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13.2 : Troubles auto-immuns - Biologie


compétences à développer

  • Expliquer pourquoi les maladies auto-immunes se développent
  • Fournissez quelques exemples de maladies auto-immunes systémiques et spécifiques à un organe

En 1970, l'artiste Walt Kelly a développé une affiche faisant la promotion du Jour de la Terre, mettant en vedette un personnage de Pogo, sa bande dessinée quotidienne. Sur l'affiche, Pogo regarde à travers une forêt jonchée de détritus et dit avec ironie: "Nous avons rencontré l'ennemi et il est nous." Pogo ne parlait pas du système immunitaire humain, mais il aurait très bien pu l'être. Bien que le système immunitaire protège le corps en attaquant les « ennemis » envahisseurs (agents pathogènes), dans certains cas, le système immunitaire peut identifier à tort les propres cellules du corps comme l'ennemi, entraînant une maladie auto-immune.

Les maladies auto-immunes sont celles dans lesquelles le corps est attaqué par sa propre réponse immunitaire adaptative spécifique. Dans des états normaux et sains, le système immunitaire induit une tolérance, c'est-à-dire un manque de réponse immunitaire anti-soi. Cependant, avec l'auto-immunité, il y a une perte de tolérance immunitaire, et les mécanismes responsables des maladies auto-immunes comprennent des réactions d'hypersensibilité de type II, III et IV. Les maladies auto-immunes peuvent présenter une variété de symptômes mixtes qui éclatent et disparaissent, ce qui rend le diagnostic difficile.

Les causes des maladies auto-immunes sont une combinaison de la constitution génétique de l'individu et de l'effet des influences environnementales, telles que la lumière du soleil, les infections, les médicaments et les produits chimiques environnementaux. Cependant, le flou de cette liste reflète notre mauvaise compréhension de l'étiologie de ces maladies. À l'exception de très peu de maladies spécifiques, le ou les événements d'initiation de la plupart des états auto-immuns n'ont pas été entièrement caractérisés.

Il existe plusieurs causes possibles à l'origine des maladies auto-immunes et l'auto-immunité est probablement due à plusieurs facteurs. Les preuves suggèrent maintenant que les cellules T et B régulatrices jouent un rôle essentiel dans le maintien de la tolérance et la prévention des réponses auto-immunes. Les cellules T régulatrices sont particulièrement importantes pour inhiber les cellules T autoréactives qui ne sont pas éliminées lors de la sélection thymique et échappent au thymus (voir Lymphocytes T et immunité cellulaire). De plus, le mimétisme des antigènes entre les antigènes pathogènes et nos propres antigènes du soi peut conduire à une réactivité croisée et à une auto-immunité. Des auto-antigènes cachés peuvent être exposés en raison d'un traumatisme, d'interactions médicamenteuses ou d'états pathologiques, et déclencher une réponse auto-immune. Tous ces facteurs pourraient contribuer à l'auto-immunité. En fin de compte, les dommages aux tissus et aux organes dans l'état de maladie auto-immune résultent de réponses inflammatoires inappropriées; par conséquent, le traitement comprend souvent des médicaments immunosuppresseurs et des corticostéroïdes.

Maladies auto-immunes spécifiques d'organes

Certaines maladies auto-immunes sont considérées comme spécifiques à un organe, ce qui signifie que le système immunitaire cible des organes ou des tissus spécifiques. Des exemples de maladies auto-immunes spécifiques à un organe comprennent la maladie cœliaque, la maladie de Graves, la thyroïdite de Hashimoto, le diabète sucré de type I et la maladie d'Addison.

Maladie coeliaque

La maladie cœliaque est en grande partie une maladie de l'intestin grêle, bien que d'autres organes puissent être touchés. Les personnes dans la trentaine et la quarantaine et les enfants sont le plus souvent touchés, mais la maladie cœliaque peut survenir à tout âge. Il résulte d'une réaction aux protéines, communément appelées gluten, présentes principalement dans le blé, l'orge, le seigle et quelques autres céréales. La maladie a plusieurs causes génétiques (prédispositions) et des influences environnementales mal comprises. Lors de l'exposition au gluten, le corps produit divers auto-anticorps et une réponse inflammatoire. La réponse inflammatoire dans l'intestin grêle entraîne une réduction de la profondeur des microvillosités de la muqueuse, ce qui entrave l'absorption et peut entraîner une perte de poids et une anémie. La maladie se caractérise également par des diarrhées et des douleurs abdominales, symptômes souvent diagnostiqués à tort comme un syndrome du côlon irritable.

Le diagnostic de la maladie cœliaque est réalisé à partir de tests sérologiques pour la présence d'anticorps IgA principalement dirigés contre des composants du gluten, l'enzyme transglutinaminase, et d'auto-anticorps dirigés contre l'endomysium, un tissu conjonctif entourant les fibres musculaires. Les tests sérologiques sont généralement suivis d'une endoscopie et d'une biopsie de la muqueuse duodénale. Des enquêtes de dépistage sérologique ont révélé qu'environ 1% des individus au Royaume-Uni sont positifs même s'ils ne présentent pas tous des symptômes.1 Cette reconnaissance précoce permet un suivi et une prévention plus attentifs des maladies graves.

La maladie cœliaque est traitée par l'élimination complète des aliments contenant du gluten de l'alimentation, ce qui entraîne une amélioration des symptômes et une réduction du risque de complications. D'autres approches théoriques incluent la sélection de grains qui ne contiennent pas les composants immunologiquement réactifs ou le développement de compléments alimentaires contenant des enzymes qui décomposent les composants protéiques qui provoquent la réponse immunitaire.2

Troubles de la thyroïde

La maladie de Basedow est la cause la plus fréquente d'hyperthyroïdie aux États-Unis. Les symptômes de la maladie de Graves résultent de la production d'immunoglobuline stimulant la thyroïde (TSI) également appelée anticorps anti-récepteur de la TSH. TSI cible et se lie au récepteur de la thyréostimuline (TSH), qui est naturellement produit par l'hypophyse. La TSI peut provoquer des symptômes contradictoires car elle peut stimuler la thyroïde à produire trop d'hormones thyroïdiennes ou bloquer complètement la production d'hormones thyroïdiennes, ce qui rend le diagnostic plus difficile. Les signes et symptômes de la maladie de Graves comprennent une intolérance à la chaleur, un rythme cardiaque rapide et irrégulier, une perte de poids, un goitre (une glande thyroïde enflée, faisant saillie sous la peau de la gorge [Figure (PageIndex{1})) et une exophtalmie (yeux exorbités) souvent appelée ophtalmopathie de Graves (Figure (PageIndex{2})).

Figure (PageIndex{1}) : Le goitre, une hypertrophie de la thyroïde, est un symptôme de la maladie de Graves et de la thyroïdite d'Hashimoto.

La cause la plus fréquente d'hypothyroïdie aux États-Unis est la thyroïdite de Hashimoto, également appelée thyroïdite lymphocytaire chronique. Les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto développent souvent un éventail de maladies différentes, car ils sont plus susceptibles de développer des maladies auto-immunes supplémentaires telles que la maladie d'Addison (discutée plus loin dans cette section), le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie cœliaque. La thyroïdite de Hashimoto est un TH1 maladie à médiation cellulaire qui survient lorsque la glande thyroïde est attaquée par des lymphocytes cytotoxiques, des macrophages et des auto-anticorps. Cette réponse auto-immune entraîne de nombreux symptômes, notamment le goitre (Figure (PageIndex{1})), l'intolérance au froid, la faiblesse musculaire, les articulations douloureuses et raides, la dépression et la perte de mémoire.

Figure (PageIndex{2}) : L'exophtalmie, ou ophtalmopathie de Graves, est un signe de la maladie de Graves. (crédit : modification du travail de Jonathan Trobe, University of Michigan Kellogg Eye Center)

Diabète de type 1

Le diabète juvénile, ou diabète sucré de type 1, est généralement diagnostiqué chez les enfants et les jeunes adultes. Il s'agit d'une maladie auto-immune dépendante des lymphocytes T caractérisée par la destruction sélective des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas par le CD4 T.HCellules T CD8 à médiation 1, anticorps anti-cellules β et activité des macrophages. Il existe également des preuves que les infections virales peuvent avoir un rôle potentialisateur ou inhibiteur dans le développement du diabète de type 1 (DT1). La destruction des cellules β provoque un manque de production d'insuline par le pancréas. Dans le DT1, la destruction des cellules peut s'étaler sur plusieurs années, mais les symptômes d'hyperglycémie, l'augmentation extrême de la soif et de la miction, la perte de poids et une fatigue extrême apparaissent généralement soudainement, et le diagnostic n'est généralement posé que lorsque la plupart des cellules β ont déjà été détruit.

Maladie d'Addison auto-immune

La destruction des glandes surrénales (les glandes situées au-dessus des reins qui produisent des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des stéroïdes sexuels) est la cause de la maladie d'Addison, également appelée insuffisance surrénale primaire (IPA). Aujourd'hui, jusqu'à 80 % des cas de maladie d'Addison sont diagnostiqués comme étant une maladie d'Addison auto-immune (MAA), qui est causée par une réponse auto-immune aux tissus surrénaux perturbant la fonction surrénale. La perturbation de la fonction surrénale entraîne une altération des processus métaboliques qui nécessitent des niveaux normaux d'hormones stéroïdes, provoquant des signes et des symptômes dans tout le corps. Il existe des preuves que le T humoral et le CD4 THLes mécanismes immunitaires à médiation par les lymphocytes T CD8 dirigés par 1 sont dirigés vers le cortex surrénalien dans l'AAD. Il existe également des preuves que la réponse auto-immune est également associée à la destruction auto-immune d'autres glandes endocrines, telles que le pancréas et la thyroïde, affections collectivement appelées syndromes polyendocriniens auto-immuns (SPA). Chez jusqu'à 80 % des patients atteints d'AAD, des anticorps sont produits contre trois enzymes impliquées dans la synthèse des stéroïdes : la 21-hydroxylase (21-OH), la 17α-hydroxylase et l'enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol.3L'auto-anticorps le plus courant trouvé dans l'AAD est le 21-OH, et les anticorps dirigés contre l'une des enzymes clés pour la production de stéroïdes permettent de diagnostiquer l'AAD. Les cellules du cortex surrénalien sont ciblées, détruites et remplacées par du tissu fibreux par une inflammation à médiation immunitaire. Chez certains patients, au moins 90 % du cortex surrénalien est détruit avant que les symptômes ne deviennent diagnostiques.

Les symptômes de l'AAD comprennent une faiblesse, des nausées, une diminution de l'appétit, une perte de poids, une hyperpigmentation (Figure (PageIndex{3})), une hyperkaliémie (taux élevés de potassium sanguin), une hyponatrémie (diminution des taux de sodium dans le sang), une hypoglycémie (diminution des taux de sucre), l'hypotension (diminution de la pression artérielle), l'anémie, la lymphocytose (diminution du taux de globules blancs) et la fatigue. En cas de stress extrême, tel qu'une intervention chirurgicale, un traumatisme accidentel ou une infection, les patients atteints d'AAD peuvent subir une crise surrénale qui provoque des vomissements, des douleurs abdominales, des crampes au dos ou aux jambes et même une hypotension grave entraînant un choc.

Figure (PageIndex{3}) : L'hyperpigmentation est un signe de la maladie d'Addison. (crédit : modification d'œuvre par Petros Perros)

Exercice (PageIndex{1})

  1. Quels sont les noms des maladies auto-immunes qui interfèrent avec le fonctionnement des glandes hormonales ?
  2. Décrire en quoi les mécanismes de la maladie de Graves et de la thyroïdite de Hashimoto diffèrent.
  3. Nommez les cellules qui sont détruites dans le diabète de type 1 et décrivez le résultat.

Maladies auto-immunes systémiques

Alors que les maladies auto-immunes spécifiques à un organe ciblent des organes ou des tissus spécifiques, les maladies auto-immunes systémiques sont plus généralisées, ciblant plusieurs organes ou tissus dans tout le corps. Des exemples de maladies auto-immunes systémiques comprennent la sclérose en plaques, la myasthénie grave, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé.

Sclérose en plaque

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune du système nerveux central qui affecte le cerveau et la moelle épinière. Des lésions à plusieurs endroits dans le système nerveux central sont une caractéristique de la sclérose en plaques et sont causées par l'infiltration de cellules immunitaires à travers la barrière hémato-encéphalique. Les cellules immunitaires comprennent les cellules T qui favorisent l'inflammation, la démyélinisation et la dégénérescence des neurones, qui perturbent toutes la signalisation neuronale. Les symptômes de la SEP comprennent des troubles visuels ; faiblesse musculaire; difficulté de coordination et d'équilibre; des sensations telles que des engourdissements, des picotements ou des « épingles et aiguilles » ; et des problèmes cognitifs et de mémoire.

Myasthénie grave

Les autoanticorps dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) dans la fente synaptique des jonctions neuromusculaires entraînent une myasthénie grave (Figure (PageIndex{4})). Les anticorps anti-AChR sont des IgG de haute affinité et leur synthèse nécessite des cellules T CD4 activées pour interagir avec et stimuler les cellules B. Une fois produits, les anticorps anti-AChR affectent la transmission neuromusculaire par au moins trois mécanismes :

Exercice (PageIndex{2})

  • Liaison et activation du complément à la jonction neuromusculaire
  • Endocytose AChR accélérée de molécules réticulées par des anticorps
  • Blocage fonctionnel de l'AChR, qui empêche la fixation normale de l'acétylcholine et l'activation de l'AChR

Quel que soit le mécanisme, l'effet des anti-AChR est une faiblesse musculaire extrême et potentiellement la mort par arrêt respiratoire dans les cas graves.

Figure (PageIndex{4}) : Myasthénie grave et contraction musculaire altérée. (a) La libération normale du neurotransmetteur acétylcholine stimule la contraction musculaire. (b) Dans la myasthénie grave, les auto-anticorps bloquent les récepteurs de l'acétylcholine (AChr) sur les cellules musculaires, entraînant une paralysie.

Psoriasis

Le psoriasis est une maladie de la peau qui provoque des démangeaisons ou des plaques douloureuses de peau épaisse et rouge avec des écailles argentées sur les coudes, les genoux, le cuir chevelu, le dos, le visage, les paumes, les pieds et parfois d'autres zones. Certaines personnes atteintes de psoriasis souffrent également d'une forme d'arthrite appelée arthrite psoriasique, dans laquelle les articulations peuvent devenir enflammées. Le psoriasis résulte de l'interaction complexe entre les kératinocytes, les cellules dendritiques et les cellules T, et les cytokines produites par ces différentes cellules. Dans un processus appelé renouvellement cellulaire, les cellules de la peau qui se développent profondément dans la peau remontent à la surface. Normalement, ce processus prend un mois. Dans le psoriasis, en raison de l'activation des cytokines, le renouvellement cellulaire se produit en quelques jours seulement. Les plaques épaisses et enflammées de la peau caractéristiques du psoriasis se développent parce que les cellules de la peau s'élèvent trop rapidement.

La polyarthrite rhumatoïde

La maladie articulaire inflammatoire chronique la plus courante est la polyarthrite rhumatoïde (PR) (Figure (PageIndex{5})) et elle reste un défi médical majeur en raison de questions non résolues liées aux causes environnementales et génétiques de la maladie. La PR implique des réactions d'hypersensibilité de type III et l'activation des cellules T CD4, entraînant la libération chronique des cytokines inflammatoires IL-1, IL-6 et du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). Les cellules T CD4 activées stimulent également la production d'anticorps anti-facteur rhumatoïde (RF) et d'anticorps anti-peptides citrullinés (anti-CCP) qui forment des complexes immuns. Des niveaux accrus de protéines de phase aiguë, telles que la protéine C-réactive (CRP), sont également produits dans le cadre du processus inflammatoire et participent à la fixation du complément avec les anticorps sur les complexes immuns. La formation de complexes immuns et la réaction aux facteurs immunitaires provoquent un processus inflammatoire dans les articulations, en particulier dans les mains, les pieds et les jambes. Le diagnostic de la PR est basé sur des niveaux élevés de RF, d'anti-CCP, de CRP quantitative et de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) (Westergren modifié). De plus, les radiographies, les ultrasons ou les imageries par résonance magnétique peuvent identifier des lésions articulaires, telles que des érosions, une perte osseuse dans l'articulation et un rétrécissement de l'espace articulaire.

Figure (PageIndex{5}) : La radiographie (à gauche) et la photographie (à droite) montrent des dommages aux mains typiques de la polyarthrite rhumatoïde. (crédit droit : modification de l'œuvre par « handarmdoc »/Flickr)

Le lupus érythémateux disséminé

Les dommages et la pathologie du lupus érythémateux disséminé (LED) sont causés par des réactions d'hypersensibilité de type III. Les autoanticorps produits dans le LED sont dirigés contre les protéines nucléaires et cytoplasmiques. Les anticorps antinucléaires (ANA) sont présents chez plus de 95 % des patients atteints de LED,4 avec des auto-anticorps supplémentaires, notamment des anticorps anti-ADN double brin (ADNds) et des anticorps anti-Sm (anticorps dirigés contre la petite ribonucléoprotéine nucléaire). Les anticorps anti-ds-ADN et anti-Sm sont uniques aux patients atteints de LED ; ainsi, leur présence est incluse dans les critères de classification du LED. L'interaction cellulaire avec les autoanticorps conduit à la destruction nucléaire et cellulaire, les composants libérés après la mort cellulaire conduisant à la formation de complexes immuns.

Étant donné que les auto-anticorps dans le LED peuvent cibler une grande variété de cellules, les symptômes du LED peuvent survenir dans de nombreux endroits du corps. Cependant, les symptômes les plus courants sont la fatigue, la fièvre sans autre cause, la chute des cheveux et une éruption cutanée en forme de papillon ou de masque de loup (lupus) sensible à la lumière du soleil que l'on trouve chez environ 50 % des personnes atteintes de LED (Figure ( PageIndex{6})). L'éruption cutanée est le plus souvent observée sur les joues et l'arête du nez, mais peut être généralisée. D'autres symptômes peuvent apparaître selon les zones touchées. Les articulations peuvent être affectées, entraînant une arthrite des doigts, des mains, des poignets et des genoux. Les effets sur le cerveau et le système nerveux peuvent entraîner des maux de tête, des engourdissements, des picotements, des convulsions, des problèmes de vision et des changements de personnalité. Il peut également y avoir des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des arythmies, un essoufflement et du sang dans les expectorations. Les effets sur la peau peuvent entraîner des zones supplémentaires de lésions cutanées, et la vasoconstriction peut provoquer des changements de couleur des doigts lorsqu'ils sont froids (phénomène de Raynaud). Les effets sur les reins peuvent entraîner un œdème des jambes et une prise de poids. Un diagnostic de LED dépend de l'identification de quatre des 11 symptômes les plus courants et de la production confirmée d'un ensemble d'auto-anticorps propres au LED. Un test positif pour les ANA seuls n'est pas un diagnostic.

Figure (PageIndex{6}) : (a) Le lupus érythémateux disséminé est caractérisé par une auto-immunité contre l'ADN et/ou les protéines de l'individu. (b) Ce patient présente une éruption cutanée en forme de papillon, l'un des signes caractéristiques du lupus. (crédit a : modification de l'œuvre de Mikael Häggström ; crédit b : modification de l'œuvre de Shrestha D, Dhakal AK, Shiva RK, Shakya A, Shah SC, Shakya H)

Exercice (PageIndex{3})

  1. Énumérez les façons dont les anticorps contribuent à la pathogenèse de la myasthénie grave.
  2. Expliquez pourquoi la polyarthrite rhumatoïde est considérée comme une hypersensibilité de type III.
  3. Décrivez les symptômes du lupus érythémateux disséminé et expliquez pourquoi ils affectent autant de parties différentes du corps.
  4. Qu'est-ce qui est reconnu comme antigène dans la myasthénie grave ?

Le tableau (PageIndex{1}) résume les causes, les signes et les symptômes de certaines maladies auto-immunes.

Tableau (PageIndex{1}) : Sélectionnez les maladies auto-immunes
MaladieCauserSignes et symptômes
Maladie d'AddisonDestruction des cellules des glandes surrénales par les cellules T cytotoxiquesFaiblesse, nausées, hypotension, fatigue ; crise surrénale avec douleur intense dans l'abdomen, le bas du dos et les jambes ; collapsus du système circulatoire, insuffisance rénale
Maladie coeliaqueLes anticorps anti-gluten deviennent des auto-anticorps qui ciblent les cellules de l'intestin grêleDiarrhée sévère, douleurs abdominales, anémie, malnutrition
Diabète sucré (type I)Destruction des cellules T cytotoxiques des cellules β productrices d'insuline du pancréasHyperglycémie, augmentation extrême de la soif et de la miction, perte de poids, fatigue extrême
Maladie de GravesLes auto-anticorps ciblent les récepteurs des hormones thyréostimulantes, entraînant une surstimulation de la thyroïdeHyperthyroïdie avec rythme cardiaque rapide et irrégulier, intolérance à la chaleur, perte de poids, goitre, exophtalmie
Thyroïdite de HashimotoLa glande thyroïde est attaquée par les cellules T cytotoxiques, les lymphocytes, les macrophages et les auto-anticorpsThyroïdite avec goitre, intolérance au froid, faiblesse musculaire, articulations douloureuses et raides, dépression, perte de mémoire
Sclérose en plaques (SEP)Destruction des lymphocytes T cytotoxiques de la gaine de myéline entourant les axones nerveux dans le système nerveux centralTroubles visuels, faiblesse musculaire, troubles de la coordination et de l'équilibre, engourdissements, sensations de picotements ou de fourmillements, troubles de la fonction cognitive et de la mémoire
Myasthénie graveAuto-anticorps dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine au sein de la jonction neuromusculaireFaiblesse musculaire extrême conduisant finalement à un arrêt respiratoire mortel
PsoriasisL'activation des cytokines des kératinocytes provoque un renouvellement cellulaire épidermique rapide et excessifDémangeaisons ou plaques douloureuses de peau épaisse et rouge avec des écailles argentées; affecte généralement les coudes, les genoux, le cuir chevelu, le dos, le visage, les paumes, les pieds
La polyarthrite rhumatoïdeLes auto-anticorps, les complexes immuns, l'activation du complément, les phagocytes et les cellules T endommagent les membranes et les os des articulationsInflammation articulaire, douleur et défiguration, inflammation systémique chronique
Lupus érythémateux disséminé (LED)Les autoanticorps dirigés contre les molécules nucléaires et cytoplasmiques forment des complexes immuns qui se déposent dans les tissus. Les cellules phagocytaires et l'activation du complément provoquent des lésions tissulaires et une inflammationFatigue, fièvre, douleurs et gonflements articulaires, perte de cheveux, anémie, coagulation, éruption cutanée en « papillon » sensible au soleil, lésions cutanées, photosensibilité, diminution de la fonction rénale, perte de mémoire, confusion, dépression

Concepts clés et résumé

  • Maladies auto-immunes résulter d'une dégradation de la tolérance immunologique. Le ou les événements d'induction réels des états auto-immuns sont en grande partie inconnus.
  • Certaines maladies auto-immunes attaquent des organes spécifiques, tandis que d'autres sont plus systémiques.
  • Les maladies auto-immunes spécifiques à un organe comprennent maladie cœliaque, Maladie de Graves, Thyroïdite de Hashimoto, diabète sucré de type I, et Maladie d'Addison.
  • Les maladies auto-immunes systémiques comprennent sclérose en plaque, myasthénie grave, psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, et le lupus érythémateux disséminé.
  • Les traitements des maladies auto-immunes font généralement appel à des médicaments anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.
  1. 1 D.A. Van Heel, J. West. « Progrès récents dans la maladie cœliaque. » Intestin 55 non. 7 (2006) : 1037-1046.
  2. 2 idem.
  3. 3 P. Martorell et al. "Auto-immunité dans la maladie d'Addison." Journal néerlandais de médecine 60 non. 7 (2002) : 269—275.
  4. 4 C.C. Mok, CS Lau. « Pathogenèse du lupus érythémateux disséminé. » Journal de pathologie clinique 56 non. 7 (2003) : 481-490.

Donateur

  • Nina Parker, (Université Shenandoah), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) et Brian M. Forster (Université Saint Joseph) avec de nombreux auteurs contributeurs. Contenu original via Openstax (CC BY 4.0 ; accès gratuit sur https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Maladies auto-immunes

Un système immunitaire sain défend le corps contre les maladies et les infections. Mais si le système immunitaire fonctionne mal, il attaque par erreur des cellules, des tissus et des organes sains. Appelées maladies auto-immunes, ces attaques peuvent affecter n'importe quelle partie du corps, affaiblir les fonctions corporelles et même mettre la vie en danger.

Les scientifiques connaissent plus de 80 maladies auto-immunes. Certains sont bien connus, comme le diabète de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, tandis que d'autres sont rares et difficiles à diagnostiquer. Avec des maladies auto-immunes inhabituelles, les patients peuvent souffrir des années avant d'obtenir un diagnostic correct. La plupart de ces maladies n'ont pas de remède. Certains nécessitent un traitement à vie pour soulager les symptômes.

Collectivement, ces maladies affectent plus de 24 millions de personnes aux États-Unis. 1 Huit millions de personnes supplémentaires ont des auto-anticorps, des molécules sanguines qui indiquent qu'une personne risque de développer une maladie auto-immune. Les maladies auto-immunes touchent de plus en plus de personnes pour des raisons inconnues. De même, les causes de ces maladies restent un mystère.

Pour vous porter volontaire pour une étude recherchant les causes et les traitements possibles des maladies auto-immunes, visitez ce site Web d'essais cliniques et vous en trouverez peut-être un qui traite de votre état.

Des études indiquent que ces maladies résultent probablement d'interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. Les caractéristiques de genre, de race et d'ethnicité sont liées à une probabilité de développer une maladie auto-immune. 2 Les maladies auto-immunes sont plus fréquentes lorsque les personnes sont en contact avec certaines expositions environnementales, comme décrit ci-dessous.


Avancées dans la cartographie des variantes de susceptibilité dans le locus du CMH

Plusieurs défis informatiques et empiriques compliquent la cartographie des variantes de susceptibilité du CMH. Un défi fondamental est que le CMH a de nombreuses variations de séquence et de structure [8], qui diffèrent entre les populations et compliquent l'inférence des haplotypes. Une autre est que la LD élevée et étendue dans le locus rend difficile l'identification des loci causals et indépendants. Les effets alléliques non additifs dans le CMH et les effets épistatiques entre le CMH et d'autres loci peuvent également compliquer l'inférence de la structure haplotypique sous-jacente et des variantes de sensibilité à la maladie.

Ces dernières années, d'importants volumes de données de séquençage ont permis d'imputer la variation du CMH à grande échelle, améliorant ainsi notre compréhension de la variabilité à ce locus et des structures haplotypiques et permettant la création de panels de référence. La disponibilité de panels de référence précis et d'un grand nombre d'individus génotypés a permis d'identifier des variants indépendants et d'améliorer notre compréhension de leur contribution à l'héritabilité de la maladie et aux voies sous-jacentes à la biologie de la maladie [9, 10].

Avancées dans la cartographie en laboratoire de la variation du CMH

L'augmentation du débit, de la précision et de la longueur de lecture dans les technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS), ainsi que le développement d'outils bioinformatiques conviviaux, ont permis un typage MHC à plus haute résolution [11]. Par exemple, le séquençage du génome entier (WGS) a été utilisé avec succès pour typer les allèles HLA-A à pleine résolution chez 1070 individus japonais en bonne santé [12] et pour évaluer pleinement la variabilité HLA-E dans les populations ouest-africaines [13]. Cependant, le principal problème du séquençage MHC utilisant les technologies actuelles réside dans les longueurs de lecture relativement courtes, qui limitent la quantité de données alléliques pouvant être générées à haute résolution. Les approches d'amplification par PCR à longue portée, telles que l'utilisation de systèmes PacBio pour le séquençage en temps réel d'une seule molécule, augmentent considérablement la longueur de lecture et la résolution pour le typage des allèles du CMH [14]. Dans une comparaison du typage du CMH dans une population indienne à l'aide d'amorces spécifiques à la séquence, de plates-formes NGS (Roche/454) et de séquençage de molécule unique (PacBio RS II), un typage à plus haute résolution a été obtenu pour le CMH de classe I (HLA-A, HLA-B , et HLA-C ) et des gènes de classe II (HLA-DRB1 et HLA-DQB1) en utilisant la plateforme PacBio, avec une longueur de lecture médiane de 2780 nucléotides [15].

Les panels SNP haute densité, tels que la plate-forme Immunochip [7], qui ont été largement mis en œuvre dans les études d'immunogénétique, sont une alternative moins chère, plus rapide et plus facile au génotypage que le typage MHC direct et les méthodes NGS. L'Immunochip contient un panel dense de SNP du locus du CMH, ce qui permet de déduire in silico les variantes du CMH classiques manquantes, où l'imputation est basée sur la structure de l'haplotype présente dans les grands panels de référence (Fig. 1). Cette approche de cartographie fine a été utilisée pour plusieurs maladies auto-immunes et inflammatoires (Tableau 1) et pour quelques maladies infectieuses (Fichier complémentaire 1), permettant ainsi une interrogation complète du CMH. De plus, des panels de référence spécifiques à une population réalisés par séquençage profond et utilisés pour imputer des génotypes permettent l'identification de variants très rares et de nouveaux variants mononucléotidiques dans le génome humain. Ceci est illustré par une étude récente dans laquelle les auteurs ont d'abord construit une base de données spécifique au MHC chinois Han en séquençant en profondeur la région chez 9 946 patients atteints de psoriasis et 10 689 témoins sains, puis ont utilisé ce panel de référence pour imputer des données de génotype pour cartographier finement le psoriasis. -variantes associées [16]. Notamment, des variantes fonctionnelles dans des régions non codantes peuvent être identifiées, comme le montre une cohorte japonaise de 1070 individus sains [12]. Ces variantes seraient impossibles à découvrir en utilisant des puces à ADN SNP ou un séquençage à faible couverture sur la même taille d'échantillon (Fig. 1, Tableau 1).

Imputation du complexe majeur d'histocompatibilité. Une cohorte de référence de sujets pour lesquels les informations génétiques et le typage classique de l'antigène leucocytaire humain (HLA) sont disponibles peut être utilisée pour déduire les génotypes et les acides aminés manquants (non typés) dans une cohorte de découverte. Cela permet de tester les variantes imputées pour leurs associations avec une maladie d'intérêt. La figure montre des points d'imputation aux allèles classiques associés au risque de maladie cœliaque dans la région du CMH sur le chromosome 6. Oui tyrosine, S sérine, Q glutamine, T thréonine, R arginine, E acide glutamique

Les associations du CMH révélées par les études d'association pangénomique (GWAS) ne peuvent souvent pas être mappées avec précision sur un seul allèle à un seul locus, elles comprennent plutôt des effets indépendants de plusieurs loci (voir « Rôle des variantes du CMH dans les maladies humaines »). La présence de ces effets multiples et indépendants met en évidence la nature hétérogène au sein et entre les maladies, ce qui peut conduire à des réponses immunologiques variables. La cartographie fine a également montré que les maladies auto-immunes partagent des allèles du CMH et donc des voies moléculaires, qui sont susceptibles de représenter des cibles pour des thérapies partagées. Par exemple, les principales associations au sein du CMH de classe II dans les maladies auto-immunes impliquent que la modulation de l'activation du récepteur des cellules T (TCR) en utilisant des molécules du CMH porteuses de peptides sur les cellules présentatrices d'antigène (APC) pourrait être thérapeutiquement utile [17]. Des facteurs génétiques du CMH partagés ont également été observés entre les maladies auto-immunes et infectieuses, suggérant que l'architecture génétique humaine a évolué en réponse à la sélection naturelle telle que déterminée par divers agents pathogènes infectieux [18].

Avancées dans les approches informatiques pour cartographier la variation du CMH

La LD à longue portée entre les loci et les marqueurs SNP à travers le CMH offre une approche alternative pour interroger la variation fonctionnelle du CMH par imputation. Le développement de différents outils d'imputation à l'aide de panels de référence spécifiques à une population a amélioré l'interprétation des données de génotype dérivées de plates-formes pangénomiques. L'imputation du CMH est effectuée à l'aide de panels de référence contenant à la fois des informations génétiques et un sérotypage HLA classique, permettant ainsi l'identification des variants alléliques et d'acides aminés du CMH. Il est avantageux d'imputer des variantes d'allèles et d'acides aminés dans le CMH car la diversité des séquences de fond provoque l'échec du concept SNP binaire, techniquement parlant, alors que de nombreux SNP ont plus de deux allèles et divers acides aminés peuvent être contenus dans la même position. Par exemple, six variantes possibles d'acides aminés en position 11 dans le gène HLA-DRB1 montrent l'association la plus forte avec la polyarthrite rhumatoïde (PR) [19]. Deux d'entre eux (valine et leucine) confèrent une sensibilité à la PR, tandis que les quatre autres (asparagine, proline, glycine et sérine) sont protecteurs.

Plusieurs outils permettant l'imputation d'allèles HLA classiques à une résolution à quatre chiffres sont maintenant disponibles pour l'analyse d'imputation MHC, les plus courants sont SNP2HLA [20], HLA*IMP:01 [21], et un HLA*IMP:02 amélioré [22]. HLA*IMP:02 surpasse HLA*IMP:01 sur des populations européennes hétérogènes et augmente la puissance et la précision des GWAS transeuropéens [22]. Les données manquantes sont également mieux tolérées dans HLA*IMP:02, tandis que les plateformes de génotypage SNP doivent être sélectionnées dans HLA*IMP:01 [21, 22]. SNP2HLA impute non seulement des allèles classiques mais aussi des acides aminés en utilisant deux panels de référence européens, l'un basé sur les données de HapMap-CEPH (90 individus), et l'autre sur l'étude Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) [20]. Un autre outil, HLA-VBSeq, permet l'imputation des allèles du CMH à pleine résolution à partir des données de séquence du génome entier [23]. HLA-VBSeq ne nécessite pas de connaissance préalable des fréquences alléliques du CMH et peut donc être utilisé pour des échantillons de populations génétiquement diverses [23]. Il a typé avec succès les allèles HLA-A à pleine résolution dans une population japonaise et identifié des variantes causales rares impliquées dans des maladies humaines complexes [12].

Un panel de référence européen couramment utilisé pour l'imputation est le panel T1DGC, qui couvre les informations de génotypage SNP et de sérotypage HLA classique pour 5 225 individus non apparentés [20]. Des panels de référence similaires spécifiques à des populations ont été développés pour des études non européennes afin d'étudier le risque de psoriasis dans les populations chinoises [16] et de maladie de Basedow et de PR dans les populations japonaises. Les panels ont également été utilisés pour imputer des allèles et des acides aminés du CMH pour les populations d'Asie de l'Est et de Corée [24,25,26].

L'utilisation d'un génome de référence unique pour des régions comme le CMH, qui présente une diversité de séquences et de structures substantielles, entraîne une mauvaise caractérisation. Pour contrer cela, un algorithme a été développé pour déduire une grande partie de la variation du CMH, il permet l'inférence du génome à partir de données de séquençage à haut débit en utilisant une variation connue représentée dans un graphique de référence de population (PRG) [27]. Plus précisément, le PRG construit pour le CMH combinait huit haplotypes assemblés, les séquences d'allèles HLA classiques connus et 87 640 variantes SNP du projet 1000 génomes [28]. Cette approche est considérée comme une étape intermédiaire entre l'assemblage de novo et le mappage vers une référence unique, mais nécessite une attention particulière à la variation incluse dans le PRG [27].

Malgré le développement de nouveaux outils pour étudier la variation du CMH, la robustesse de l'imputation dépend largement du panel de référence et de la sélection des SNP. La fréquence des allèles peut différer entre les populations, soulignant ainsi la nécessité d'utiliser des panels de référence spécifiques à la population pour imputer les allèles et les acides aminés du CMH. De plus, l'utilisation de nombreux échantillons est possible pour analyser les effets non additifs des allèles du CMH à grande échelle, comme décrit par Lenz et al. pour la maladie cœliaque (CeD), le psoriasis et le diabète de type 1 (DT1) [29]. Ces effets non additifs pourraient expliquer notre incapacité à identifier des variants de sensibilité. Cependant, une limitation importante des méthodes d'imputation existantes est qu'elles se limitent aux allèles classiques du CMH et à leurs acides aminés. Une autre limitation est que la précision est plus faible pour les variantes à basse fréquence ou rares [20, 30] cela peut être amélioré en augmentant la taille du panel de référence, ainsi que l'utilisation de données de séquençage approfondi. Le biais de détermination et la DL inférieure rendent également difficile l'imputation de variantes du CMH dans certaines populations non européennes, telles que les Africains.

La variation génétique du CMH médie la susceptibilité à un large éventail de maladies complexes, y compris les maladies infectieuses et auto-immunes. Le grand volume de données généré par les récents GWAS a fourni une excellente opportunité d'appliquer des outils d'imputation utilisés pour cartographier finement les associations du CMH aux allèles et acides aminés classiques, comme décrit ci-dessous pour les maladies auto-immunes. Dans l'ensemble, l'imputation du CMH s'est avérée être un moyen robuste et rentable d'identifier les gènes causaux sous-jacents à la pathogenèse de la maladie. En fin de compte, la connaissance des gènes causaux aidera à expliquer l'héritabilité de la maladie et conduira à une meilleure compréhension des voies moléculaires impliquées dans la pathogenèse de la maladie. Ces travaux permettent d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles.


13.2 : Troubles auto-immuns - Biologie

ACS Chemical Biology a enregistré un podcast spécial, dans lequel la rédactrice en chef Laura Kiessling (Massachusetts Institute of Technology) interviewe la chercheuse du CRISPR et ancienne rédactrice associée Jennifer Doudna (Université de Californie, Berkeley). Écoutez le podcast ici. Une transcription de l'interview, qui a été légèrement modifiée, est publiée ici dans le cadre de notre numéro spécial sur la biologie chimique de CRISPR.

Au point
Les frontières dans CRISPR

Les approches du génie génétique basées sur CRISPR progressent à un rythme rapide et présentent de nouvelles voies passionnantes pour la science, la médecine et la technologie. Bon nombre des avancées les plus avancées dans le domaine de l'ingénierie du génome sont présentées dans les articles de recherche, les revues et les perspectives de ce numéro spécial, souvent avec un œil sur les orientations futures du domaine. Pourtant, de nombreuses questions demeurent à cette nouvelle frontière. Nous avons demandé à plus de 100 chercheurs CRISPR, y compris nos auteurs contributeurs, leurs points de vue sur certaines des questions les plus urgentes concernant l'avenir de l'ingénierie du génome et de la plate-forme CRISPR-Cas, les défis à venir et les opportunités pour les chimistes et les biologistes chimiques de conduire solutions moléculaires créatives.

Perspective
Découvrir l'activité à l'échelle du génome des nucléases CRISPR-Cas

Découvertes à l'origine dans le cadre d'un système de défense bactérien adaptatif contre l'invasion de phages étrangers, les nucléases CRISPR-Cas programmables sont devenues des enzymes remarquables dotées d'un potentiel de transformation pour la recherche biologique et les applications cliniques. Les nucléases CRISPR-Cas ont probablement évolué dans leur contexte naturel pour tolérer une spécificité imparfaite afin de reconnaître les bactériophages mutants. Cependant, dans le contexte de la recherche biologique et des applications cliniques, une spécificité élevée est généralement préférée. Pour les applications thérapeutiques en particulier, il est important de définir avec soin et de manière empirique l'activité à l'échelle du génome des nucléases modifiées, car des centaines de millions à des milliards de cellules peuvent être modifiées en une seule dose thérapeutique. Au cours des dernières années, un certain nombre de méthodes à l'échelle du génome sensibles et impartiales basées sur les cellules et in vitro pour définir la spécificité de la nucléase CRISPR-Cas ont été développées. Ces méthodes joueront des rôles complémentaires importants pour mieux comprendre leurs profils de spécificité globale et identifier les nucléases optimales pour les applications qui nécessitent une édition de haute précision. L'amélioration de la sensibilité de la détection des mutations par le séquençage de nouvelle génération, le développement d'essais pour définir les conséquences fonctionnelles de l'activité nucléasique non intentionnelle hors cible et la compréhension des conséquences de la variation génétique humaine individuelle sur l'activité d'édition de gènes seront des domaines importants pour la recherche et le développement futurs .

La découverte de la signalisation oligonucléotidique médiée par les polymérases associées à CRISPR résout deux énigmes mais laisse une énigme

Le composant de signature des systèmes CRISPR-Cas de type III est la protéine Cas10 qui se compose de deux domaines Palm homologues à ceux des polymérases ADN et ARN et des cyclases nucléotidiques et d'un domaine nucléase HD. Cependant, jusqu'à très récemment, l'activité des domaines Palm et leur rôle dans la fonction CRISPR n'ont pas été établis expérimentalement. La plupart des systèmes CRISPR-Cas de type III et certains systèmes de type I englobent également des protéines contenant le domaine CARF (CRISPR-associated Rossmann fold) qui devrait réguler les fonctions CRISPR via la liaison nucléotidique, mais sa fonction dans CRISPR-Cas est restée obscure. Deux études récentes indépendantes montrent que le domaine Palm de Cas10 catalyse la synthèse d'oligoadénylates, qui se lient au domaine CARF de la protéine Csm6 et activent son domaine RNase qui clive les transcrits étrangers permettant une interférence par CRISPR-Cas de type III. D'un coup, ces découvertes ont résolu deux énigmes de longue date de la biologie CRISPR et révèlent une nouvelle voie de régulation qui régit la réponse CRISPR. Cependant, toute l'étendue de cette voie, et en particulier les forces motrices derrière l'évolution de ce mécanisme complexe d'activation de CRISPR-Cas, reste à découvrir.

L'avenir de l'ingénierie du génome eucaryote multiplexé
  • David B. Thompson ,
  • Soufiane Aboulhouda,
  • Ériona Hysolli ,
  • Cory J. Smith,
  • Stan Wang,
  • Oscar Castanon, et
  • Église George M.*

L'édition multiplexe du génome est l'introduction simultanée de plusieurs modifications distinctes dans un génome donné. Bien qu'à ses balbutiements, la maturation de ce domaine facilitera de nouvelles approches de recherche biomédicale puissantes et permettra une multitude d'applications d'ingénierie biologique de grande envergure, y compris de nouvelles modalités thérapeutiques et applications industrielles, ainsi que des efforts d'« écriture du génome » et de désextinction. Dans cette perspective, nous nous concentrons sur l'édition multiplex de grands génomes eucaryotes. Nous décrivons l'état actuel de l'édition du génome multiplexé, les limites actuelles de notre capacité à multiplexer les éditions, et donnons une perspective sur les nombreuses applications que les technologies d'édition multiplex pleinement réalisées permettraient dans les génomes eucaryotes supérieurs. Nous offrons un large aperçu des orientations futures, couvrant les technologies émergentes basées sur CRISPR, les progrès de l'administration intracellulaire et les nouvelles approches d'assemblage d'ADN qui pourraient permettre une future édition du génome à une échelle massivement multiplexée.

Identification de nouveaux éléments d'amélioration avec des écrans basés sur CRISPR
  • Jason C. Klein* ,
  • Wei Chen,
  • Molly Gasperini et
  • Jay Shendure*

Les activateurs contrôlent l'expression spatio-temporelle des gènes et sont essentiels pour le codage de la différenciation et du développement. Depuis leur découverte il y a plus de trois décennies, les chercheurs ont largement étudié les activateurs retirés de leur contexte génomique. L'adaptation récente de CRISPR/Cas9 à l'édition du génome dans les organismes supérieurs permet désormais aux chercheurs de perturber et de tester ces éléments dans leur contexte génomique, à la fois par mutation et modulation épigénétique. Dans cette perspective, nous discutons des avancées récentes dans la numérisation des régions non codantes du génome pour l'activité d'amélioration à l'aide d'outils basés sur CRISPR.

Édition du génome : informations issues de la biologie chimique pour soutenir des applications thérapeutiques sûres et transformatrices
  • Renée D. Wegrzyn* ,
  • Andrew H. Lee ,
  • Amy L. Jenkins,
  • Colby D. Stoddard et
  • Anne E. Cheever

Les technologies d'édition du génome programmables à base de nucléases, y compris le système de répétitions palindromiques courtes en cluster, régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9, deviennent un élément essentiel de nombreuses applications allant de l'agriculture à la médecine. Cependant, des limitations fondamentales empêchent actuellement l'utilisation généralisée, sûre et pratique des éditeurs de génome, en particulier pour les interventions sur les maladies humaines. Ces limitations incluent des effets hors cible, un manque de contrôle sur l'activité d'édition, des résultats de réparation de l'ADN sous-optimaux, une conversion de cible insuffisante et des performances de livraison inadéquates. Cette perspective se concentre sur le potentiel de la chimie biologique pour répondre à ces limitations de telle sorte que les technologies d'édition du génome nouvellement développées puissent permettre la plus large gamme d'applications potentielles futures. Tout aussi important sera le développement de ces technologies puissantes dans un cadre éthique pertinent qui met l'accent sur la sécurité et l'innovation responsable.

Commentaires
Gene Drive : évolué et synthétique

La pulsion est un processus d'héritage accéléré d'une génération à l'autre qui permet à certains gènes de se propager rapidement à travers les populations même s'ils ne contribuent pas - ou même s'ils nuisent à - la survie et la reproduction des organismes. Les éléments génétiques qui peuvent se propager par pulsion comprennent les tueurs gamétiques et zygotiques, les moteurs méiotiques, les gènes d'endonucléase de ralliement, les chromosomes B et les éléments transposables. Le fait que le forçage génétique puisse conduire à la propagation de caractères réduisant la valeur adaptative (y compris la létalité et la stérilité) en fait un processus attrayant à envisager d'exploiter pour lutter contre les vecteurs de maladies et d'autres ravageurs. Il y a un certain nombre d'efforts pour développer des systèmes de forçage génétique synthétique, en particulier axés sur les maladies transmises par les moustiques qui continuent de nous affliger.

Diverses protéines effectrices CRISPR-Cas de classe 2 pour les applications d'ingénierie du génome

Les technologies d'édition du génome CRISPR-Cas ont révolutionné la biologie moléculaire moderne en rendant les éditions d'ADN ciblées simples et évolutives. Ces technologies sont développées en domestiqué des systèmes immunitaires adaptatifs microbiens naturels qui présentent une grande diversité de fonctionnalités pour le clivage ciblé des acides nucléiques. Plusieurs enzymes effectrices uniques CRISPR-Cas ont été caractérisées et conçues pour être utilisées dans des cellules de mammifères. Les propriétés uniques des enzymes effectrices uniques peuvent faire une différence critique dans l'utilisation expérimentale ou la spécificité de ciblage. Cette revue décrit les enzymes effectrices uniques connues et discute de leur utilisation dans les applications d'ingénierie du génome.

Type II-C CRISPR-Cas9 Biologie, mécanisme et application
  • Aamir Mir,
  • Alireza Edraki,
  • Jooyoung Lee, et
  • Erik J. Sontheimer*

Les technologies d'édition du génome ont été révolutionnées par la découverte du système de défense procaryote guidé par l'ARN appelé CRISPR-Cas. Cas9, une protéine effectrice unique trouvée dans les systèmes CRISPR de type II, a été au cœur de cette révolution de l'édition du génome. Près de la moitié des Cas9 découverts jusqu'à présent appartiennent au sous-type de type II-C mais n'ont pas été explorés de manière approfondie. Les systèmes CRISPR-Cas de type II-C sont les plus simples des systèmes de type II, n'utilisant que trois protéines Cas. Les Cas9 sont des acteurs centraux dans les systèmes de type II-C car ils fonctionnent à plusieurs étapes de la voie CRISPR, y compris l'adaptation et l'interférence. Les systèmes CRISPR de type II-C se trouvent dans des bactéries et des archées provenant d'environnements très divers, ce qui donne des Cas9 aux propriétés uniques et potentiellement utiles. Certains Cas9 de type II-C possèdent des PAM inhabituellement longs, fonctionnent dans des conditions uniques (par exemple, une température élevée) et ont tendance à être de plus petite taille. Ici, nous passons en revue la biologie, le mécanisme et les applications des systèmes CRISPR de type II-C avec un accent particulier sur leurs Cas9.

Approches CRISPR pour l'identification de cibles de petites molécules

Un défi de longue date dans le développement de médicaments est l'identification des mécanismes d'action de petites molécules à potentiel thérapeutique. Un certain nombre de méthodes ont été développées pour relever ce défi, chacune avec des forces et des limites inhérentes. Nous proposons ici une brève revue de ces méthodes en mettant l'accent sur les méthodes chimico-génétiques qui sont basées sur le profilage systématique des effets des perturbations génétiques sur la sensibilité aux médicaments. En particulier, l'application de ces méthodes aux systèmes de mammifères a été facilitée par l'avènement récent des approches basées sur CRISPR, qui permettent de réprimer, d'induire ou de supprimer facilement un gène donné et de déterminer les effets résultants sur la sensibilité aux médicaments.

La promesse et le défi de In Vivo Livraison pour la thérapie du génome

Les technologies d'édition du génome basées sur CRISPR sont prêtes à permettre à d'innombrables nouvelles thérapies de prévenir, traiter ou guérir les maladies d'origine génétique. Cependant, la livraison sûre et efficace d'enzymes d'édition du génome représente un défi important qui doit être relevé pour permettre la prochaine génération de thérapies génétiques. Dans cette revue, nous résumons les progrès récents dans le développement d'outils enzymatiques pour lutter contre les maladies génétiques et examinons les efforts actuels pour fournir ces enzymes aux cellules nécessitant une correction. Les vecteurs viraux déjà utilisés pour la thérapie génique traditionnelle sont appliqués pour permettre des thérapies in vivo basées sur CRISPR, tout comme les technologies émergentes telles que la livraison à base de nanoparticules de composants CRISPR et la livraison directe de complexes ARN-protéine préassemblés. Le succès dans ces domaines permettra aux thérapies d'édition du génome basées sur CRISPR d'atteindre leur plein potentiel.

Modification du génome sans ruptures d'ADN double brin
  • Alexis C. Komor* ,
  • Ahmed H. Badran* , et
  • David R. Liu*

Les méthodes d'édition du génome reposent généralement sur l'introduction initiale de cassures d'ADN double brin (DSB), entraînant des insertions, des suppressions et des translocations stochastiques au niveau du locus génomique cible. Pour obtenir une correction génétique, ces méthodes nécessitent généralement l'introduction de modèles de réparation d'ADN exogènes et de processus de recombinaison homologue à faible efficacité. Dans cette revue, nous décrivons des stratégies alternatives, motivées mécaniquement, pour effectuer une chimie sur le génome de cellules non modifiées sans introduire de DSB. L'une de ces stratégies, l'édition de bases, utilise des connaissances chimiques et biologiques pour convertir directement et définitivement une paire de bases cible en une autre. Malgré son introduction récente, l'édition de base a déjà permis un certain nombre de nouvelles capacités et applications dans la communauté de l'édition du génome. Nous résumons ici ces avancées et discutons des nouvelles possibilités que cette méthode a dévoilées, concluant par une brève analyse des perspectives d'avenir pour l'édition du génome et du transcriptome sans clivage de l'ADN double brin.

Modulation des voies de réparation de l'ADN pour améliorer l'ingénierie de précision du génome
  • Katherine S. Pawelczak* ,
  • Navnath S. Gavande ,
  • Pamela S. Vander Vere-Carozza , et
  • John J. Turchi

Les nucléases programmables comme le système populaire CRISPR/Cas9 permettent une ingénierie du génome de précision en induisant une rupture double brin d'ADN (DSB) spécifique au site dans un génome. Le DSB est réparé par des voies de réparation d'ADN endogènes, soit par jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) soit par réparation dirigée par homologie (HDR). La voie NHEJ prédominante et sujette aux erreurs entraîne souvent de petites insertions ou délétions de nucléotides qui peuvent être utilisées pour construire des allèles knock-out. Alternativement, l'activité HDR peut entraîner une modification précise incorporant des fragments d'ADN exogènes dans le site de coupure. Cependant, la recombinaison génétique dans les systèmes de mammifères via la voie HDR est un processus inefficace et nécessite des méthodes de laboratoire lourdes pour identifier les événements d'insertion précis souhaités. Ceci est encore compromis par l'activité de la voie de réparation de l'ADN concurrente, NHEJ, qui répare la majorité des DSB d'ADN induites par la nucléase et est également responsable des événements d'insertion et de suppression mutagènes à des emplacements hors cible dans tout le génome. Diverses méthodologies ont été développées pour augmenter l'efficacité de l'édition de gènes médiée par HDR à base de nucléases. Ici, nous passons en revue ces avancées vers la modulation des activités des deux voies critiques de réparation de l'ADN, HDR et NHEJ, pour améliorer l'ingénierie du génome de précision.

Réparation d'un clivage d'ADN spécifique à un site : leçons à l'ancienne pour l'édition de gènes médiée par Cas9

L'édition de gènes médiée par CRISPR/Cas9 peut impliquer des extrémités non homologues pour créer diverses insertions/délétions (indels) ou peut utiliser une recombinaison homologue pour modifier précisément la séquence d'ADN cible. Notre compréhension de ces processus a été guidée par des études antérieures utilisant d'autres endonucléases spécifiques à un site, à la fois dans des organismes modèles tels que la levure bourgeonnante et dans des cellules de mammifères. Nous passons brièvement en revue ce qui a été glané à partir de telles études utilisant les endonucléases HO et I-Scel et comment ces résultats guident les stratégies actuelles d'édition de gènes.

Criblages CRISPRi et CRISPRa dans les cellules de mammifères pour la biologie et la médecine de précision

Les technologies de séquençage de l'ADN de nouvelle génération ont conduit à une accumulation massive de données génomiques et transcriptomiques provenant de patients et d'individus sains. Le défi majeur à venir est de comprendre la signification fonctionnelle des éléments du génome et du transcriptome humains, et les implications pour le diagnostic et le traitement. Les criblages génétiques dans les cellules de mammifères sont une approche puissante pour élucider systématiquement la fonction des gènes dans les états de santé et de maladie. En particulier, les approches de criblage basées sur CRISPR/Cas9 récemment développées ont un potentiel énorme pour découvrir des mécanismes et des stratégies thérapeutiques pour les maladies humaines. L'objectif de cette revue est l'utilisation de l'interférence CRISPR (CRISPRi) et de l'activation CRISPR (CRISPRa) pour les criblages génétiques dans les cellules de mammifères. Nous présentons la technologie sous-jacente et présentons différents types de criblages CRISPRi/a, y compris ceux basés sur la survie/prolifération cellulaire, la sensibilité aux médicaments ou aux toxines, les reporters fluorescents et les transcriptomes unicellulaires. Les criblages combinatoires, dans lesquels un grand nombre de paires de gènes sont ciblés pour construire des cartes d'interaction génétique, révèlent des relations de voies et des complexes protéiques. Nous comparons et contrastons CRISPRi et CRISPRa avec des technologies alternatives, y compris l'interférence ARN (ARNi) et les écrans à base de nucléase CRISPR. Enfin, nous soulignons les défis et les opportunités à venir.

Inhibiteurs protéiques de CRISPR-Cas9

Les bactéries subissent une prédation constante des virus, appelés bactériophages (phages). Cette menace a entraîné l'évolution de plusieurs systèmes de défense, y compris la voie immunitaire CRISPR-Cas (répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées et gènes associés à CRISPR). Cependant, les phages ne sont pas des spectateurs passifs dans leur disparition médiée par CRISPR, car beaucoup ont développé de puissants inhibiteurs protéiques du système immunitaire adaptatif bactérien. Ici, je passe en revue les travaux qui ont conduit à la découverte de nombreuses protéines « anti-CRISPR » distinctes. De plus, je souligne comment la compréhension de leurs mécanismes d'action a fourni une suite de réactifs spécifiques et de haute affinité pour moduler et étudier les applications CRISPR-Cas.

Le Gene Drive basé sur CRISPR peut-il être confiné dans la nature ? Une question pour la biologie moléculaire et des populations

La découverte récente de CRISPR et de son application en tant qu'outil d'édition de gènes a permis de concevoir plus facilement une gamme de systèmes de forçage génétique. Pour que les avantages de cette technologie se concrétisent, dans certaines circonstances, des systèmes d'entraînement doivent être développés, capables à la fois de se propager dans les populations pour obtenir l'impact souhaité et d'être rappelés en cas de conséquences indésirables ou de défaveur du public. Nous passons en revue les performances de trois grandes catégories de systèmes d'entraînement pour atteindre ces objectifs : les lecteurs dépendants du seuil, les lecteurs basés sur le référencement et les systèmes de correction, et les systèmes à auto-limitation temporelle tels que les lecteurs en guirlande.

Des lettres
Contrôle multidimensionnel de Cas9 par des biocapteurs à base d'ARN polymérase évoluée

Les systèmes permettant de contrôler Cas9 avec une précision spatiale et temporelle offrent des possibilités de réduire les effets secondaires, de protéger les tissus sensibles et de créer des thérapies géniques qui ne sont activées qu'à des moments et des lieux définis. Ici, nous présentons la conception de nouveaux contrôleurs Cas9 basés sur des biocapteurs basés sur l'ARN polymérase (RNAP) qui produisent des ARNg, régulant ainsi le knock-out de la cible. Après le développement et la validation d'un nouveau biocapteur inductible par l'acide abscissique pour contrôler Cas9, nous avons abaissé le bruit de fond du système en utilisant l'évolution continue. Pour montrer la polyvalence de l'approche, nous avons conçu des biocapteurs qui mesurent les interactions protéine-protéine médicalement pertinentes pour entraîner le knock-out. Enfin, pour tester si les biocapteurs RNAP orthogonaux pouvaient intégrer plusieurs signaux d'entrée pour piloter plusieurs sorties basées sur l'ARNg avec une seule protéine Cas9, nous avons conçu un contrôleur « interrupteur marche/arrêt ». L'ajout d'une entrée active le « commutateur d'activation » et induit un knock-out, tandis que l'ajout d'une deuxième entrée active le « commutateur d'arrêt » et produit un ARNg qui dirige la protéine Cas9 pour dégrader le vecteur d'ARNg « activation », le désactivant ainsi . Ce système combiné d'activation et de désactivation présentait un bruit de fond très faible et un knock-out de cible inductible en utilisant différentes combinaisons de traitement à petites molécules. Nos résultats établissent des biocapteurs RNAP d'ingénierie en tant qu'éléments de contrôle Cas9 déployables et ouvrent de nouvelles opportunités pour piloter les technologies d'édition génétique par divers signaux d'entrée.

Contrôle rhéostatique de la génération d'ADN double brin (DSB) médiée par Cas9 et de l'édition du génome
  • John C. Rose ,
  • Jason J. Stéphanie ,
  • Cindy T. Wei,
  • Douglas M. Fowler* , et
  • Dustin J. Maly*

Nous avons récemment signalé deux nouveaux outils pour contrôler et quantifier avec précision l'activité Cas9 : un variant Cas9 inductible chimiquement (ciCas9) qui peut être rapidement activé par de petites molécules et un test ddPCR pour la mesure résolue dans le temps des cassures double brin de l'ADN (DSB-ddPCR). Ici, nous démontrons davantage le potentiel de ciCas9 à fonctionner comme un rhéostat accordable pour la fonction Cas9. Nous montrons qu'un nouvel activateur de petites molécules très puissant et sélectif associé à une variante ciCas9 plus étroitement régulée élargit la gamme des niveaux d'activité Cas9 accessibles. Nous démontrons par la suite que les niveaux d'activité de ciCas9 peuvent être ajustés en fonction de la dose avec un activateur de petite molécule, facilitant les expériences rhéostatiques au cours du temps. Ces études fournissent le premier aperçu de la corrélation entre les niveaux DSB médiés par Cas9 et l'efficacité globale de l'édition. Ainsi, nous démontrons que ciCas9 et notre test DSB-ddPCR permettent l'étude en temps résolu de la génération Cas9 DSB et de la cinétique d'édition du génome à un large éventail de niveaux d'activité Cas9.

Une architecture CRISPR-Cas9 photocommutable à chaîne unique pour l'édition et la transcription de gènes inductibles par la lumière
  • Xin X. Zhou ,
  • Xinzhi Zou,
  • Hokyung K. Chung,
  • Yuchen Gao,
  • Yanxia Liu,
  • Lei S. Qi , et
  • Michael Z. Lin*

Le contrôle optique des protéines dérivées de CRISPR-Cas9 serait utile pour restreindre l'édition de gènes ou la régulation transcriptionnelle aux moments et aux endroits souhaités.Le contrôle optique des fonctions Cas9 a été réalisé avec des acides aminés non naturels photouncageables ou en utilisant des interactions protéiques induites par la lumière pour reconstituer les fonctions médiées par Cas9 à partir de deux polypeptides. Cependant, ces méthodes n'ont été appliquées qu'à une seule espèce Cas9 et n'ont pas été utilisées pour le contrôle optique de différentes perturbations au niveau de deux gènes. Ici, nous utilisons des domaines de protéines fluorescentes dimères photodissociables pour concevoir des protéines Cas9 photocommutables à une seule chaîne (ps-Cas9) dans lesquelles la fente de liaison à l'ADN est obstruée au départ et ouverte lors de l'éclairage. Cette conception a contrôlé avec succès différentes espèces et variantes fonctionnelles de Cas9, a médié l'activation transcriptionnelle de manière plus robuste que les méthodes optogénétiques précédentes et a permis la transcription induite par la lumière d'un gène et l'édition d'un autre dans les mêmes cellules. Ainsi, une architecture photocommutable à chaîne unique fournit une méthode générale pour contrôler une variété de fonctions médiées par Cas9.

Génération d'un vecteur d'adénovirus modifié de manière optogénétique pour une thérapie génique contrôlable dans l'espace et dans le temps

La thérapie génique devrait être utilisée pour le traitement de diverses maladies. Cependant, la résolution spatio-temporelle de la technologie actuelle de thérapie génique n'est pas assez élevée. Dans cette étude, nous avons généré une nouvelle technologie pour la thérapie génique contrôlable dans l'espace-temps. Nous avons introduit des techniques optogénétiques et CRISPR/Cas9 dans un vecteur d'adénovirus recombinant (Ad), qui est largement utilisé dans les essais cliniques et présente une efficacité de transfert de gènes élevée, pour générer un système de régulation des gènes contrôlable spatio-temporellement dépendant de l'éclairage (appelé Opt/Cas-Ad système). Nous avons généré un système Opt/Cas-Ad qui pourrait réguler un gène suppresseur de tumeur potentiel, et nous avons examiné l'efficacité de ce système dans le traitement du cancer à l'aide d'un modèle tumoral de xénogreffe. Avec le système Opt/Cas-Ad, un traitement tumoral hautement sélectif pourrait être effectué en éclairant la tumeur. De plus, le traitement des tumeurs par le système Opt/Cas-Ad pourrait être arrêté simplement en éteignant la lumière. Nous pensons que notre système Opt/Cas-Ad peut améliorer à la fois la sécurité et l'efficacité de la thérapie génique.

Contrôle chimique d'une acétyltransférase CRISPR-Cas9
  • Jonathan H. Crevette ,
  • Carissa Grose,
  • Stéphanie R.T. Widmeyer ,
  • Abigail L. Thorpe ,
  • Ajit Jadhav, et
  • Jordan L. Meier*

Les lysine acétyltransférases (KAT) jouent un rôle essentiel dans la régulation de la transcription et d'autres fonctions génomiques. Cependant, un défi persistant est le développement de tests capables de définir l'activité KAT directement dans les cellules vivantes. Vers cet objectif, nous rapportons ici l'application d'une fusion dCas9-p300 précédemment rapportée en tant que rapporteur transcriptionnel de l'activité KAT. Tout d'abord, nous comparons l'activité de dCas9-p300 par rapport à d'autres activateurs transcriptionnels basés sur dCas9 et démontrons sa compatibilité avec les architectures d'ARN de guide court de deuxième génération. Ensuite, nous réaffectons cette technologie pour identifier rapidement les petites molécules inhibitrices de l'expression génique dépendante de l'acétylation. Ces études valident un chémotype inhibiteur de p300 récemment rapporté et révèlent un rôle pour le bromodomaine p300s dans l'activation transcriptionnelle médiée par dCas9-p300. La comparaison avec d'autres activateurs transcriptionnels CRISPR-Cas9 met en évidence la nature accordable inhérente au ligand des fusions dCas9-p300, suggérant de nouvelles opportunités pour le contrôle de l'expression orthogonale des gènes. Dans l'ensemble, nos études mettent en évidence dCas9-p300 comme un outil puissant pour étudier les mécanismes d'expression génique dans lesquels l'acétylation joue un rôle causal et fournissent une base pour de futures applications nécessitant un contrôle spatio-temporel de l'acétylation à des loci génomiques spécifiques.

Une épingle à cheveux tige-boucle sensible au clivage pour le dosage de l'activité de l'ARN guide
  • Tara R. deBoer ,
  • Noreen Wauford,
  • Jing-Yi Chung,
  • Miguel Salvador Torres Perez, et
  • Niren Murthy*

La portée de la technologie CRISPR-Cas9 va désormais bien au-delà du génie génomique. Alors que des efforts importants conduisent à l'évolution de cet outil biomédical révolutionnaire, le test de clivage in vitro reste la méthode standard mise en œuvre pour valider l'ARN guide qui dirige l'endonucléase Cas9 vers une cible génomique souhaitée. Ici, nous rapportons le développement d'un système de validation de l'ARN guide alternatif appelé GUIDER. GUIDER présente une structure en boucle en épingle à cheveux avec une unité proximale riche en guanosine, une unité distale de fluorophore et un composant de tige ciblant l'ARNg. Le clivage de GUIDER par son complexe d'endonucléase Cas9 guidée par l'ARN complémentaire produit une émission fluorescente à 525 nm, signalant un clivage efficace de la structure en épingle à cheveux. GUIDER a été validé à l'aide du gène modèle cible mpcsk9, et il a pu identifier l'ARNg qui pourrait le plus efficacement cliver le gène cible mpcsk9. La conception modulaire de GUIDER devrait lui permettre d'avoir une large applicabilité dans la validation des ARNg, et sa sortie de signal fluorescent offre une mesure rapide, simple et quantitative du clivage de l'ADN médié par Cas9.

Des articles
Marquage médié par CRISPR de protéines endogènes avec un peptide luminescent
  • Marie K. Schwinn* ,
  • Thomas Machleidt,
  • Kris Zimmerman,
  • Christopher T. Eggers,
  • Andrew S. Dixon ,
  • Robin Hurst,
  • Mary P. Hall ,
  • Lance P. Encell,
  • Brock F. Binkowski et
  • Keith V. Bois

Les voies de signalisation intracellulaire sont médiées par des changements dans l'abondance des protéines et des modifications post-traductionnelles. Une approche courante pour étudier les mécanismes de signalisation et les effets induits par les composés synthétiques est la surexpression de gènes rapporteurs recombinants. L'édition du génome avec CRISPR/Cas9 offre un moyen de mieux préserver la biologie native en ajoutant des rapporteurs directement sur les gènes endogènes. Un rapporteur optimal à cette fin serait petit pour influencer de manière négligeable les processus intracellulaires, serait facilement lié aux gènes endogènes avec un effort expérimental minimal et serait suffisamment sensible pour détecter les protéines à faible expression. HiBiT est un peptide de 1,3 kDa (11 acides aminés) capable de produire une luminescence brillante et quantitative grâce à une complémentation à haute affinité (KD = 700 pM) avec une sous-unité de 18 kDa dérivée de NanoLuc (LgBiT). En utilisant CRISPR/Cas9, nous démontrons que HiBiT peut être intégré rapidement et efficacement dans le génome pour servir de marqueur rapporteur pour les protéines endogènes. Sans nécessiter l'isolement clonal des cellules éditées, nous avons pu quantifier les changements d'abondance du facteur 1A inductible par l'hypoxie (HIF1α) et plusieurs de ses cibles transcriptionnelles en aval en réponse à divers stimuli. En combinaison avec des anticorps fluorescents, nous avons en outre utilisé HiBiT pour corréler directement les niveaux de HIF1α avec la modification de l'hydroxyproline qui médie sa dégradation. Ces résultats démontrent la capacité de marquer efficacement les protéines endogènes avec un petit peptide luminescent, permettant une quantification sensible de la dynamique de réponse dans leur expression régulée et leurs modifications covalentes.

Nanoscopie STED bicolore 810 nm de cellules vivantes avec des protéines de fusion endogènes marquées SNAP
  • Alexey N. Butkevitch ,
  • Haisen Ta,
  • Michel Ratz,
  • Stefan Stoldt,
  • Stefan Jakobs* ,
  • Vladimir N. Belov* , et
  • Stefan W. Enfer*

Une configuration de nanoscopie STED 810 nm et une combinaison appropriée de deux colorants fluorescents (Si-rhodamine 680SiR et carbopyronine 610CP) ont été développées pour l'imagerie de super-résolution de cellules vivantes proche infrarouge. La vimentine marquée de manière endogène à l'aide de l'approche CRISPR/Cas9 avec l'étiquette SNAP, ainsi qu'un marqueur de tubuline non covalent, a fourni une imagerie confocale et STED fiable et reproductible de cellule à cellule du cytosquelette dans les cellules vivantes.

Dynamique conformationnelle de la liaison à l'ADN et du recrutement de Cas3 par le complexe en cascade guidé par l'ARN CRISPR
  • Paul B. G. van Erp ,
  • Angela Patterson,
  • Ravi Kant,
  • Luc Berry,
  • Sarah M. Golden,
  • Brittney L. Forsman,
  • Josué Carter,
  • Ryan N. Jackson ,
  • Brian Bothner* , et
  • Blake Wiedenheft*

Les bactéries et les archées s'appuient sur les systèmes immunitaires adaptatifs guidés par l'ARN CRISPR (répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées) pour l'élimination spécifique de la séquence des acides nucléiques étrangers. Chez Escherichia coli, de courts ARN dérivés de CRISPR (crRNA) s'assemblent avec des protéines Cas (associées à CRISPR) dans un complexe de surveillance multi-sous-unités de 405 kilodaltons appelé Cascade (complexe associé à CRISPR pour la défense antivirale). Cascade lie l'ADN étranger complémentaire au guide crRNA et recrute Cas3, une nucléase-hélicase à action trans nécessaire à la dégradation de la cible. Les modèles structurels de Cascade ont capturé des instantanés statiques du complexe dans des états conformationnels distincts, mais la dynamique conformationnelle du complexe de surveillance à 11 sous-unités n'a pas été mesurée. Ici, nous utilisons l'échange hydrogène-deutérium couplé à la spectrométrie de masse (HDX-MS) pour cartographier la dynamique conformationnelle de Cascade sur la structure tridimensionnelle. De nouvelles connaissances issues de la dynamique structurelle sont utilisées pour faire des prédictions fonctionnelles sur les mécanismes de la coordination de la boucle R et du recrutement de Cas3. Nous testons ces prédictions in vivo et in vitro. Collectivement, nous montrons comment la cartographie de la dynamique conformationnelle sur des structures 3D statiques ajoute une dimension supplémentaire à la compréhension fonctionnelle de cette machine biologique.


Appelée jaunisse, cela peut signifier que votre système immunitaire attaque et détruit les cellules hépatiques saines. Cela peut conduire à une maladie appelée hépatite auto-immune.

Sources

Centre médical de l'Université de Rochester, « Troubles du système immunitaire ».

Bureau de la santé des femmes, Département américain de la santé et des services sociaux, « fiche d'information sur les maladies auto-immunes ».

American Academy of Allergy Asthma and Immunology, « Les infections récurrentes peuvent signaler des immunodéficiences ».

Institut national de l'arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées, « Maladies auto-immunes ».

CDC : « Maladies liées à l'hygiène : diarrhée », « Lupus érythémateux disséminé (LED) », « Psoriasis ».

Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, « Fiche d'information sur les syndromes de vascularite des symptômes nerveux centraux et périphériques. »

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Pathology, "Centre de recherche sur les maladies auto-immunes : questions fréquemment posées".

The Johns Hopkins Lupus Center, « Signes, symptômes et conditions concomitantes ».

Université de Washington Orthopédie et médecine du sport, « Fatigue ».

Association nationale de la fibromyalgie et de la douleur chronique, « Syndrome de fatigue chronique ».

National Institutes of Health, « Red Itchy Rash ? Obtenez le maigre sur la dermatite.

Organisation mondiale de l'allergie, « Approche diagnostique pour l'adulte suspecté d'immunodéficience ».

Centre médical de l'Université du Maryland, « Photodermatite ».

Centre médical de l'Université de Pittsburgh, « Syndrome de Guillain-Barre (SGB) »

University of Florida Health, « Phénomène de Raynaud ».

Système de santé de l'Université du Michigan, « Difficulté à avaler (dysphagie.) »


Maladie auto-immune : signification, causes et traitement

L'auto-immunité est une affection caractérisée par la présence d'auto-anticorps sériques et de lymphocytes auto-réactifs (cellules T).

Il se manifeste parfois lorsque le corps perd la tolérance immunitaire (condition du corps à distinguer ses propres antigènes du soi des antigènes étrangers du non-soi et ne monte pas sur une attaque immunogène contre les premiers) et monte une attaque immunitaire anormale, soit avec des anticorps, soit avec T -cellules, contre les propres antigènes d'une personne.

En d'autres termes, le système immunitaire du corps, comme tout système complexe à plusieurs composants, est sujet à une défaillance de certaines ou de toutes ses parties. Lorsque le système perd le sens de « soi » et commence à attaquer les cellules et les tissus du corps, le résultat est l'auto-immunité. Les réactions auto-immunes peuvent causer de graves dommages aux cellules/tissus et organes et peuvent entraîner des maladies appelées maladies auto-immunes.

Les êtres humains souffrent de plusieurs maladies auto-immunes, dont certaines sont répertoriées dans le tableau 43.2. Certaines de ces maladies sont causées par des auto-anticorps, tandis que d'autres sont dues à des cellules T qui provoquent la destruction des tissus. Les maladies auto-immunes sont spécifiques d'un organe ou systémiques.

En cas de maladies spécifiques d'un organe, la réponse immunitaire est dirigée vers un antigène cible unique à une seule glande ou à un seul organe. En conséquence, les manifestations sont largement limitées à cet organe, la manifestation peut être une lésion tissulaire ou un blocage/surstimulation de la fonction normale de l'organe.

Des dommages cellulaires directs se produisent lorsque des lymphocytes ou des anticorps se lient aux antigènes de la membrane cellulaire provoquant une lyse cellulaire et/ou une réponse inflammatoire dans l'organe affecté. Progressivement, la structure cellulaire endommagée est remplacée par du tissu conjonctif entraînant une diminution de la fonction de cet organe.

Des exemples de telles maladies sont les anémies auto-immunes, le diabète sucré insulino-dépendant, etc. activation des récepteurs.

En cas de maladies auto-immunes systémiques, la réponse immunitaire est dirigée vers une large gamme d'antigènes cibles et, par conséquent, implique un certain nombre d'organes et de tissus.

Ces maladies reflètent un défaut général de régulation immunitaire qui se traduit par des lymphocytes T et B hyperactifs. Les lésions tissulaires sont répandues, sont causées à la fois par les lymphocytes T, par exemple la sclérose en plaques et les auto-anticorps, par exemple le lupus érythémateux disséminé, ou par l'accumulation de complexes immuns, par exemple la polyarthrite rhumatoïde.

Causes des maladies auto-immunes :

Les maladies auto-immunes peuvent survenir de plusieurs manières possibles, dont certaines sont les suivantes :

(1) Un antigène tissulaire qui est séquestré de la circulation ne sera pas utilisé dans le thymus pour la délétion clonale des cellules T réactives à cet antigène. Lorsqu'un tel antigène est libéré dans la circulation en raison d'un traumatisme des tissus causé par un accident ou une infection virale ou bactérienne, il peut induire la formation d'auto-anticorps.

(2) Un certain nombre de bactéries et de virus ont des déterminants antigéniques identiques ou similaires aux composants normaux de la cellule hôte. L'infection par de tels agents pathogènes peut déclencher une auto-immunité.

(3) Un certain nombre de virus et de bactéries peuvent induire des cellules B polyclonales non spécifiques qui produisent des IgM en l'absence de TH cellules. De telles infections pourraient activer les cellules B réactives aux auto-antigènes et, par conséquent, provoquer une auto-immunité.

(4) L'expression de MHC II dans des cellules qui ne les expriment normalement pas pourrait conduire à une auto-immunité. Une telle expression inappropriée du CMH II est induite par certains agents comme l'IFN-γ.

Traitement des maladies auto-immunes :

Les thérapies actuelles procurent un soulagement par suppression non spécifique du système immunitaire. Certains agents comme la cyclosporine A sont quelque peu sélectifs en ce sens qu'ils n'inhibent que les cellules T activées par l'antigène.

Des approches plus dirigées sont encore au niveau expérimental dont certaines sont brièvement résumées ci-dessous :

(i) Des lymphocytes T spécifiques de l'antigène concerné sont injectés à des individus pour les immuniser contre ces lymphocytes T (vaccination par lymphocytes T).

(ii) Un peptide synthétique ne différant que par un (ou peu) acide aminé du peptide auto-antigénique peut être utilisé comme thérapie. Le peptide synthétique est en compétition avec le peptide auto-antigénique pour les molécules du CMH (blocage peptidique des molécules du CMH).

(iii) Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre les éléments suivants :

(a) CD4 (épuise tous les TH cellules),

(b) La sous-unité du récepteur IL-2, qui est exprimée uniquement par T activé par l'antigèneH cellules (bloque les cellules T activées par l'antigèneH cellules),

(c) récepteur spécifique des cellules T, et

(d) La variante allélique spécifique de la molécule du CMH qui est associée à la maladie auto-immune.

(iv) L'administration orale de la voie auto-antigène concernée induit une tolérance à l'antigène.


Divers mécanismes peuvent altérer les composants du soi de sorte qu'ils semblent étrangers au système immunitaire. De nouveaux déterminants antigéniques peuvent être attachés aux protéines du soi, ou la forme d'un antigène du soi peut changer - pour diverses raisons - de sorte que les lymphocytes T auxiliaires auparavant insensibles sont stimulés et peuvent coopérer avec les lymphocytes B préexistants pour sécréter des auto-anticorps. Il a été démontré que l'altération de la forme d'une autoprotéine se produit chez des animaux de laboratoire et est l'explication la plus probable de la production des facteurs rhumatoïdes qui sont caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde. Les organismes infectieux peuvent également altérer les antigènes du soi, ce qui peut expliquer pourquoi l'infection virale de cellules spécialisées, telles que celles du pancréas qui sécrètent l'insuline ou celles de la glande thyroïde qui fabriquent les hormones thyroïdiennes, précède souvent le développement d'auto-anticorps contre les cellules elles-mêmes et contre leurs produits hormonaux.

Les antigènes intracellulaires et les antigènes trouvés sur les tissus qui ne sont pas en contact avec la circulation sont normalement séparés efficacement du système immunitaire. Ainsi, ils peuvent être considérés comme étrangers s'ils sont libérés dans la circulation à la suite d'une destruction tissulaire causée par un traumatisme ou une infection. Après des dommages soudains au cœur, par exemple, des anticorps contre les membranes du muscle cardiaque apparaissent régulièrement dans le sang.


Covid-19 : le vaccin candidat pourrait être efficace à plus de 90 %, selon les résultats intermédiaires

Les vaccins à ARNm COVID-19 pourraient-ils provoquer des maladies auto-immunes ?

La vaccination de masse offre la meilleure stratégie de sortie de la pandémie de COVID-19. L'annonce récente de Pfizer/BioNTech est donc encourageante.[1] Leur vaccin candidat était efficace à plus de 90 % dans la prévention de l'infection au COVID-19 chez les participants sans infection antérieure. Étant un vaccin à ARNm, la production de masse est moins chère et plus simple qu'avec d'autres formulations de vaccin.

Les vaccins à ARNm affectent la production de protéines codées dans le corps du receveur. Dans le cas du COVID-19, des protéines antigéniques à pointe inerte (S) sont produites. Normalement, ceux-ci permettent aux particules de coronavirus du SRAS-CoV-2 d'entrer dans les cellules hôtes, mais thérapeutiquement, l'inoculation déclenche une immunité acquise humorale (à médiation par les anticorps).

Les cas graves/mortels de COVID-19 sont associés à une hyperactivation immunitaire et à une libération excessive de cytokines, entraînant une défaillance multiviscérale. Un large éventail de mécanismes (avec une voie finale commune) semblent être impliqués.Cependant, il a été suggéré que le mimétisme moléculaire pourrait contribuer à ce problème, avec des anticorps dirigés contre les glycoprotéines de pointe du SRAS-CoV-2 réagissant de manière croisée avec des séquences de protéines heptapeptides hôtes structurellement similaires (par exemple, dans l'interleukine 7 et les protéines de surfactant alvéolaire), et augmentant une réponse (auto)immune aiguë contre eux.[2] La dérégulation auto-inflammatoire chez les individus génétiquement sensibles, et d'autres mécanismes auto-immuns tels que la propagation d'épitopes et l'activation par des témoins, pourraient également contribuer à l'auto-immunité aiguë mais aussi chronique pendant et après COVID-19. [3]

Dans la ruée socio-économique compréhensible vers la vaccination de masse sans tests de sécurité à long terme, il semblerait qu'une étape essentielle de tout processus d'autorisation de vaccin devrait impliquer une analyse minutieuse du protéome humain contre les séquences peptidiques du vaccin. Cela devrait minimiser les risques à la fois de réactions auto-immunes aiguës à l'inoculation et de futures pathologies auto-immunes chroniques.

Les références
1. Mahane E. Covid-19 : le vaccin candidat peut être efficace à plus de 90 %, selon les résultats intermédiaires. BMJ 2020371 : m4347.
2. Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. Covid-19 et auto-immunité. Autoimmun Rev 202019 : 102597.
3. Caso F, Costa L, Ruscitti P. Sars-coronavirus-2 pourrait-il déclencher des mécanismes auto-immuns et/ou auto-inflammatoires chez des sujets génétiquement prédisposés ? Autoimmun Rev 202019 : 102524.


Maladies auto-immunes et leurs manifestations sur la cavité buccale : diagnostic et prise en charge clinique

Les signes buccaux sont fréquemment la première manifestation des maladies auto-immunes. Pour cette raison, les dentistes jouent un rôle important dans la détection des pathologies auto-immunes émergentes. En effet, un diagnostic précoce peut jouer un rôle déterminant dans l'amélioration de la qualité des stratégies de traitement ainsi que de la qualité de vie. Ceci peut être obtenu grâce à une connaissance spécifique des manifestations buccales des maladies auto-immunes. Cette revue vise à décrire les présentations orales, le diagnostic et les stratégies de traitement du lupus érythémateux disséminé, du syndrome de Sjögren, du pemphigus vulgaire, de la pemphigoïde des muqueuses et de la maladie de Behcet.

1. Introduction

De plus en plus de preuves émergent d'une augmentation constante des maladies auto-immunes au cours des dernières décennies [1]. En effet, la croissance des maladies auto-immunes équivaut à l'augmentation des pathologies allergiques et cancéreuses en revanche, les infections se révèlent moins fréquentes dans les sociétés occidentales [2]. Les manifestations buccales des maladies auto-immunes sont fréquemment le signe principal des maladies auto-immunes [3]. Les dentistes peuvent donc jouer un rôle pivot dans le dépistage et lors du traitement multidisciplinaire qui suit. Un diagnostic précis et précoce augmente l'efficience et l'efficacité de la stratégie thérapeutique [4–6]. Par conséquent, l'objectif de notre revue est de présenter les maladies auto-immunes les plus courantes qui présentent les premiers signes et symptômes cliniques oraux qui sont une manifestation de la maladie clinique générale. Notre revue présente des détails sur le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, le pemphigus vulgaire, la pemphigoïde des muqueuses et la maladie de Behcet. Chaque paragraphe passe en revue les conditions générales, et dans la deuxième partie, nous discutons des stratégies de diagnostic et de traitement.

2. Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie inflammatoire auto-immune sévère et chronique d'étiopathogénie inconnue et de diverses présentations cliniques. Le LED touche principalement les femmes 8 fois plus que les hommes. La prévalence mondiale du LED varie entre 12 et 50 pour 100 000, selon le lieu et l'origine ethnique [7].

Le LED est généralement une maladie chronique et évolutive dont la dormance et l'évolution sont assez régulières et séquentielles. Il existe des processus cellulaires et à médiation cellulaire impliqués dans le LED, même s'il a été supposé que l'implication primaire est principalement due à l'immunité à médiation cellulaire et à l'implication humorale consécutive [8]. Le complexe immun se dépose dans différents organes déclenchant une réaction inflammatoire qui conduit à une altération fonctionnelle des organes typique de la maladie. Dans la pathogenèse du LED, l'activation des voies IFN de type I, le dysfonctionnement des lymphocytes B et T et la présence d'anticorps antinucléaires ont été démontrés [9]. Des anticorps anti-ADN (acide désoxyribonucléique, anticorps antinucléaires) sont retrouvés dans le sérum des patients. La prolifération de ces anticorps est favorisée par les œstrogènes. Dans certains cas, il y a eu des signes d'anticorps antilymphocytaires. L'étiopathogénie du LED prend également en compte des facteurs génétiques [8, 9].

Les lésions cutanées sont le signe clinique typique du LED et elles ont été enregistrées dans 85 % des cas [8]. Les symptômes peuvent aller de simples lésions cutanées circulaires à une atteinte multiviscérale, potentiellement mortelle. La lésion cutanée la plus récurrente est un érythème sévère à la surface de la peau exposée à la lumière également, les lésions discoïdes buccales sont l'une des présentations les plus fréquentes de la maladie. L'éruption dite malaire (ou ruée vers les papillons) est située sur le nez et les joues, et l'érythème se trouve également sur le bout des doigts. Le processus de cicatrisation de ces lésions qui présentent une cicatrice centrale et alentour montre très souvent une recrudescence. Dans le LED, nous avons une atteinte des articulations, de la peau, des muscles, des yeux, des poumons, du système nerveux central et des reins. Au niveau articulaire, l'arthralgie et l'arthrite sont fréquemment associées à la progression du LED. L'arthralgie a une présentation asymétrique et un comportement migratoire [7]. La topographie des manifestations articulaires est très large. En effet, elle peut intéresser toute surface articulaire mimant la polyarthrite rhumatoïde. Les déformations sont générées par le processus inflammatoire des tendons plutôt que par la dégénérescence [7]. Au niveau cutané, des manifestations purpuriques et vitiligo peuvent également être observées [8]. Les lésions de la rétine, comme la vascularite, peuvent endommager les fibres nerveuses entraînant une altération ou une perte de la vision. L'insuffisance rénale ou néphrite lupique est une complication grave du LED qui touche 30 % des patients [10, 11]. La manifestation clinique classique est représentée par une zone irrégulière ronde régulière ou légèrement rouge. Cela peut être caractérisé par une atrophie ou la présence d'ulcérations. La zone rouge est caractérisée par des stries rayonnantes blanches typiques et des télangiectasies. Ces signes peuvent ressembler à ceux du lichen plan, malgré le manque de symétrie. Bien que l'affection buccale ne soit pas majeure, des lésions pétéchiales et des saignements gingivaux tels qu'une gingivite desquamative, une gingivite marginale ou des lésions érosives de la muqueuse ont été signalés chez jusqu'à 40 % des patients et peuvent indiquer une thrombocytopénie grave. De nombreux patients lupiques peuvent présenter en même temps un syndrome de Sjögren [8, 9, 12, 13].

2.1. Diagnostic

Le diagnostic du LED repose sur une affection multiviscérale et l'étude des anticorps antinucléaires au niveau sérique. Les cellules dites LE peuvent être détectées dans la circulation sanguine. Les cellules LE sont des neutrophiles matures qui ont avalé des inclusions sphériques produites par des composants nucléaires et d'autres éléments cellulaires [8]. Les lésions lupiques peuvent être confondues avec les lésions d'érythème polymorphe, le lichen plan et les lésions vésiculobulleuses [7]. De plus, le diagnostic différentiel doit inclure les réactions lichénoïdes aux obturations dentaires, la kératose traumatique ou du fumeur et le carcinome verruqueux [13]. La démonstration de tissus adjacents intacts vers des lésions données par confirmation histologique et immunohistochimique reste le critère standard pour un diagnostic définitif [8, 12-14].

2.2. Traitement et pronostic

La prise en charge du LED repose sur la prévention, le maintien des états de rémission et l'atténuation des symptômes, et l'inversion de l'inflammation [7, 8, 15, 16]. Les salicylates et les FANS sont utilisés dans les cas les moins graves. D'autres médicaments sont utilisés, tels que l'hydroxychloroquine (un antipaludéen), les cortisones et d'autres immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le cyclophosphamide [8]. Les corticostéroïdes de puissance élevée et moyenne et les inhibiteurs de la calcineurine sont utilisés comme thérapies topiques pour les manifestations cutanées [17]. La protection solaire fait partie de la stratégie pour éviter les poussées de manifestations cutanées [7]. Le pronostic est souvent bon lorsque l'évolution de la maladie est de type intermédiaire et que seuls quelques organes sont touchés. La maladie peut également être fatale en cas d'affections rénales avec hypertension et évolution rapide vers une insuffisance rénale qui conduit au décès du patient [8, 18-20].

3. Syndrome de Sjögren

Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune affectant les glandes salivaires et lacrymales et provoquant une réduction de l'activité de sécrétion due à une infiltration lymphocytaire et une destruction conséquente des glandes exocrines [8]. La baisse de la production de salive (hyposalivation) provoque une sécheresse buccale (xérostomie) la carence en larmes provoque une xérophtalmie. Bien que l'étiopathologie du syndrome de Sjögren soit encore inconnue, des phénomènes d'immunité à médiation humorale et cellulaire sont impliqués dans le processus en fait, une activation accrue des cellules B suivie de la formation de complexes immuns et de la production d'auto-anticorps joue un rôle important [21]. Des facteurs génétiques et environnementaux peuvent également participer à la pathogenèse du syndrome [13].

Le syndrome de Sjögren affecte 0,5 à 3 % de l'ensemble de la population et est prédominant chez les femmes par rapport aux hommes (rapport 9 : 1). Typiquement, le syndrome de Sjögren est détecté vers 50 ans. Il est important de souligner qu'il existe deux poussées caractéristiques : juste après la ménarche et après la ménopause [13, 22, 23].

Certains patients présentent des signes cliniques limités à la bouche et aux yeux, tandis que d'autres présentent des dommages auto-immuns plus importants. 50 % des cas ont également une autre maladie auto-immune, comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé [8]. Les dommages aux glandes sans preuve d'autres problèmes auto-immuns sont définis comme un syndrome de Sjögren primaire. L'ajout d'une maladie auto-immune est appelé syndrome de Sjögren secondaire [13, 24]. Les principaux signes du syndrome sont liés à la cavité buccale [8]. La xérostomie est responsable de la création de différentes manifestations du SS au niveau de la cavité buccale. Le manque de salive prédispose les patients à développer des caries dentaires. Le manque de salive facilite l'accumulation de plaque et leur élimination. L'œdème et les inflammations de la gencive sont des signes cliniques fréquents. De plus, une diminution du flux salivaire peut développer des infections opportunistes. Candidose est souvent détectée car le manque de lysozyme et d'immunoglobulines facilite son développement. Radfar et al. et Bayetto et Logan ont montré une association entre Candidose et la diminution du débit salivaire stimulé [25, 26]. Le syndrome de Sjögren affecte à la fois les glandes salivaires majeures et mineures. 50 % des cas montrent une augmentation de volume, symétrique des deux côtés, des glandes parotides. L'aspect histologique des glandes hypertrophiques est caractérisé par le remplacement du tissu glandulaire par les lymphocytes et la présence d'îlots épimyoépithéliaux [24].

En plus des symptômes buccaux, les patients présentent également une irritation et une sécheresse des yeux, causées par la xérophtalmie, ainsi que par la photophobie. Près de 20 % des patients atteints du syndrome de Sjögren présentent des signes du phénomène de Raynaud, une affection qui affecte les doigts et les orteils [8]. Enfin, les patients atteints de cette maladie peuvent présenter des arthralgies, des myalgies et des asthénies.

Les conclusions de différentes études épidémiologiques affirment, bien que des études plus récentes soient nécessaires pour le confirmer, que des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle dans la pathogenèse des maladies [27, 28]. Le syndrome s'accompagne souvent d'une altération des données de laboratoire. 90% des patients sont positifs au facteur rhumatoïde, un anticorps anti-IgG dans le sérum du patient. Il existe également d'autres autoanticorps tels que les anti-Sjögren A et les anti-Sjögren B qui peuvent être retrouvés chez ces patients [8].

3.1. Diagnostic

Le diagnostic du syndrome de Sjögren est essentiellement clinique, étayé par une présentation orale et des examens de laboratoire. Au cours des dernières décennies, de nombreux critères de classification ont été élaborés dans le but de fournir des conseils utiles pour le diagnostic par les cliniciens. La classification faite par Shiboski et al. est généralement utilisé et également approuvé par l'American College of Rheumatology [29, 30].

Le diagnostic du syndrome peut être confirmé lorsque deux des trois conditions suivantes sont identifiées : xérostomie, kératoconjonctivite sèche et polyarthrite rhumatoïde ou une autre maladie auto-immune [8]. La mesure du flux salivaire et la réalisation d'une biopsie des glandes salivaires mineures sont deux tests d'investigation diagnostique de base pour détecter le syndrome [24]. Très souvent, la xérostomie génère des symptômes secondaires qui peuvent aider le clinicien à orienter le diagnostic. En effet, les difficultés d'élocution et la sensation métallique dans la bouche sont caractéristiques de la xérostomie, ainsi que la sensation de brûlure des muqueuses buccales [24, 31].

Le test ophtalmologique est nécessaire pour détecter une kératoconjonctivite sèche. Le débit lacrymal est mesuré au moyen de tampons absorbants spéciaux [8]. Les dommages aux cornées, au contraire, nécessitent une analyse plus spécifique. Dans la plupart des cas, la maladie a une évolution chronique et bénigne cependant, ces patients sont exposés à un risque élevé de développer des problèmes auto-immuns cliniques plus graves : lymphome et macroglobulinémie de Waldenström. Des contrôles périodiques sont obligatoires afin de contrôler et de prévenir les risques [8, 32, 33].

3.2. Traitement et pronostic

Le traitement du syndrome de Sjögren est principalement clinique. L'utilisation de FANS a un effet bénéfique sur l'arthrite. Dans les cas majeurs, des corticoïdes et des immunosuppresseurs peuvent être nécessaires. La xérostomie peut être régulée en utilisant des substituts de salive tels que des sprays/gels ou en installant un humidificateur d'air. Les chewing-gums sans sucre peuvent être utiles pour atténuer la sensation de sécheresse dans la cavité buccale, ainsi que pour hyperstimuler la production salivaire. Les larmes artificielles de méthylcellulose peuvent soulager la xérophtalmie. Très souvent, le syndrome de Sjögren s'accompagne d'une candidose produite par Candida albicans. Cela nécessitera un traitement antimycosique [13, 33]. La sécrétion salivaire peut être augmentée en prenant de la pilocarpine. Au niveau dentaire, les dents et les gencives doivent être protégées des dommages collatéraux causés par la xérostomie [8]. Des soins intensifs à domicile ainsi que des soins d'hygiène bucco-dentaire professionnels sont obligatoires pour éviter les complications dues à la carie dentaire ou à l'inflammation du canal radiculaire [34].

4. Pemphigus vulgaire

Le pemphigus vulgaire est une maladie chronique à médiation immunitaire. Cette maladie affecte la peau et les muqueuses. Les patients atteints de pemphigus ont des auto-anticorps d'immunoglobulines G contre les composants desmosomales comme la desmogléine-1 et la desmogléine-3 [35]. Cela modifie les propriétés des molécules des cellules d'adhésion, produisant des cloques intraépithéliales entre les épithéliocytes de Malpighi. Ce phénomène est appelé acantolyse des cheratynocites suprabasilaires [8, 35].

Bien qu'épidémiologiquement il n'y ait aucune preuve de prédilection de genre, certaines études ont rapporté une légère prévalence chez les femmes [13]. Tous les âges peuvent être touchés, bien que le plus grand nombre de cas soit observé chez les patients dans la quarantaine et la cinquantaine [8, 13].

L'étiologie semble être liée à des facteurs génétiques et ethniques. Les lésions semblent être déclenchées par différents intrants tels que des agents physiques, des virus, des hormones, des médicaments et le stress [8, 13].

Dans plus de 50 % des cas, les premiers signes de la maladie surviennent au niveau de la muqueuse buccale. Bien qu'il n'y ait pas de zone de prédilection, les lésions pourraient être localisées au niveau des muqueuses buccales, du voile du palais, de la lèvre inférieure et de la langue et, moins fréquemment, au niveau de la gencive [36]. Les lésions buccales peuvent aller d'ulcères assez superficiels à de petites vésicules ou cloques. Dans la cavité buccale, les bulles se brisent rapidement, laissant une érosion douloureuse produisant une sensation de brûlure [13]. La taille des ulcères est extrêmement variable. On peut remarquer qu'un décollement d'une grande surface de la surface avec formation de cloques peut se produire en exerçant une légère pression sur l'épithélium de ces patients. Ce phénomène est appelé phénomène Nikolsky [8].

Les lésions cutanées du pemphigus sont consécutives à des manifestations buccales. Ils peuvent survenir sous forme de simples éruptions cutanées, d'érosions, de vésicules, de cloques ou d'ulcères. L'examen microscopique met en évidence des lésions épithéliales superficielles avec la couche basale intacte adhérant aux membranes basales [8]

4.1. Diagnostic

Le pemphigus peut être facilement confondu avec d'autres troubles qui présentent des lésions comme les aphtes, le lichen plan, la candidose et la pemphigoïde. Souvent, le pemphigus est associé à d'autres situations cliniques auto-immunes telles que le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé [37, 38]. En effet, l'immunofluorescence clinique, histopathologique et en particulier directe et indirecte est indispensable pour réaliser un diagnostic différentiel efficace. L'immunofluorescence directe est réalisée sur le tissu et met en évidence les dommages cellulaires locaux (la visualisation s'effectue grâce à un microscope spécial qui met en évidence la fluorescence à l'intérieur de la couche épineuse). Dans le type indirect, les anticorps sont détectés dans le sérum du patient [8, 39].

4.2. Traitement et pronostic

Le pemphigus est une pathologie qui implique principalement les dermatologues bien que les dentistes puissent jouer un rôle important dans le diagnostic précoce de la maladie ainsi que dans la gestion des manifestations buccales. Le traitement consiste en l'administration de corticoïdes à fortes doses. En plus de ceux-ci, des médicaments immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine et le méthotrexate sont parfois utilisés. Récemment, l'utilisation du rituximab a été proposée avec des résultats prometteurs [40, 41]. Le titrage des anticorps circulants est effectué pour évaluer l'évolution de la maladie. En fait, des taux d'anticorps élevés correspondent aux phases les plus destructrices de la maladie. Leur évaluation permet également de vérifier l'efficacité du traitement [8].

5. Pemphigoïde des muqueuses

La pemphigoïde des muqueuses (MMP) est un groupe de conditions de cloques chroniques à médiation immunitaire. La muqueuse buccale est visée ainsi que les muqueuses génitales, conjonctivales et cutanées [8]. Les autoanticorps majoritairement IgA et IgG sont localisés, avec le complément C3, sur les muqueuses ainsi que sur les membranes basales épithéliales [35].

La zone la plus touchée est la gencive, près de 94 % des cas [35], où les lésions pemphigoïdes donnent lieu à un état clinique appelé gingivite desquamative. Il a été dit que la gingivite desquamative n'est pas, en soi, un diagnostic. Les lésions se présentent sous la forme d'un simple érythème ou de véritables ulcérations affectant à la fois la gencive fixée et la gencive adhérente. Très souvent, cette lésion est confondue avec une maladie parodontale.

Cependant, des lésions peuvent également survenir dans d'autres zones de la cavité buccale, notamment le palais, les muqueuses buccales, les lèvres, la langue et le pharynx.

Les symptômes associés à ces affections vont de la sensation de brûlure et des saignements aux troubles de la mastication [35]. Les cloques de pemphigoïde sont moins cassantes que celles observées dans le pemphigus et peuvent rester intactes dans la cavité buccale jusqu'à 48 heures [8, 42].

5.1. Diagnostic

Le diagnostic de pemphigoïde des muqueuses repose sur des prélèvements cliniques et histologiques. L'examen histologique montre le décollement de l'épithélium du tissu conjonctif sous-jacent. L'immunofluorescence directe est dirimant lorsqu'il existe des prélèvements histologiques douteux montrant une atteinte linéaire au niveau de la membrane basale. L'immunofluorescence est particulièrement utile dans le diagnostic différentiel avec le pemphigus et le lichen ainsi qu'avec la maladie parodontale et le LED. La dégénérescence épithéliale n'est pas observée, le tissu conjonctif apparaît envahi par un infiltrat inflammatoire intense constitué principalement de plasmocytes et d'éosinophiles [8].

5.2. Traitement et pronostic

La pemphigoïde muqueuse est une maladie chronique qui nécessite une stratégie de traitement continue bien que le pronostic soit bénin. Parfois, les lésions ne peuvent être localisées qu'aux gencives, dans d'autres cas, l'état buccal est plus large. Dans les cas moins sévères, les lésions peuvent être traitées par application topique de gel corticoïde bien que dans certains cas sélectionnés, il soit couplé à la dapsone (diaminodiphényl sulfone). Dans les formes les plus sévères, le traitement doit être réalisé de manière systémique. Souvent, la pathologie peut être difficile à résoudre, ayant tendance à répondre assez tardivement au traitement. Il est crucial de surveiller la présence de lésions oculaires pour prévenir les dommages oculaires, tels que les lésions de la cornée, de la conjonctive ou des paupières [13, 35].

6. Maladie de Behçet

Le syndrome de Behçet est une maladie auto-immune et multisystémique d'étiologie inconnue. Elle est généralement caractérisée par au moins deux des trois principaux facteurs typiques : les ulcères buccaux, les ulcères génitaux et l'inflammation des yeux. Bien que sa définition originale soit liée à la pathologie dermatologique, la maladie de Behçet est souvent caractérisée par une atteinte neurologique et vasculaire. Elle affecte généralement les personnes dans la trentaine et ne montre aucun signe de prédilection pour le genre. La plus grande incidence de la maladie est observée dans les populations méditerranéennes et asiatiques avec une prévalence marquée en Turquie. La démonstration d'une genèse auto-immune est donnée par la présence d'auto-anticorps antimuqueux, ainsi que par l'association de la maladie aux configurations HLA B5 et B51 [8, 43].

Les lésions cutanéo-muqueuses sont très souvent le premier signe de la présence du syndrome de Behçet. Leur reconnaissance est un facteur clé pour un diagnostic précoce, et ils permettent un pronostic plus favorable [44]. Les lésions buccales sont des ulcères de la muqueuse buccale impossibles à distinguer des aphtes conventionnels de la muqueuse buccale. Ils sont douloureux et caractérisés par une présentation cyclique. Ils sont localisés au niveau des lèvres, de la muqueuse buccale, du voile du palais et de la langue. Au début, la lésion se présente sous la forme d'une lésion érythémateuse, suivie d'une évolution en ulcères. Leurs dimensions peuvent varier de quelques millimètres à quelques centimètres [8, 44].

Les ulcérations génitales sont plus petites et se situent au niveau du scrotum, à la base du pénis ou sur les grandes lèvres.

Des lésions oculaires sont présentes dans 30 à 70 % des cas [43]. Ils se présentent sous la forme d'une première forme de photophobie, suivie d'une uvéite et d'une conjonctivite. Dans certains cas, ils étaient associés au glaucome et à la cataracte [43].

Les lésions cutanées ont un aspect papuleux ou pustuleux et sont principalement localisées au tronc ou aux membres.

6.1. Diagnostic

Il a été dit qu'il n'y a pas de résultats de laboratoire pathognomoniques [43]. Pour diagnostiquer le syndrome de Behcet, selon les critères de l'ISG [45], au moins deux des caractéristiques principales (lésions buccales, génitales ou oculaires) doivent être présentes lorsqu'une autre explication clinique est exclue. En effet, le diagnostic différentiel est un défi étant donné que les lésions aphteuses buccales sont très fréquentes dans la population générale. De plus, les lésions aphteuses sont liées au VIH, à la maladie de Crohn, à la sarcoïdose et au LED, étant donné que les ulcérations bi-site-spécifiques semblent être le signe unique utilisé pour différencier le syndrome de Behcet des différentes pathologies citées ci-dessus [43].

6.2. Traitement et pronostic

Le traitement du syndrome de Behcet repose sur l'utilisation de cortisones locales et systémiques en soi ou couplées à des médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation d'immunosuppresseurs est justifiée par l'absence de prévention des rechutes due à la stratégie de traitement par monocorticoïdes [43]. L'objectif principal de la prise en charge des patients atteints du syndrome de Behcet est de traiter à temps les lésions cutanéo-muqueuses buccales afin de freiner la progression de la maladie et de prévenir l'atteinte irréversible des organes en particulier pendant la phase active [44]. Le syndrome de Behçet pourrait être fatal surtout en cas d'atteinte vasculaire : la rupture d'anévrisme et la thrombose sont les principales causes de décès.

Les conflits d'intérêts

Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflits d'intérêts concernant la publication de cet article.

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Droits d'auteur

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