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Étudier les changements dans l'ADN pour les causes du cancer

Étudier les changements dans l'ADN pour les causes du cancer


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Tout d'abord, permettez-moi de dire que je ne suis pas moi-même dans la biologie… mais j'ai une question pour ceux d'entre vous qui le sont.

D'après ce que j'ai lu, le cancer est causé par un ADN « défectueux » qui se comporte anormalement. Les mutations peuvent se produire pour diverses raisons, allant de simples « erreurs de copie » à des facteurs environnementaux.

Je me demandais simplement si les recherches actuelles portaient sur le stockage de l'ADN de personnes ou d'animaux (par exemple des rongeurs) et sur l'observation de son évolution, en particulier dans les cas où cela a finalement abouti à un cancer. Quelque chose du genre, mais j'aimerais savoir quelles recherches ont été faites jusqu'à présent.


J'ai essayé de commenter mais ce que j'ai écrit est trop long, alors voici une sorte de réponse.

Si je comprends bien la question, vous demandez : quelqu'un a-t-il fait une étude prospective où ils stockent l'ADN d'individus et plus tard, lorsque certains de ces individus ont un cancer, recherchent les mutations associées à ce cancer. En fait, cela se fait tout le temps, mais il n'est pas nécessaire de stocker de l'ADN car les patients cancéreux auront la séquence normale dans tous leurs tissus non cancéreux - seules les cellules cancéreuses auront les mutations pertinentes. Voir ici pour un exemple récent de ce type d'étude qui a fait l'actualité.

Votre lien BBC est vers une histoire dans laquelle les génomes des personnes seront analysés pour déterminer s'il existe des facteurs génétiques qui les prédisposent au cancer (et à d'autres maladies), mais ce ne seront pas les mutations qui créent réellement les cellules cancéreuses.


Il existe une énorme quantité d'informations relatives aux mutations des gènes et à la façon dont ils produisent le cancer. En fait, il s'agit d'un domaine de recherche de plusieurs milliards de dollars.

Ce qui est encore plus intéressant, c'est l'hypothèse de l'aneuploïdie du cancer, dans laquelle ce sont des anomalies chromosomiques, plutôt que des mutations dans des gènes uniques, qui conduisent au cancer.

Je suggère de lire à ce sujet, il y avait un article de Peter Deusberg dans un article de 2007 de Scientific American.


Modifications des gènes impliqués dans la réparation et l'empaquetage de l'ADN liées au risque de myélome multiple

Les chercheurs ont identifié deux régions génétiques qui contribuent au myélome multiple, un cancer héréditaire qui survient dans la moelle osseuse, grâce à une nouvelle méthode qui utilise les pedigrees des maladies humaines. Nicola Camp et Rosalie Waller du Huntsman Cancer Institute de l'Université de l'Utah, et leurs collègues, rapportent leurs conclusions le 1er février 2018, dans PLOS Génétique.

Les pedigrees humains peuvent aider les généticiens à suivre les maladies à travers différentes branches d'un arbre généalogique et à identifier les mutations qui en sont responsables. Ce processus est simple dans les maladies causées par une mutation dans un seul gène, mais pour les maladies complexes, qui impliquent plusieurs gènes, l'utilisation de pedigrees n'a pas été aussi efficace. Dans la présente étude, les chercheurs ont développé une nouvelle méthode pour analyser les pedigrees à haut risque (grandes familles multigénérationnelles avec plus de membres touchés que ce à quoi on pourrait s'attendre par hasard) afin d'identifier les régions partagées du génome qui abritent probablement des gènes pathogènes. Ils ont appliqué la méthode en utilisant les pedigrees de 11 familles de l'Utah à risque de myélome multiple, un cancer complexe et héréditaire qui provoque la prolifération des cellules immunitaires malignes dans la moelle osseuse. L'analyse a révélé deux régions susceptibles de contribuer à la maladie : l'une impliquée dans la régulation de la réparation de l'ADN et l'autre, un gène clé impliqué dans l'encapsidation de l'ADN à l'intérieur du noyau de la cellule.

Les résultats du myélome de la nouvelle étude démontrent que les pedigrees à haut risque, une conception classique pour les maladies simples, peuvent également réussir à identifier les gènes qui contribuent à des maladies complexes avec des analyses appropriées. Cette nouvelle stratégie peut être utile pour affiner les causes génétiques sous-jacentes à d'autres maladies courantes mais complexes, telles que l'obésité, le diabète et la maladie d'Alzheimer.

Nicola Camp ajoute : « Nous sommes très encouragés par la nouvelle méthode. Elle joue certainement sur les atouts des grands pedigrees de l'Utah, en revitalisant la conception familiale pour les maladies complexes. Comme nous l'avons fait dans cette étude, les régions ciblées peuvent être étudiées plus avant dans des familles pour trouver des gènes et des mutations spécifiques. La méthode peut être utilisée pour toute maladie complexe. Nous poursuivons déjà de vastes pedigrees dans plusieurs autres domaines, y compris d'autres cancers, troubles psychiatriques, malformations congénitales et phénotypes de naissance prématurée, avec plusieurs autres génomes - des régions importantes trouvées. Nous sommes enthousiasmés par le potentiel. "


Comment les agents infectieux causent le cancer

Les principaux mécanismes par lesquels les agents infectieux peuvent favoriser et maintenir la formation de tumeurs peuvent être divisés en trois grandes catégories (Figure 2). Le premier est l'induction d'une inflammation chronique résultant d'une réponse immunitaire continue à une infection persistante. Cela se produit, par exemple, dans le cas du virus de l'hépatite C (VHC), associé au cancer du foie, qui se réplique continuellement dans le foie, y instaurant un état inflammatoire chronique. De même, le coup de sang Schistosoma haematobium et la bactérie Gram négatif Helicobacter pylori peuvent tous deux contribuer directement à la formation du cancer par la persistance au sein de l'hôte provoquant une inflammation chronique [4]. H. pylori est un bon exemple de cette catégorie, et a été classé par l'Organisation mondiale de la santé comme cancérogène de classe 1 en 1994. Il y a une forte prévalence d'infection persistante avec H. pylori: dans le monde, 75 % des personnes sont infectées, la prévalence étant plus élevée en Afrique subsaharienne, où H. pylori est associé à 63,4% de tous les cancers de l'estomac [1]. Cependant, le fait que toutes les personnes infectées par H. pylori développer un cancer gastrique montre clairement que l'agent infectieux est un facteur de risque, mais que d'autres influences environnementales et génétiques sont impliquées dans la formation du cancer.

Les agents infectieux peuvent contribuer à la transformation maligne par plusieurs mécanismes. Ceux-ci peuvent être largement divisés en : inflammation chronique, qui entraîne des niveaux anormaux de prolifération cellulaire (jaune) transformation directe des cellules infectées induite par le virus, conduisant à une survie cellulaire accrue (rouge) et à une immunosuppression, qui permet à l'agent pathogène d'échapper au système immunitaire et persister (bleu). Le codage couleur est conservé à partir de la figure 1. L'inflammation chronique entraîne la production de cytokines inflammatoires ainsi que d'espèces réactives d'oxygène et d'oxyde d'azote (ROS et RNOS) par les phagocytes au site d'infection, ce qui peut entraîner des dommages à l'ADN ainsi qu'à dommages et augmentation du cycle cellulaire. La transformation induite par le virus est causée par les actions de protéines oncogènes codées par un agent pathogène ainsi que par l'intégration dans le génome de l'hôte (HPV). Les événements de transformation décrits dans cette figure ne conduisent pas nécessairement directement à la formation de cancer, par exemple, malgré le codage de protéines similaires, d'autres agents infectieux ne provoquent pas de cancer. Le fait que certains agents pathogènes aient évolué pour persister sans provoquer de tumorigenèse souligne également que la persistance est peut-être une condition préalable à l'oncogenèse chez l'homme, mais elle est à elle seule insuffisante. Les mécanismes d'évasion immunitaire comprennent le contrôle du système immunitaire adaptatif et inné, permettant d'éviter la surveillance des tumeurs. EBV, virus d'Epstein-Barr HBV, virus de l'hépatite humaine B VHC, virus de l'hépatite C VIH, virus de l'immunodéficience humaine HPV, papillomavirus humain HTLV-1, virus lymphotrope T humain 1 KSHV, herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi.

Deuxièmement, l'oncogenèse peut se produire par transformation induite par le virus. Ceci est dû à la persistance du génome viral sous une forme latente dans une cellule infectée, soit sans réplication, comme avec le virus d'Epstein-Barr (EBV), qui infecte les lymphocytes B, soit par intégration du génome viral dans une cellule hôte. chromosome, comme avec le virus du papillome humain (VPH), la cause du cancer du col de l'utérus. L'EBV est fréquemment détecté dans le lymphome de Burkitt de l'enfant, les lymphomes B post-greffe, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et le carcinome nasopharyngé [1]. La capacité de transformation de ce virus est encore illustrée par sa capacité à transformer les cellules B au repos in vitro à haute efficacité pour obtenir des lignées cellulaires lymphoblastoïdes proliférantes stables. Ce processus est piloté par des protéines latentes codées par EBV qui favorisent directement la croissance et la survie des cellules - par exemple, la protéine-1 associée à la membrane lymphocytaire (LMP-1) .

Le troisième mécanisme est la suppression chronique du système immunitaire par l'agent infectieux, tel que l'immunodéficience (SIDA) causée par l'infection par le VIH. La présence de mécanismes naturels d'immunosurveillance des cellules cancéreuses, qui dans le cas d'une étiologie infectieuse impliquera également des mécanismes immunitaires contrôlant systématiquement l'infection, suggère pourquoi les agents pathogènes à potentiel oncogène ne provoquent pas rapidement de malignité. Un système immunitaire affaibli peut entraîner une augmentation de l'incidence des tumeurs infectieuses en affaiblissant le contrôle immunitaire. Une telle augmentation est observée, par exemple, chez les patients transplantés, qui sont traités par immunosuppresseurs, ou chez les personnes atteintes du SIDA [5].

Les agents pathogènes associés au cancer illustrent bon nombre de ces mécanismes. L'infection persistante consiste à échapper à la réponse immunitaire ainsi qu'à l'inflammation chronique, qui, même chez les immunocompétents, entraîne une prolifération cellulaire chronique et un risque accru de transformation oncogène. Cependant, de nombreux agents pathogènes non oncogènes sont également aptes à ces processus, ce qui indique que d'autres facteurs doivent être impliqués. Par exemple, le risque qu'un agent infectieux cause le cancer peut également dépendre du type de cellule infecté, car certaines lignées cellulaires pourraient être plus « susceptibles » de se transformer que d'autres. Par exemple, la prévalence accrue des lymphomes et des leucémies chez les enfants et les jeunes adultes suggère que les lymphocytes sont plus susceptibles de se transformer.


La biologie moléculaire du cancer

Le processus par lequel les cellules normales se transforment progressivement en malignité est maintenant connu pour nécessiter l'acquisition séquentielle de mutations qui surviennent à la suite d'un endommagement du génome. Ces dommages peuvent être le résultat de processus endogènes tels que des erreurs de réplication de l'ADN, l'instabilité chimique intrinsèque de certaines bases de l'ADN ou encore d'attaques par des radicaux libres générés au cours du métabolisme. Les dommages à l'ADN peuvent également résulter d'interactions avec des agents exogènes tels que les rayonnements ionisants, les rayons UV et les cancérogènes chimiques. Les cellules ont développé des moyens de réparer ces dommages, mais pour diverses raisons, des erreurs se produisent et des changements permanents dans le génome, des mutations, sont introduits. Certaines mutations inactivantes se produisent dans les gènes responsables du maintien de l'intégrité génomique facilitant l'acquisition de mutations supplémentaires. Cette revue cherche d'abord à identifier les sources de dommages mutationnels afin d'identifier les causes fondamentales du cancer humain. Grâce à une compréhension de la cause, la prévention peut être possible. L'évolution de la cellule normale vers une cellule maligne implique des processus par lesquels les gènes impliqués dans les mécanismes homéostatiques normaux qui contrôlent la prolifération et la mort cellulaire subissent des dommages mutationnels qui entraînent l'activation de gènes stimulant la prolifération ou la protection contre la mort cellulaire, les oncogènes et l'inactivation de gènes qui inhiberaient normalement la prolifération, les gènes suppresseurs de tumeurs. Enfin, après avoir surmonté les contrôles normaux sur la naissance et la mort cellulaires, une cellule cancéreuse en herbe est confrontée à deux nouveaux défis : elle doit surmonter la sénescence réplicative et devenir immortelle et elle doit obtenir un apport suffisant en nutriments et en oxygène pour maintenir ce taux élevé de prolifération. Cette revue examine le processus d'acquisition séquentielle de mutations à partir de la prospective de l'évolution darwinienne. Ici, la cellule la plus apte est celle qui survit pour former une nouvelle population de cellules génétiquement distinctes, la tumeur. Cette revue ne prétend pas être exhaustive mais identifie les gènes clés directement impliqués dans la cancérogenèse et démontre comment les mutations de ces gènes permettent aux cellules de contourner les contrôles cellulaires. Cette compréhension détaillée du processus de cancérogenèse au niveau moléculaire n'a été possible que grâce à l'avènement de la biologie moléculaire moderne. Cette nouvelle discipline, en identifiant précisément la base moléculaire des différences entre les cellules normales et malignes, a créé de nouvelles opportunités et fourni les moyens de cibler spécifiquement ces gènes modifiés. Dans la mesure du possible, cette revue met en évidence ces opportunités et les tentatives en cours pour générer de nouvelles thérapies moléculaires contre le cancer. L'utilisation réussie de ces nouvelles thérapies reposera sur une connaissance détaillée des défauts génétiques des tumeurs individuelles. L'examen se termine par une discussion sur la façon dont l'utilisation de puces moléculaires à haut débit permettra au pathologiste/thérapeute moléculaire d'identifier ces défauts et de diriger des thérapies spécifiques vers des mutations spécifiques.


Les chercheurs du Sloan Kettering Institute regardent au-delà de l'ADN pour identifier les moteurs du cancer

Conclusion : Des chercheurs du Sloan Kettering Institute ont découvert que les modifications d'une molécule porteuse d'informations appelée ARN messager (ARNm) peuvent inactiver les fonctions des gènes suppresseurs de tumeurs et ainsi favoriser le cancer. Les résultats mettent en évidence des facteurs jusqu'alors inconnus de la maladie, indiquant que le diagnostic du cancer doit aller au-delà de l'analyse des mutations de l'ADN.

Fond: La plupart des gens pensent que le cancer est une maladie de l'ADN désordonné. Des mutations dans la séquence d'ADN altèrent la fonction des protéines fabriquées à partir de cet ADN, entraînant une division cellulaire incontrôlée. Mais entre l'ADN et les protéines se trouve une autre couche d'information, l'ARNm, qui sert de lien crucial entre les deux.

Constats et méthode : De nouvelles découvertes de la biologiste moléculaire Christine Mayr, MD, PhD, et de ses collègues du Sloan Kettering Institute suggèrent que de nombreux ARNm dans les cellules cancéreuses produisent des protéines suppressives de tumeur tronquées qui ont des fonctions favorisant le cancer. Les changements se produisent non seulement dans les gènes suppresseurs de tumeurs connus, mais aussi dans ceux auparavant non reconnus. Étant donné que les tests génétiques n'examinent généralement pas l'ARNm, ces changements n'ont jusqu'à présent pas été détectés par les cancérologues. Sur la base de ces résultats, les diagnostics du cancer pourraient devoir être modifiés pour inclure ces facteurs de cancer auparavant inconnus.

L'équipe du Dr Mayr&rsquos s'est penchée spécifiquement sur la leucémie lymphoïde chronique (LLC), un type de cancer du sang. Son collègue du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, le médecin-scientifique Omar Abdel-Wahab, MD, leur a fourni des échantillons de sang de personnes atteintes de la maladie. En utilisant une méthode développée par le laboratoire du Dr Mayr&rsquos pour détecter ces modifications particulières de l'ARNm, ils ont découvert qu'un nombre sensiblement plus élevé de personnes atteintes de LLC présentaient une inactivation d'un gène suppresseur de tumeur au niveau de l'ARNm que celles qui l'avaient au niveau de l'ADN.

Ces résultats aident à expliquer une énigme de longue date, à savoir que les cellules LLC ont relativement peu de mutations de l'ADN connues. Certaines cellules LLC n'ont même pas ces mutations connues. En effet, les modifications de l'ARNm découvertes par l'équipe du Dr Mayr&rsquos pourraient expliquer les mutations manquantes de l'ADN. Étant donné que la LLC est un cancer à croissance si lente et que les personnes atteintes de LLC vivent souvent de nombreuses années, il est trop tôt pour dire si ces modifications de l'ARNm sont associées à un pronostic plus sombre.

Bien que l'équipe du Dr Mayr ait identifié les modifications de l'ARNm dans la LLC, elles ne se limitent probablement pas à ce cancer du sang. L'équipe les a également trouvés dans des échantillons de leucémie lymphoïde aiguë à cellules T, par exemple. D'autres chercheurs les ont trouvés dans le cancer du sein.

Commentaires de l'auteur : &ldquoLes efforts actuels de diagnostic du cancer se concentrent principalement sur le séquençage de l'ADN pour identifier les mutations», a expliqué le Dr Mayr. &ldquoNotre étude démontre que les changements acquis par le cancer dans le traitement de l'ARNm peuvent essentiellement imiter les effets des mutations somatiques de l'ADN, soulignant la nécessité de regarder au-delà de l'ADN pour trouver des réponses aux questions sur les causes de la maladie.&rdquo

Journal: &ldquoLa polyadénylation intronique généralisée inactive les gènes suppresseurs de tumeurs dans la leucémie&rdquo a été publié dans La nature le 27 août 2018. Le Dr Mayr, membre du programme de biologie du cancer et de génétique du Sloan Kettering Institute, en a été l'auteur principal.

Le financement: Ce travail a été financé par une subvention du National Cancer Institute (U01-CA164190), une subvention de la Starr Cancer Foundation, un Innovator Award de la Damon Runyon-Rahleff Cancer Foundation et la Island Outreach Foundation (DRR-24-13), un National Institutes of Health Director&rsquos Pioneer Award (DP1-GM123454), la Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance et une subvention MSK Core (P30 CA008748).


Comment un marqueur de dommages génétiques a changé l'étude de l'ADN

Les recherches du Dr William Bonner au NIH ont révolutionné l'étude de la réparation de l'ADN en permettant aux scientifiques de détecter une forme de dommage à l'ADN appelée rupture double brin. Photo de Bill Branson.

La Journée nationale de l'ADN, qui a eu lieu le 25 avril, commémore l'achèvement du projet du génome humain en 2003 et le jour en 1953 où une équipe de recherche dirigée par les Drs. James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins et Rosalind Franklin ont publié leur article révolutionnaire sur la structure de l'ADN dans le journal La nature.

La cartographie de la structure de l'ADN a ouvert la porte à la génétique moderne et à notre compréhension actuelle de la façon dont l'ADN affecte la santé et la survie de tous les êtres vivants. Depuis lors, il y a eu de nombreux autres grands pas en avant dans le domaine de la génétique. Parmi eux, la découverte d'une caractéristique universelle des dommages à l'ADN par le scientifique émérite de l'IRP William Bonner, Ph.D., une avancée qui a révolutionné l'étude de la façon dont les cellules détectent et réparent les défauts génétiques. Les découvertes du Dr Bonner ont ouvert la voie à une compréhension plus approfondie de la biologie cellulaire, ainsi qu'aux avancées cliniques pour le traitement du cancer et pour l'évaluation des risques liés aux rayonnements dans l'environnement.

Lorsque le Dr Bonner est arrivé au NIH en 1974, il a apporté avec lui un vif intérêt pour les histones, les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule pour pouvoir s'adapter à l'intérieur du noyau cellulaire. En 1980, alors qu'il travaillait au National Cancer Institute (NCI) des NIH, il a découvert deux variantes auparavant inaperçues de l'une des quatre histones « de base », connues sous le nom de H2A. Il a nommé ces variantes H2AX et H2AZ et s'est mis à essayer de déterminer leur fonction.

Des segments d'ADN s'enroulent autour des histones pour former des faisceaux appelés nucléosomes, qui sont écrasés ensemble dans une substance appelée chromatine afin d'adapter tout l'ADN d'une cellule dans son noyau.

« Mon groupe de recherche était l'un des rares à étudier les histones », explique le Dr Bonner. En fait, il se souvient que les histones ont déjà remporté le concours d'une publication d'une société de biotechnologie pour les protéines les plus ennuyeuses au monde.

Pourtant, les nouvelles variantes d'histones identifiées par le Dr Bonner se sont avérées tout sauf ennuyeuses. Il en a trouvé des versions étroitement apparentées dans tout, de la levure aux cellules humaines, ce qui l'a amené à se demander si elles avaient joué un rôle important qui avait été préservé tout au long de l'évolution. Pensant que H2AX peut avoir quelque chose à voir avec la survie cellulaire de base, il a utilisé divers moyens pour stresser les cellules afin de voir ce qui arriverait à H2AX. Il n'a pas eu beaucoup de chance jusqu'à ce qu'il expose les cellules à des rayonnements ionisants, ce qui induit une forme particulièrement nocive de dommages à l'ADN appelée rupture double brin. Lorsqu'une telle rupture se produit, c'est comme perdre une partie du manuel d'instructions de la cellule. L'activité régulière tombe en panne, laissant la cellule vulnérable aux types de dysfonctionnements qui peuvent tuer les cellules ou conduire au cancer.

« C'était un hasard si nous avions une machine à rayonnement dans le sous-sol », se souvient le Dr Bonner. "Je pouvais voir un énorme changement - environ cinquante pour cent des histones H2AX avaient été converties en quelque chose d'autre."

L'équipe du Dr Bonner a découvert que la nouvelle forme de H2AX induite par les radiations est due à une modification appelée phosphorylation. La phosphorylation se produit lorsqu'une étiquette chimique appelée groupe phosphoryle, une collection chargée électriquement d'atomes d'oxygène et de phosphore, se fixe à une molécule. Cela change souvent la fonction de la molécule. Dans le cas d'une histone H2AX, la présence d'une cassure double brin dans l'ADN enroulé autour de l'histone déclenche une réaction chimique qui provoque la fixation d'un groupe phosphoryle sur l'histone. L'équipe du Dr Bonner a nommé cette forme phosphorylée de l'histone « gamma-H2AX ».

Jusqu'à la découverte du Dr Bonner, publiée en 1998, il était difficile d'étudier les sections endommagées du génome. Pour voir une rupture double brin, les chercheurs ont dû bombarder les cellules avec des doses mortelles de rayonnement qui ont causé des dommages massifs. Bien sûr, si la cellule ne peut pas survivre, il est très difficile d'étudier les changements cellulaires résultant de dommages non létaux.

En marquant les histones gamma-H2AX avec un anticorps fluorescent, le Dr Bonner a montré que l'exposition des cellules à des rayonnements ionisants provoquait la phosphorylation de centaines d'histones H2AX près du site d'une rupture double brin en quelques minutes, créant une réponse rapide et fortement amplifiée semblable à une alarme incendie cellulaire. Enfin, les scientifiques ont enfin pu observer des accumulations non létales de cassures double brin et les étapes que les cellules prennent pour les réparer au microscope.

La technique du Dr Bonner pour marquer les histones gamma-H2AX avec une molécule fluorescente permet aux chercheurs d'identifier les emplacements (vert) dans les cellules où les cassures double brin de l'ADN sont réparées.

Le Dr Bonner et son équipe de recherche ont ensuite commencé à collaborer avec un collègue du NCI, Andre Nussenzweig, Ph.D., pour développer des cellules « knock-out » et des souris dépourvues d'histones H2AX. Bien que ces cellules et animaux aient survécu, ils se sont avérés plus enclins à développer des mutations dans leur ADN après une exposition aux radiations, révélant que H2AX est essentiel pour la bonne réparation des cassures double brin de l'ADN. De plus, même lorsqu'elles n'étaient pas exposées aux radiations, les souris knock-out H2AX présentaient deux autres problèmes qui montraient l'importance des cassures double brin qui se produisent naturellement dans le corps. Premièrement, les souris avaient généralement une mauvaise santé parce que leurs cellules ne pouvaient pas terminer les réarrangements normaux de l'ADN nécessaires à un système immunitaire robuste. Deuxièmement, les souris mâles étaient stériles car elles ne pouvaient pas produire de sperme. De cette façon, les cassures à double brin sont une arme à double tranchant : des cassures aléatoires et indésirables peuvent entraîner des mutations dommageables lorsqu'elles sont réparées, mais des cassures formées délibérément et temporairement au cours de certains processus sont nécessaires à une bonne santé.

Cette nature multiforme des cassures double brin de l'ADN en fait un sujet d'intérêt scientifique large et intense. Aujourd'hui, la technique développée par le Dr Bonner pour détecter le gamma-H2AX est utilisée pour étudier les cassures double brin dans les laboratoires du monde entier : dans la recherche scientifique fondamentale, les études sur les maladies, le développement thérapeutique et les mesures du risque dû à l'exposition aux rayonnements.

La méthode du Dr Bonner pour détecter les histones gamma-H2AX a trouvé des applications dans un large éventail de domaines, y compris des études sur les risques encourus par les travailleurs exposés aux rayonnements.

"Beaucoup de gens m'appelaient et organisaient une collaboration pour voir si le gamma-H2AX était impliqué dans quelque chose qu'ils étudiaient", explique le Dr Bonner.

Par exemple, un chercheur en Angleterre voulait collaborer à une expérience pour voir si le gamma-H2AX est impliqué dans la division cellulaire. (C'est le cas.) Pendant ce temps, d'autres groupes utilisent la technique du Dr Bonner pour tester si les médicaments expérimentaux endommagent l'ADN. Il peut également être utilisé pour évaluer les dommages causés à l'ADN dans les échantillons de sang de patients cancéreux afin de déterminer l'efficacité de leur traitement, car la plupart des traitements contre le cancer fonctionnent en détruisant l'ADN des cellules cancéreuses. L'armée américaine l'utilise même pour étudier les effets des accidents qui exposent les gens à des radiations.

« Au début de ma carrière, mon objectif était de faire une découverte fondamentale », explique le Dr Bonner, qui est maintenant à la retraite mais entretient une relation de travail continue avec le NIH en tant que scientifique émérite. "Je l'ai fait, alors oui, je suppose que j'ai atteint mon objectif."

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[1] GammaH2AX et cancer. Bonner WM, Redon CE, Dickey JS, Nakamura AJ, Sedelnikova OA, Solier S, Pommier Y. Nat Rev Cancer. 2008 8(12):957-67.


Gènes qui arrêtent la multiplication cellulaire (gènes suppresseurs de tumeurs)

Il est habituel pour les cellules de réparer les défauts de leurs gènes. Lorsque les dommages sont très graves, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent empêcher la croissance et la division cellulaires.

Des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs signifient qu'une cellule ne comprend plus l'instruction d'arrêter de croître. La cellule peut alors commencer à se multiplier de manière incontrôlée. Cela peut conduire au cancer.

Le gène suppresseur de tumeur le plus connu est p53. Les chercheurs savent que le gène p53 est endommagé ou manquant dans la plupart des cancers.


Introduction

La structure de la chromatine définit l'état dans lequel l'information génétique sous forme d'ADN est organisée au sein d'une cellule. Cette organisation du génome en une structure compacte précise influence fortement les capacités des gènes à être activés ou réduits au silence. L'épigénétique, définie à l'origine par C.H.Waddington (1) comme « les interactions causales entre les gènes et leurs produits, qui donnent naissance au phénotype », implique la compréhension de la structure de la chromatine et de son impact sur la fonction des gènes. La définition de Waddington faisait initialement référence au rôle de l'épigénétique dans le développement embryonnaire. Cependant, la définition de l'épigénétique a évolué au fil du temps car elle est impliquée dans une grande variété de processus biologiques. La définition actuelle de l'épigénétique est « l'étude des modifications héréditaires de l'expression des gènes qui se produisent indépendamment des modifications de la séquence d'ADN primaire ». La plupart de ces changements héréditaires sont établis au cours de la différenciation et sont maintenus de manière stable par de multiples cycles de division cellulaire, permettant aux cellules d'avoir des identités distinctes tout en contenant la même information génétique. Cette héritabilité des modèles d'expression génique est médiée par des modifications épigénétiques, qui incluent la méthylation des bases de cytosine dans l'ADN, des modifications post-traductionnelles des protéines histones ainsi que le positionnement des nucléosomes le long de l'ADN. Le complément de ces modifications, collectivement appelé épigénome, fournit un mécanisme de diversité cellulaire en régulant les informations génétiques auxquelles la machinerie cellulaire peut accéder. L'échec du maintien approprié des marques épigénétiques héréditaires peut entraîner une activation ou une inhibition inappropriée de diverses voies de signalisation et conduire à des états pathologiques tels que le cancer (2,3).

Des progrès récents dans le domaine de l'épigénétique ont montré que les cellules cancéreuses humaines abritent des anomalies épigénétiques globales, en plus de nombreuses altérations génétiques (3,4). Ces altérations génétiques et épigénétiques interagissent à tous les stades du développement du cancer, travaillant ensemble pour favoriser la progression du cancer (5). L'origine génétique du cancer est largement acceptée, mais des études récentes suggèrent que les altérations épigénétiques pourraient être les principaux événements déclencheurs de certaines formes de cancer (6). Ces résultats ont conduit à une initiative mondiale pour comprendre le rôle de l'épigénétique dans l'initiation et la propagation du cancer (7). Le fait que les aberrations épigénétiques, contrairement aux mutations génétiques, soient potentiellement réversibles et puissent être restaurées à leur état normal par une thérapie épigénétique rend de telles initiatives prometteuses et pertinentes sur le plan thérapeutique (8).

Dans cette revue, nous examinons de manière approfondie la compréhension actuelle des mécanismes épigénétiques à l'œuvre dans les cellules normales de mammifères et leurs aberrations comparatives qui se produisent au cours de la cancérogenèse. Nous discutons également de l'idée que les cellules souches cancéreuses sont à l'origine du cancer et de la perspective d'une thérapie épigénétique dans la conception de stratégies efficaces pour le traitement du cancer.


Une étude massive du génome du cancer révèle comment les erreurs d'ADN entraînent la croissance tumorale

La plus grande étude jamais réalisée pour analyser des génomes tumoraux entiers a fourni l'image la plus complète à ce jour de la façon dont les problèmes d'ADN entraînent la croissance des cellules tumorales. Les chercheurs affirment que les résultats, publiés aujourd'hui dans six articles dans Nature et 17 dans d'autres revues, pourraient ouvrir la voie au séquençage complet du génome de toutes les tumeurs des patients. De telles séquences pourraient ensuite être utilisées dans des efforts pour faire correspondre chaque patient à un traitement moléculaire.

Le projet Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), qui comptait plus de 1 300 scientifiques et cliniciens du monde entier, a analysé 2 658 génomes entiers pour 38 types de cancer, du sein au foie. «Ce qui ressort de ces études, c'est la rigueur de le faire de manière systémique», explique le généticien du cancer Marcin Cieslik, qui, avec son collègue Arul Chinnaiyan de l'Université du Michigan, Ann Arbor, a co-écrit un commentaire sur les articles.

Des études publiées antérieurement, telles que celles du Cancer Genome Atlas (TCGA) financé par les États-Unis, n'ont à l'origine examiné que l'"exome", l'ADN codant pour les protéines qui ne représente que 1% du génome des tumeurs, car il était moins cher et plus facile. . Mais ce raccourci a laissé de côté de nombreux changements qui pourraient favoriser la croissance du cancer. Avec la baisse des coûts de séquençage de l'ADN, le TCGA et l'International Cancer Genome Consortium se sont tournés vers l'ensemble du génome il y a environ 10 ans, en séquençant les 3 milliards de paires de bases d'ADN, y compris les régions régulatrices de l'ADN non codant, pour de nombreux échantillons de tumeurs. Ces groupes ont également recherché de grands réarrangements et d'autres changements structurels que le séquençage de l'exome manque.

L'équipe de 1 300 personnes de l'étude PCAWG a ensuite fouillé les données, que les autres groupes avaient rendues disponibles gratuitement dans des bases de données. Son analyse n'a pas trouvé beaucoup de nouvelles mutations dites « pilotes » dans les gènes ou l'ADN non codant qui alimentent la croissance cellulaire dans les tumeurs. Mais les chercheurs ont trouvé « de nombreuses autres façons… de changer ces voies » de croissance du cancer, a déclaré Lincoln Stein, membre du projet de l'Institut ontarien de recherche sur le cancer, lors d'un appel à la presse. Par exemple, environ un cinquième des tumeurs avaient des cellules dans lesquelles les chromosomes se brisaient et se réarrangeaient, un phénomène étrange connu sous le nom de chromothripsis.

Chaque tumeur avait en moyenne quatre à cinq mutations motrices. Au total, le projet PCAWG a pu trouver au moins une mutation pilote dans environ 95% des échantillons de tumeurs, contre seulement 67% avec le séquençage de l'exome, explique Peter Campbell du Wellcome Sanger Institute, un autre membre du projet. Cela signifie qu'en principe, beaucoup plus de patients atteints de cancer peuvent désormais être associés à un médicament qui cible la protéine produite par ce gène pilote.

Une équipe du PCAWG a également découvert comment retracer l'évolution des mutations dans une seule biopsie tumorale. Le groupe a confirmé que les mutations initiales survenaient souvent des années ou des décennies avant que les cancers ne soient diagnostiqués, ce qui suggère que beaucoup pourraient être détectés et traités beaucoup plus tôt. Une autre équipe a découvert de nouveaux modèles de mutations résultant d'expositions environnementales telles que la fumée de tabac. Les articles publiés dans d'autres revues explorent des sujets tels que la fréquence à laquelle les génomes tumoraux contiennent de l'ADN provenant de virus susceptibles d'avoir déclenché le cancer (13 % des échantillons).

Certains pays, comme le Royaume-Uni, s'orientent vers le séquençage du génome entier de la tumeur de chaque patient cancéreux pour guider le traitement, le coût total s'élève toujours à des milliers de dollars par génome, a déclaré Campbell. L'analyse du PCAWG pourrait être « un modèle pour ces programmes nationaux », dit-il. The PCAWG consortium has also begun to pool clinical records and genomes for 100,000 patients to create a “knowledge bank” that doctors could consult to determine the best treatment based on a patient’s tumor genome.

Cieslik and Chinnaiyan note that most of the same information could be gleaned by combining exome data with cheaper tests such as RNA sequencing and assays for rearrangements. “Whether whole-genome sequencing is ultimately the best method in the clinic remains to be seen,” Cieslik says. But the wealth of data from the PCAWG study, which is now freely available to researchers, will help biologists understand the mechanisms of cancer, they say.

Another caveat is that although targeted drugs can be less toxic and more powerful than chemotherapy, most patients’ tumors grow back as a few cells that resist the drug begin to expand. The patient may then need another drug to kill the resistant cells. “It’s certainly true that this kind of sequencing will not mean that all cancers are cured,” Campbell says. “But it points us to where we should be thinking about developing drugs for preventing resistance or treating it once it arises.”


Cancer Biology

The Cancer Biology portion of the site contains in-depth information about the structure and function of normal cells and cancer cells. The changes that make normal cells turn into cancer cells are described. Topics covered include:

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Cell Structure - Discusses the functional parts of cells called organelles. Organelles covered include the nucleus , ribosomes, mitochondria and the cytoskeleton

The Cell Cycle - A look at the clock-like flow that cells go through when they are growing and dividing.

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Gene Function - Discusses the way genetic information is used in cells.

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Cancer Genes - Describes the types of genes (oncogenes and tumor suppressors) that are altered in cancer. Some key examples are given for each type of gene. Contains a section on microRNAs (miRNAs) and their role in cancer.

Cancer Epigenetics - Changes in DNA can be subtle, but have huge impacts on the way cells behave. Epigenetics is the study of these small-but-important changes.

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Cancer Development - Cancer progresses in a stepwise manner, often taking years to become detectable. Learn about that process here.

Cancer Metabolism - All cells need energy and oxygen to survive. Cancer cells need a lot of energy to reproduce. Often, cancer cells don't get their energy the same way normal cells do, and this can impact their growth and their response to cancer treatments.

Cancer Cell Death ( Apoptosis ) - Most cancer drugs are designed to kill cancer cells. The death of cancer cells is a key step in stopping growth, and it happens in a very orderly-fashion.

Angiogenesis - Animations and text describe how tumors develop a blood supply. Includes discussions of drugs that fight cancer by blocking this critical process.

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Tumor-Host Interactions - There are many interactions between different cells in a tumor. This section covers some of the key cell types and the ways that they influence the growth of a tumor.

Microbiome - We are covered with (and full of) tiny organisms that influence our health for the better or worse. Learn about how these bacteria influence cancer growth and treatment responses.

The Immune System - The immune system is involved in guarding our bodies from internal and external threats, including cancer. Because of the important role of immune cells in preventing and possibly contributing to cancer, as well as the use of immune cells and products in treating cancer, the subject is treated here in detail.

Cancer in Domesicated Animals and Pets - Animals other than humans get cancer and this section examines a few types of cancer in dogs and cats.

Cancer in Wild Animals - For millions of years, wild animals have been getting cancer, including some strange ones that get spread when animals bite each other or mate.


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