéines de point de contrôle fonctionnelles. Les cellules peuvent perdre la capacité de s'autodétruire et éventuellement devenir « immortalisées ».

Expliquez la différence entre un proto-oncogène et un gène suppresseur de tumeur.

Un proto-oncogène est un segment d'ADN qui code pour l'un des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Si ce gène subit une mutation de sorte qu'il produit un produit protéique hyperactivé, il est considéré comme un oncogène. Un gène suppresseur de tumeur est un segment d'ADN qui code pour l'un des régulateurs négatifs du cycle cellulaire. Si ce gène subit une mutation de sorte que le produit protéique devient moins actif, le cycle cellulaire se déroulera sans contrôle. Un seul oncogène peut initier des divisions cellulaires anormales, cependant, les suppresseurs de tumeur ne perdent leur efficacité que lorsque les deux copies du gène sont endommagées.

Énumérez les mécanismes de régulation qui pourraient être perdus dans une cellule produisant une p53 défectueuse.

Les mécanismes de régulation qui pourraient être perdus incluent la surveillance de la qualité de l'ADN génomique, le recrutement d'enzymes de réparation et le déclenchement de l'apoptose.

p53 peut déclencher l'apoptose si certains événements du cycle cellulaire échouent. Comment ce résultat de régulation profite-t-il à un organisme multicellulaire ?

Si une cellule a endommagé l'ADN, la probabilité de produire des protéines défectueuses est plus élevée. Les cellules filles d'une telle cellule mère endommagée produiraient également des protéines défectueuses qui pourraient éventuellement devenir cancéreuses. Si p53 reconnaît ces dommages et déclenche l'autodestruction de la cellule, l'ADN endommagé est dégradé et recyclé. Aucun autre mal ne vient à l'organisme. Une autre cellule saine est déclenchée pour se diviser à la place.

Glossaire


Le cycle cellulaire et le cancer

* Département de biologie moléculaire et cellulaire, Université de Californie, Berkeley, CA 94720 † Institut médical Howard Hughes et Département de biologie, Center for Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 et ‡ Biochimie cellulaire et programme de biophysique, Memorial Sloan&# x02013Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

Tyler Jacks

* Département de biologie moléculaire et cellulaire, Université de Californie, Berkeley, CA 94720 † Institut médical Howard Hughes et Département de biologie, Center for Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 et ‡ Biochimie cellulaire et programme de biophysique, Memorial Sloan&# x02013Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

Nikola P. Pavletich

* Département de biologie moléculaire et cellulaire, Université de Californie, Berkeley, CA 94720 † Institut médical Howard Hughes et Département de biologie, Centre de recherche sur le cancer, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139 et ‡ Biochimie cellulaire et programme de biophysique, Memorial Sloan&# x02013Kettering Cancer Center, New York, NY 10021

Des découvertes récentes dans les domaines de la régulation du cycle cellulaire et du cancer auraient chacune fourni d'excellents exemples de recherche aux « Frontiers de la science ». Cependant, certaines des informations les plus révélatrices sur les deux sujets proviennent de l'intersection des deux. des champs. Le but de ce résumé est de présenter les bases du cycle cellulaire, du cancer et de leur chevauchement, puis de décrire la recherche de deux laboratoires qui a été présentée lors de la session. Un traitement plus complet de ces sujets, au-delà de cette description pour un public général, est contenu dans plusieurs revues (1&# x020135).

Le processus de réplication de l'ADN et de division d'une cellule peut être décrit comme une série d'événements coordonnés qui composent un cycle de division cellulaire “, illustré pour les cellules de mammifères sur la figure ​ Fig.1 1 (voir la légende pour plus de détails) . Au moins deux types de mécanismes de contrôle du cycle cellulaire sont reconnus : une cascade de phosphorylations de protéines qui relayent une cellule d'une étape à l'autre et un ensemble de points de contrôle qui surveillent l'achèvement des événements critiques et retardent la progression vers l'étape suivante si nécessaire. Le premier type de contrôle fait intervenir une famille de kinases hautement régulées (2). L'activation de la kinase nécessite généralement l'association avec une deuxième sous-unité qui est exprimée de manière transitoire à la période appropriée du cycle cellulaire. spécificité de substrat unique. La phosphorylation et la déphosphorylation régulatrices affinent l'activité des complexes CDK𠄼ycline, assurant des transitions bien définies entre les étapes du cycle cellulaire. À l'avenir, une définition moléculaire supplémentaire du cycle cellulaire pourrait conduire à une progression plus complexe que celle indiquée sur la figure ​ Fig.1. 1 .

Une représentation schématique du cycle cellulaire des mammifères. Dans chaque cycle de division cellulaire, les chromosomes sont répliqués une fois (synthèse d'ADN ou phase S) et séparés pour créer deux cellules filles génétiquement identiques (mitose ou phase M). Ces événements sont espacés d'intervalles de croissance et de réorganisation (phases d'écart G1 et G2). Les cellules peuvent arrêter de cycle après division, entrant dans un état de quiescence (G0). L'engagement de parcourir un cycle entier est pris à la fin du G1. La progression à travers le cycle est accomplie en partie par l'activité régulée de nombreux complexes CDK&# x02013cycline, indiquée ici et décrite dans le texte.

Un deuxième type de régulation du cycle cellulaire, le contrôle des points de contrôle, est davantage de supervision. Ce n'est pas une partie essentielle de la machinerie de progression du cycle. Les points de contrôle du cycle cellulaire détectent les défauts des événements critiques tels que la réplication de l'ADN et la ségrégation des chromosomes (4). Lorsque les points de contrôle sont activés, par exemple par un ADN sous-répliqué ou endommagé, les signaux sont relayés vers la machinerie de progression du cycle cellulaire. Ces signaux provoquent un retard dans la progression du cycle, jusqu'à ce que le danger de mutation soit écarté. Étant donné que la fonction de point de contrôle n'est pas requise dans chaque cycle cellulaire, l'étendue de la fonction de point de contrôle n'est pas aussi évidente que celle des composants faisant partie intégrante du processus, tels que les CDK.

Superficiellement, le lien entre le cycle cellulaire et le cancer est évident : la machinerie du cycle cellulaire contrôle la prolifération cellulaire, et le cancer est une maladie de la prolifération cellulaire inappropriée. Fondamentalement, tous les cancers permettent l'existence d'un trop grand nombre de cellules. Cependant, cet excès de nombre de cellules est lié à un cercle vicieux avec une réduction de la sensibilité aux signaux qui disent normalement à une cellule d'adhérer, de se différencier ou de mourir. Cette combinaison de propriétés altérées augmente la difficulté de déchiffrer quels changements sont principalement responsables du cancer.

Les premières altérations génétiques dont il a été démontré qu'elles contribuaient au développement du cancer étaient des mutations de gain de fonction (6). Ces mutations définissent un ensemble de “oncogènes” qui sont des versions mutantes de “protooncogènes cellulaires.” Les produits des protooncogènes fonctionnent dans les voies de transduction du signal qui favorisent la prolifération cellulaire. Cependant, la transformation par des oncogènes individuels peut être redondante (la mutation de l'un de plusieurs gènes entraînera une transformation) ou peut être spécifique au type de cellule (les mutations transformeront certaines cellules mais n'auront aucun effet sur d'autres). Cela suggère que de multiples voies distinctes d'altération génétique conduisent au cancer, mais que toutes les voies n'ont pas le même rôle dans chaque type de cellule.

Plus récemment, l'importance des mutations de perte de fonction dans la cancérogenèse est devenue de plus en plus évidente (7). Les mutations de ces gènes dits « suppresseurs de tumeurs » ont été initialement reconnues pour avoir un rôle majeur dans la susceptibilité héréditaire au cancer. Parce que l'inactivation des deux copies d'un gène suppresseur de tumeur est nécessaire pour la perte de fonction, les individus hétérozygotes pour les mutations au locus sont phénotypiquement normaux. Ainsi, contrairement aux mutations de gain de fonction, les mutations suppressives de tumeur de perte de fonction peuvent être transportées dans le pool génétique sans conséquence délétère directe. Cependant, les individus hétérozygotes pour les mutations suppresseurs de tumeurs sont plus susceptibles de développer un cancer, car un seul événement mutationnel est nécessaire pour empêcher la synthèse de tout produit génique fonctionnel.

Il apparaît maintenant que les mutations du gène suppresseur de tumeur sont très susceptibles de favoriser, et peuvent même être nécessaires pour, un grand nombre de formes spontanées et héréditaires de cancer (5). But what are the functions of tumor suppressor gene products in a normal cell? Although this is a topic for future research, there is suggestive evidence that several tumor suppressor genes encode proteins that negatively regulate cell cycle progression. Loss of function of the tumor suppressor gene product pRb, for example, would be predicted to liberate E2F transcriptional activators without requiring phosphorylation and thus bypass a normal negative regulation controlling entry into the cycle (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). Loss of the tumor suppressor gene product p16 would have a similar consequence, liberating E2Fs by increasing pRb phosphorylation (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). In addition, cell cycle progression can be halted at several points by the tumor suppressor gene product p53, activated in response to checkpoints sensing DNA and possibly also chromosome damage loss of p53 would remove this brake to cycling (8).

By what molecular pathway does loss of cell cycle regulation in an organism lead to cancer? What genetic changes can cooperate to accomplish the cancer cell’s escape from the normal balance of cell growth? Tyler Jacks described results from his laboratory that addressed these questions, using mice and cell lines derived from mice that have been engineered to lack individual tumor suppressor gene products. To create “knock-out” mice, embryonic stem cells that can later be introduced back into a developing animal are subject to targeted mutagenesis of the gene of interest. Cells with one mutant gene copy are injected into early embryos, and mice that use the injected cells to form germ-line tissue are selected for breeding. Some progeny will be entirely heterozygous for the mutant gene these mice can then be bred to obtain homozygous mutant animals.

One important insight from the studies of mice lacking tumor suppressor genes is the dependence of balanced cell numbers on not only the regulation of cell proliferation but also on the regulation of cell death. In the past, cell death was regarded as an accidental failure of normal cell function. However, often the opposite is true: genetic studies of cell death indicate a requirement for active death signals and directed execution (for review of proteins involved in cell death see ref. 9). One collection of experiments illustrates the significance of combining genetic alterations that deregulate both cell proliferation and cell death (ref. 10 see also refs. 11 and 12). Inactivation of pRb during embryogenesis promotes inappropriate cell cycle activity. This follows from the role of pRb in negatively regulating entry into the cell cycle (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). In contrast to expectations, however, the increased cell cycle activity in Rb null mice does not result in a net increase in cell number. This is due to a commensurate increase in cell death that specifically eliminates the abnormally cycling cells. This cell death is often dependent on the function of p53, as demonstrated from the analysis of RB/p53 double-mutant embryos.

The function of p53 in sentencing inappropriately growing cells to death has implications for cancer development and chemotherapy. Murine tumors with functional p53 respond to chemotherapy by promoting their own demise, but those lacking p53 typically do not (13). A balance between cell proliferation and death likely functions during development to create a finely patterned body map. This normal function of the cell death pathway and the potential for tipping the balance too much toward death in some degenerative diseases will be exciting future topics of investigation.

Clearly, the products of cell cycle regulatory genes are critical determinants of cancer progression. But precisely how do gene sequence alterations and missing regulatory components affect the functioning of the cell cycle machinery? Having in hand molecular details of the protein structures would address this question and would also suggest strategies for cancer therapy. Nikola Pavletich described research in his laboratory that has yielded high-resolution structures of p53 and of inactive and active states of CDK2. These structures were determined from the x-ray diffraction patterns of purified, crystallized proteins.

Although p53 may serve many roles in the cell, its best-characterized function is as a transcriptional activator. The residues of p53 that are frequently mutated in cancer cells are critical for DNA binding (14). A p53𠄽NA co-crystal structure revealed that these frequently mutated residues fold together into one region of the surface of the protein (15). Thus, cancer-promoting mutations that occur throughout the primary sequence of the protein are in fact clustered in one functional domain.

Recent studies have focused on the structural basis for regulation of the CDKs, using CDK2 as a model system (for review of CDK regulatory mechanisms see ref. 2). In mammalian cells, CDK2 functions in S-phase with cyclin A as a partner (Fig. ​ (Fig.1). 1 ). The association of cyclin A modifies the previously determined CDK2 structure (16) by reorienting a catalytically critical glutamic acid into the catalytic cleft and moving away the regulatory loop that can block access of a protein substrate to bound ATP (17). Cyclin A binding stimulates CDK2 activity, but phosphorylation of threonine-160 is required for full activation. The crystal structure of threonine-phosphorylated CDK2 complexed with cyclin A reveals conformational change in the substrate-binding site and also a strengthening of CDK2𠄼yclin A interaction (18).

Finally, one mechanism for the inactivation of the CDK2𠄼yclin A complex was examined: binding of the inhibitor p27 (19). Co-crystals of CDK2𠄼yclin A with the N-terminal inhibitory domain of p27 reveal that bound p27 physically blocks the active site, inserting itself into the catalytic cleft. Also, p27 association modifies the structure of the “roof” of the ATP-binding site and blocks a putative protein substrate docking region on cyclin A. With these structural modifications in mind, it may be possible to design small molecules that will have the same effect: blocking CDK activity, thus halting the cancer cell cycle in its tracks.


Résumé de la section

Cancer is the result of unchecked cell division by a breakdown cell cycle regulation. The loss of control begins with a change in the DNA coding for one of the regulatory molecules. Faulty instructions lead to a faulty protein. Any disruption of the monitoring system can allow other mistakes to be passed on. Each successive cell division will give rise to daughter cells with even more accumulated damage. Eventually, all checkpoints become nonfunctional, and rapidly reproducing cells crowd out normal cells. Cancerous tumors result.

Questions d'autocontrôle supplémentaires

  1. Explain the difference between a proto-oncogene and a tumor suppressor gene.
  2. List the regulatory mechanisms that might be lost in a cell producing faulty p53.
  3. p53 can trigger apoptosis if certain cell cycle events fail. How does this regulatory outcome benefit a multicellular organism?

Réponses

  1. A proto-oncogene is a segment of DNA that codes for one of the positive cell cycle regulators. If that gene becomes mutated, it is considered an oncogene. A tumor suppressor gene is a segment of DNA that codes for one of the negative cell cycle regulators. If that gene becomes mutated then the protein product becomes less active and the cell cycle will run unchecked. A single oncogene can initiate abnormal cell divisions. Tumor suppressors lose their effectiveness only when both copies of the gene are damaged.
  2. Regulatory mechanisms that might be lost include monitoring of the quality of the genomic DNA, recruiting of repair enzymes, and the triggering of apoptosis.
  3. If a cell has damaged DNA, the likelihood of producing faulty proteins increases. The daughter cells would produce faulty proteins that might eventually become cancerous. If p53 recognizes this damage, it triggers the cell to self-destruct, the damaged DNA is degraded and recycled. No further harm comes to the organism.

Glossaire

oncogene: mutated version of a normal gene involved in the positive regulation of the cell cycle

proto-oncogene: normal gene that when mutated becomes an oncogene

tumor suppressor gene: segment of DNA that codes for regulator proteins that prevent the cell from undergoing uncontrolled division


Voir la vidéo: MOOC côté cours: Les principales étapes du cycle cellulaire (Décembre 2022).