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Si le vaccin IAVI G001 VIH fait ses preuves, pourquoi fonctionnerait-il ?


L'essai du vaccin IAVI G001 contre le VIH semble prometteur.

Si cela fonctionne, cela fonctionnera-t-il en empêchant une seule cellule d'être infectée, ou en permettant au corps d'attaquer les cellules infectées ?

Ce que j'essaie de comprendre, c'est que si une personne vivant avec le VIH depuis des années ne peut pas développer d'immunité, pourquoi le vaccin pourrait-il réussir ?


Les vaccins "cheval de Troie" pourraient prévenir les infections à VIH

BALTIMORE, Maryland - Après plus d'une décennie de ciblage des étapes du virus du sida entrant dans les cellules humaines, une équipe de chercheurs en vaccins maintenant avec l'Institut de biotechnologie de l'Université du Maryland (UMBI), a conçu de nouveaux vaccins pour arrêter les infections à VIH avant qu'ils ne puissent se produire par le sexe, l'échange de sang ou d'autres moyens.

L'équipe a reçu une nouvelle subvention de 5,3 millions de dollars des National Institutes of Health (NIH) pour aider à compléter le meilleur de leurs vaccins contre le VIH, selon David M. Hone, professeur agrégé de recherche à l'Institut de virologie humaine (IHV) de l'UMBI.

Les vaccins IHV sont transportés directement dans les cellules humaines par une souche de bactérie Salmonella que Hone et ses collègues ont gravement paralysée par de multiples mutations. Le vaccin lui-même, dans chaque cas, est une suspension liquide de bactéries non toxiques, avalée par des volontaires.

Les vaccins oraux contiennent des morceaux d'ADN de la couche externe du VIH, que les chercheurs ont également rendus inoffensifs. Les fragments de VIH ne peuvent pas causer le SIDA. À l'IHV, le système de vaccination a été testé avec succès pour la sécurité chez des volontaires humains.

Dans la course contre la pandémie de SIDA qui fait toujours rage dans le monde et un nombre toujours croissant de mutations du VIH, l'équipe appliquera le financement du NIH pour s'assurer qu'au moins un de leurs vaccins candidats devienne bientôt un succès clinique. Ils commenceront les essais cliniques des meilleurs candidats dès la fin de cette année.

"L'un des aspects uniques de nos essais est que nous avons un large éventail de vaccins en cours de développement, car nous sommes pleinement conscients que le développement de vaccins est raté à 99% avec parfois un vaccin qui se démarque par ses mérites", explique Hone.

La méthode d'introduction d'un vaccin dans Salmonella ou une autre espèce de bactérie infectieuse - la bactérie infectieuse - a déjà été approuvée en partie par la Food and Drug Administration des États-Unis dans le cadre d'études volontaires antérieures sur des salmonelles non toxiques portant de l'ADN qui fabrique un morceau de la protéine du VIH, a déclaré Hone. .

Le chercheur principal de la subvention du NIH, George Lewis, qui dirige la division vaccins de l'IHV, décrit la bactofection comme une attaque surprise « semblable à un cheval de Troie » contre l'insaisissable virus du SIDA. "Nous avons modifié la salmonelle afin qu'elle ne puisse plus causer de maladie intestinale, mais la bactérie connaît toujours toutes les feuilles de route pour pénétrer à l'intérieur des cellules humaines. Les cellules elles-mêmes utilisent le morceau d'ADN du VIH délivré par la bactérie pour fabriquer ensuite des copies du VIH antigène."

Il y a quatre ans et demi, trois groupes de chercheurs indépendants, dont une équipe de l'Université du Maryland à l'IHV, ont découvert que certaines bactéries pouvaient transfecter ou déplacer des morceaux d'ADN dans des cellules d'organismes supérieurs et faire exprimer ou fabriquer les nouvelles copies dans le cellules. L'équipe IHV a obtenu deux larges brevets américains pour le système, l'un en 1999 et l'autre en 2000.

Lewis dit qu'en termes pratiques de lutte contre le SIDA dans le monde, un vaccin verrouillé dans la bactérie Salmonella est "extrêmement transportable". Il peut ne pas avoir besoin de réfrigération dans les pays en développement. Il serait également beaucoup moins cher à fabriquer que d'autres vaccins contre le sida en cours de développement, selon Seth Berkeley, président de l'International AIDS Vaccine Initiative. L'organisation à but non lucratif IAVI s'est engagée en juillet à contribuer au développement du système d'administration du vaccin IHV en Afrique. Les vaccins oraux éliminent également le besoin d'aiguilles stériles, répondant à une exigence de l'Organisation mondiale de la santé pour les vaccins contre le SIDA.

Biologiquement, les vaccins IHV innovants offrent une protection à la fois par l'immunité du corps entier ainsi que dans les tissus muqueux d'une importance critique, tels que les voies génito-urinaires et le rectum, où le VIH pénètre souvent pour la première fois dans le corps lors d'un contact sexuel avec une personne infectée par le VIH. Jusqu'à présent, il a été démontré que les vaccins chez les animaux induisaient de fortes réactions des cellules immunitaires de la muqueuse qui sont similaires à celles connues par les chercheurs pour arrêter l'infection par le VIH. Dans le même temps, les vaccins stimulent également une forte réaction immunitaire pour lutter contre le VIH dans le sang, explique Hone.

"Si cela s'avère à la fois sûr et très immunogène chez l'homme, ce sera une percée totale dans les vaccins contre le VIH", explique Hone, "en raison de la façon dont il attaque le virus lors de son premier contact".

[Dans des recherches récentes sur le VIH, les scientifiques ont supposé que sur les membranes muqueuses, le VIH peut pénétrer dans le corps en se fixant sur des cellules appelées dendritiques qui agissent comme des chiens de garde du système immunitaire. En règle générale, les cellules dendritiques capturent les micro-organismes envahisseurs puis déclenchent une alarme pour d'autres cellules immunitaires, telles que les cellules T, qui combattent ensuite les envahisseurs. Mais dans le cas d'une invasion du VIH, le virus peut faire du stop dans les tissus lymphoïdes, où il infecte les cellules T et d'autres, tendant ainsi à neutraliser le système immunitaire à son profit.]

La clé du succès des vaccins IHV est que les bactéries porteuses infectent immédiatement les cellules dendritiques sur les muqueuses du tube digestif. Le vaccin oral contre le VIH à ADN contenu dans la salmonelle désarmée fait de l'auto-stop jusqu'aux cellules de la muqueuse, puis stimule l'immunité en augmentant les réponses en anticorps dans les tissus lymphoïdes de la muqueuse et dans le sang.

Auparavant, l'innocuité du système de vaccination de l'IHV avait été testée avec succès sur des volontaires humains. La subvention du NIH soutiendra désormais les tests complets des meilleurs vaccins candidats à travers trois projets interconnectés : 1. Plus d'essais précliniques sur les animaux de vaccins anti-Salmonella qui sont en phase finale de construction dans les laboratoires de l'IHV. 2. Tests pour induire des composants vaccinaux qui donnent des réponses anticorps nouvellement améliorées à l'infection par le VIH. Et, 3. essais cliniques à Baltimore.

Le premier projet est dirigé par Hone qui a plus de 15 ans d'expérience dans le développement et l'évaluation de vaccins à vecteur de Salmonella. Dans des études précédentes, Hone a développé une souche de Salmonella, qui est désormais le composant central des nouveaux vaccins oraux contre la fièvre typhoïde. Il a également dirigé une étude qui a été la première à documenter qu'un vaccin bactérien contre le VIH-1 pourrait fonctionner.

Hone et ses collègues s'appuient sur ce qu'il appelle « l'étalon-or » des tests de vaccin contre le VIH : la protéine gp120 sur le manteau du VIH. Le virus charge gp120 de diriger l'entrée dans les cellules humaines. Au cours des dernières années, plusieurs essais menés à l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses ont montré que l'utilisation du gp120 est sûre et bien tolérée par les volontaires humains. Les chercheurs de l'IHV ont génétiquement modifié deux versions de la protéine gp120 du VIH pour l'administrer à la bactérie Salmonella. Les chercheurs connaissent la gp120 depuis 1987. Mais en soi, la livraison d'ADN gp120 n'est pas suffisante pour générer suffisamment d'anticorps pour lutter contre l'invasion du VIH, dit Hone qui est convaincu que le deuxième projet résoudra le problème.

Le deuxième projet est dirigé par Anthony L. Devico, professeur agrégé, IHV, qui a construit des variations structurelles de la jonction moléculaire, ou joint le complexe de gp120 sur le VIH et un point récepteur sur les cellules humaines appelé CD4. Dans des circonstances normales, gp120 change de forme lorsqu'il se lie au CD4. Le changement expose une partie spéciale de gp120 qui permet et est nécessaire pour une entrée plus facile dans la cellule humaine. Chez certains patients atteints du VIH, les chercheurs ont détecté des anticorps puissants contre le VIH qui recouvraient partiellement les parties spéciales de la gp120 sur le VIH, bloquant ainsi l'entrée dans la cellule humaine.

Devico et l'équipe de l'IHV ont élaboré une stratégie de vaccination pour induire des types d'anticorps similaires à se lier aux composants de surfaces spéciales de gp120.

Le troisième projet sera dirigé par Lewis en collaboration avec Edmund Tramont, M.D. Lewis a plus de 25 ans d'expérience en immunologie et Tramont a plus de 30 ans d'expérience dans la conduite d'essais de vaccins.

Après une décennie de progrès constants, Hone déclare : « La clé maintenant est de lancer enfin les essais. Bien sûr, nous savons que de nouvelles générations de ces vaccins seront constamment mises en ligne. des conceptions de vaccins de plus en plus sophistiquées. Dans certains cas, ils seront adaptés à chaque partie de l'épidémie dans le monde. Certains de ces vaccins candidats contre le VIH feront bientôt l'objet d'essais cliniques de phase II et III à plus grande échelle. »


Si le vaccin IAVI G001 VIH fait ses preuves, pourquoi fonctionnerait-il ? - La biologie

Les valeurs et les objectifs sont devenus fous.
Commentaire de
Jules Levin
Directeur exécutif/fondateur, NATAP
http://www.natap.org

HAART, la thérapie du VIH, est clairement établie et prouvée pour sauver des vies. Pourtant, des milliers de patients séropositifs ne peuvent pas accéder aux soins et au traitement du VIH via ADAP en raison d'un financement inadéquat du Congrès et de l'Administration. De plus, le traitement de l'hépatite C avec l'interféron pégylé et la ribavirine a été établi comme une thérapie qui peut sauver des vies. L'hépatite semble être la principale cause de décès chez les personnes vivant avec le VIH. Pourtant, la plupart des ADAP ne fournissent pas ce traitement aux clients ADAP malgré le fait que cette thérapie est la norme de soins.

En ces temps, nous sommes tellement sous-financés pour ADAP que les personnes séropositives ayant besoin d'un traitement anti-VIH ne peuvent pas accéder à un traitement salvateur pour le VIH et l'hépatite. Chaque État américain dispose d'un ADAP (AIDS Drug Assistance Program), qui fournit un traitement vital contre le VIH et l'hépatite aux patients qui n'ont pas les moyens d'accéder au traitement par le biais d'une assurance privée ou qui ne peuvent pas prétendre à Medicaid. Afin de fournir un accès adéquat aux soins et au traitement pour ADAP, nous avons besoin de ces 119 millions de dollars, mais le Congrès et l'administration offrent 20 à 40 millions de dollars. Depuis plusieurs années, l'ADAP est gravement sous-financée et les États mettent en place des listes d'attente et coupent aux patients l'accès au traitement via l'ADAP en raison de ce sous-financement. Les défenseurs de l'ADAP demandent plusieurs centaines de millions de dollars depuis plusieurs années pour rendre l'ADAP entier, mais ils sont à plusieurs reprises refusés. Est-ce quelque chose de fou que nous dépensions 119 millions de dollars pour cette étude sur le vaccin sans fournir un financement adéquat à l'ADAP ?

Les ADAP ne sont pas en mesure de fournir Fuzeon, en raison de contraintes financières, bien que cette nouvelle thérapie soit clairement établie comme un médicament crucial nécessaire pour le traitement du VIH chez les patients avec peu ou pas d'options de traitement restantes. Des études établissent clairement que Fuzeon est peut-être le seul traitement restant pour de nombreux patients présentant une résistance aux 3 principales classes de médicaments anti-VIH : les inhibiteurs de protéase, les nucléosides et les INNTI. Les patients présentant une résistance à ces classes de médicaments sont pleinement sensibles à Fuzeon, le premier d'une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs d'entrée. Fuzeon est un inhibiteur de fusion, un type d'inhibiteur d'entrée. Ce médicament est coûteux en raison de sa difficulté à fabriquer, car il s'agit du premier de la nouvelle classe de médicaments.

Il est clairement établi qu'à tout le moins l'hépatite est l'une des principales causes de décès dus au VIH. Nous investissons des millions de dollars dans les soins et les traitements vitaux pour le VIH, mais il n'y a pas d'engagement ferme à fournir des soins et des traitements tout aussi nécessaires pour traiter l'hépatite C aux patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite C. Non seulement les ADAP ne fournissent pas de traitements contre l'hépatite C à leurs clients, mais il n'y a aucun engagement à Washington DC ou aux États-Unis pour lutter contre l'hépatite C. 30% des personnes infectées par le VIH ont le VHC, soit 300 000 personnes séropositives. 60 à 90 % des personnes infectées par le VIH par injection de drogues ont également le VHC. Le traitement anti-VIH, HAART, ne ralentit pas ou ne résout pas le VHC. De nombreuses personnes séropositives dont le VIH est bien maîtrisé meurent d'une maladie du foie en phase terminale due à l'hépatite C.

En ces temps d'objectifs politiques concurrents dans le monde du VIH, les défenseurs et les militants, les responsables gouvernementaux et les chercheurs ont tous des demandes concurrentes liées aux vaccins contre le sida, à l'ADAP, à la tarification des médicaments anti-VIH, et plus encore. Qu'en est-il des patients et de leurs besoins immédiats ?

Des chercheurs éminents et d'autres pensent clairement que cette dépense de 119 millions de dollars pour un essai de vaccin contre le SIDA n'est pas productive. Peut-être que les factions concurrentes peuvent considérer que de nombreuses personnes atteintes du VIH et la principale cause de décès par VIH, l'hépatite, ne sont pas en mesure d'accéder aux soins et au traitement pour les thérapies qui sont prouvées et établies pour sauver des vies. Quelque chose me semble louche.

Experts : le vaccin contre le sida en Thaïlande échouera

Par PAUL ELIAS
.c La Presse Associée

SAN FRANCISCO (AP) - Une expérience financée par le gouvernement fédéral de 119 millions de dollars dans laquelle un vaccin contre le sida est testé sur 16 000 volontaires en Thaïlande est vouée à l'échec et n'aurait jamais dû être lancée, selon 22 chercheurs de premier plan sur le VIH.

Les scientifiques allèguent que les volontaires thaïlandais reçoivent un cocktail brut composé de deux vaccins anti-SIDA obsolètes, dont chacun a échoué aux tests humains précédents.

"Ils prennent deux produits qui ont échoué et espèrent que s'ils sont combinés, ils fonctionneront", a déclaré Dennis Burton, chercheur sur le sida au Scripps Research Institute de La Jolla. "Tout ce que j'ai vu sur le procès thaïlandais suggère qu'il n'y a pas de prière."

Burton et 21 autres chercheurs - dont Robert Gallo, co-découvreur du virus du sida - ont signé un court article d'opinion publié dans le numéro de vendredi de la revue Science.

L'expérience est financée par les National Institutes of Health et le Pentagone et est menée par le gouvernement thaïlandais.

Les responsables du gouvernement américain ont défendu la recherche, affirmant qu'elle pourrait fournir une nouvelle arme contre une maladie qui a tué 28 millions de personnes et infecté 42 millions de plus, la plupart en Afrique.

Mais les 22 scientifiques se sont plaints que l'expérience thaïlandaise détourne des fonds et de l'énergie critiques de candidats vaccins plus prometteurs, y compris certains des leurs.

De plus, ils ont dit qu'ils craignaient que la confiance du public et des politiques dans la recherche sur un vaccin contre le SIDA ne soit compromise si l'expérience thaïlandaise échoue comme ils s'y attendent. Ce serait le troisième échec majeur d'une expérience de vaccin contre le SIDA à grande échelle, et le deuxième échec en Thaïlande.

L'année dernière, AIDSVAX, un vaccin créé par VaxGen Inc., basé à Brisbane, en Californie, n'a pas réussi à protéger les volontaires contre la maladie dans un essai nord-américain de 5 400 personnes. Le même vaccin a échoué dans un essai de 2 400 volontaires en Thaïlande en novembre.

Depuis lors, VaxGen a essentiellement abandonné sa recherche d'un vaccin contre le SIDA.

Malgré ces échecs, AIDSVAX est l'un des vaccins utilisés dans l'essai actuel. C'est la deuxième partie d'un coup de poing appelé "prime boost" que ses partisans considèrent comme l'approche la plus prometteuse pour vaincre le virus du sida en provoquant plusieurs réponses immunitaires différentes.

Une porte-parole de VaxGen a refusé de commenter.

La pièce maîtresse du vaccin thaïlandais est ALVAC, créé par Aventis Pasteur. Un scientifique d'Aventis a défendu le vaccin comme digne d'un développement continu.

Mais les critiques soutiennent que le NIH a annulé un essai basé aux États-Unis avec le même cocktail de deux vaccins il y a deux ans en raison des échecs d'une expérience plus petite.

Cet essai a été annulé, en partie parce que le test thaïlandais commençait, ont déclaré des responsables gouvernementaux.

L'essai américain ciblait une souche du SIDA différente de celle du test thaïlandais et était plus ciblé. Pourtant, les 22 scientifiques soutiennent que les deux tests sont suffisamment similaires pour justifier l'annulation de l'expérience thaïlandaise.

Les chercheurs ont déjà inoculé environ 500 volontaires depuis le début de l'expérience en septembre et prévoient de vacciner 15 500 personnes supplémentaires au cours des deux prochaines années. Il faudra environ cinq ans pour voir des résultats.

Les représentants du gouvernement américain et les groupes de défense soutiennent que le vaccin VaxGen échoué s'est révélé prometteur lorsqu'il est utilisé en combinaison avec le vaccin Aventis dans des expériences plus petites. Des expériences plus élaborées sont nécessaires pour prouver si la combinaison est efficace, disent-ils.

L'Institut national des allergies et des maladies infectieuses, la branche du NIH qui gère le test, a émis une réfutation sévère jeudi, déclarant qu'"aucune donnée probante n'est fournie (par les critiques) pour étayer la prédiction et les affirmations".

Des responsables gouvernementaux ont déclaré que les résultats positifs de deux tests humains antérieurs leur avaient donné une raison scientifique de procéder.

"C'est pourquoi vous avez besoin de l'essai", a déclaré le Dr John McNeil du U.S. Army Medical Research and Material Command. "Je me décourage quand rien n'est fait."

SANTÉ PUBLIQUE:
Amélioré : une justification solide est nécessaire pour les essais de vaccins de phase III contre le VIH-1

AUTEURS:
Dennis R. Burton,1 Ronald C. Desrosiers,2 Robert W. Doms,3 Mark B. Feinberg,4 Robert C. Gallo,5 Beatrice Hahn,6 James A. Hoxie,3 Eric Hunter,6 Bette Korber,7 Alan Landay ,8 Michael M. Lederman,9 Judy Lieberman,2 Joseph M. McCune,10 John P. Moore,11 Neal Nathanson,3 Louis Picker,12 Douglas Richman,13 Charles Rinaldo,14 Mario Stevenson,15 David I. Watkins,16 Steven M. Wolinsky,17 Jerome A. Zack18[HN13]*

1The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 2Harvard Medical School, Boston, MA 3University of Pennsylvania, Philadelphie, PA 4Emory University, Atlanta, GA 5Institute of Human Virology, Baltimore, MD 6University of Alabama at Birmingham 7Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 6University of Alabama at Birmingham 7Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 8Rush Medical College, Chicago, IL 9Case-Western Reserve University, Cleveland, OH 10The Gladstone Institute for Virology and Immunology, San Francisco, CA 11Weill Medical College of Cornell University, New York, NY 12Oregon Health and Science University, Portland, OR 13University of California, San Diego et San Diego Veterans Affairs Healthcare System 14University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 16University of Wisconsin, Madison, WI 17Northwestern University, Chicago, IL 18University of California, Los Angeles, CA, ETATS-UNIS.

SOMMAIRE: Des inquiétudes sont exprimées par un groupe de chercheurs sur le sida au sujet des projets du gouvernement américain de mener un essai de phase III d'un vaccin combiné contre le VIH-1 en Thaïlande malgré l'annulation d'un essai d'un vaccin combiné très similaire aux États-Unis l'année dernière. L'un des composants du vaccin, la gp120 monomérique recombinante, s'est déjà révélé inefficace dans des essais de phase III en Thaïlande et aux États-Unis. La justification scientifique proposée pour le nouvel essai en Thaïlande est considérée par les auteurs comme faible.

Le besoin d'un vaccin contre le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) [HN1] est incontestable, et nous soutenons fermement son développement en tant que priorité absolue de la recherche sur le sida. Nous sommes préoccupés par le bien-fondé du parrainage par le gouvernement américain d'un essai de phase III [HN2] récemment lancé en Thaïlande d'un vaccin fabriqué à partir du vecteur vivant de la variole canarylique ALVAC (d'Aventis Pasteur) [HN3] avec un boost de gp120 monomérique ( de VaxGen) [HN4] (1). L'objectif initial de cet essai était de déterminer si une combinaison d'immunogènes conçus pour induire une immunité cellulaire (ALVAC) et une immunité humorale [HN5] (gp120) pouvait prévenir l'infection et/ou conduire au contrôle immunitaire de la réplication du VIH-1 après l'infection. Ces questions restent fondamentalement dignes d'être abordées, mais nous doutons que ces immunogènes aient la moindre perspective de stimuler les réponses immunitaires à peu près adéquates à ces fins.

Un essai de phase III de conception similaire devait être mené aux États-Unis par le HIV Vaccine Trials Network (HVTN) [HN6], le plus grand consortium au monde de scientifiques et de cliniciens sur les vaccins contre le sida. Cependant, le procès a été annulé l'année dernière. [HN7] De multiples essais cliniques de phase I et II ont révélé que le vecteur ALVAC est faiblement immunogène (2). Le composant gp120 a maintenant été prouvé dans des essais de phase III aux États-Unis et en Thaïlande comme étant totalement incapable de prévenir ou d'améliorer l'infection par le VIH-1 (1, 3). [HN8] Il n'y a pas de données convaincantes suggérant que la combinaison d'ALVAC et de gp120 pourrait induire de meilleures réponses cellulaires [lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL)] [HN9] ou humorales (anticorps neutralisants [HN10]) que l'un ou l'autre des composants seuls. Au lieu de cela, la justification de l'essai thaïlandais se serait maintenant déplacée vers une exploration de l'hypothèse selon laquelle la combinaison ALVAC + vaccin gp120 pourrait induire une meilleure réponse des cellules CD4 + T helper (TH) [HN11] qui améliorerait les défenses de l'hôte (1) . Les preuves sous-jacentes à cette hypothèse proviennent d'essais de phase I/II de vaccins identiques ou très similaires et sont, à notre avis, extrêmement faibles (4-6). De plus, les mêmes données étaient disponibles pour le HVTN. Nous sommes d'accord avec la décision du HVTN de ne pas procéder à un essai de phase III du vaccin ALVAC + gp120 (2). Quelles raisons scientifiques imposent une décision différente pour l'essai thaïlandais ? Nous contestons également la justification scientifique de l'hypothèse révisée sous-jacente à l'essai (1). Le simple fait de tenter de répondre à une question sur le rôle protecteur de la réponse TH ne semble pas justifier une expérimentation à cette échelle. La question de savoir si l'induction de réponses TH par le composant gp120 pourrait améliorer suffisamment l'étendue ou l'ampleur des réponses CTL au vecteur ALVAC pourrait être résolue rapidement par un petit essai utilisant une méthodologie qui n'était pas disponible au moment des études précédentes (4-6).

Le coût de l'essai de phase III en Thaïlande serait de 119 millions de dollars, dont au moins 3 millions de dollars pour l'achat du composant gp120 auprès de son fabricant commercial, lui-même un point controversé basé sur des précédents antérieurs (7). L'essai impliquera 16 000 volontaires. [HN12] L'approbation a été obtenue de plusieurs comités, dont un de l'Organisation mondiale de la santé. Mais la recommandation de ce dernier comité de procéder a été faite plus d'un an avant que les résultats de l'essai d'efficacité du gp120 en Thaïlande ne soient disponibles, et cela a été fait indépendamment du résultat de cet essai (1). Notre opinion est que le processus d'approbation global manquait de la contribution d'immunologistes et de virologues indépendants qui auraient pu juger si l'essai était scientifiquement valable. L'investissement des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis dans la recherche fondamentale et appliquée en immunologie a été massif et approprié au cours des 15 dernières années. L'expertise accumulée devrait être utilisée lorsque des décisions stratégiques importantes sont prises.

La société s'attend à ce que la communauté scientifique développe un vaccin pour contrer la pandémie du SIDA, mais il y a des conséquences négatives à mener des essais à grande échelle de vaccins inadéquats contre le VIH-1. Nous avons récemment vu deux grands essais de phase III d'immunogènes qui, de manière trop prévisible, n'ont pas réussi à générer une immunité protectrice (1, 2). Nous nous demandons sérieusement s'il est raisonnable maintenant de mener un troisième essai qui, à notre avis, n'est plus susceptible de générer un niveau significatif de protection contre l'infection ou la maladie. L'un des prix à payer pour des échecs répétés pourrait être l'érosion cruciale de la confiance du public et des politiciens dans notre capacité à développer collectivement un vaccin efficace contre le SIDA. Cela nous semble être un autre scénario facilement prévisible qu'il vaut mieux éviter.

Les essais de phase III sont, en fin de compte, le seul moyen de juger de l'efficacité du vaccin contre le VIH-1, mais parfois un point final formel n'est pas nécessaire. L'exercice d'un jugement sur la valeur des données existantes est une partie essentielle du processus scientifique pour déterminer s'il faut ou non aller de l'avant avec une expérience. L'échec du vaccin gp120 seul était, par exemple, entièrement prédit par les données d'essai de phase II (8). Pour qu'un essai de phase III soit justifiable, il doit y avoir une perspective raisonnable que le vaccin bénéficiera à la population étudiée, c'est-à-dire qu'il protégera au moins certains des participants de l'infection par le VIH-1 ou de ses conséquences. La décision de procéder ou non à la mise en place d'un essai de vaccin de phase III contre le VIH-1 doit prendre en compte la probabilité de succès et les conséquences d'un échec, la valeur de ce qui peut être appris de manière réaliste et les coûts humains et financiers impliqués. Dans l'ensemble, la communauté scientifique doit faire un meilleur travail pour amener des candidats vaccins vraiment prometteurs à ce stade de développement et au-delà. Des vaccins VIH-1 plus hautement immunogènes qui offrent un plus grand espoir de succès que la combinaison ALVAC-gp120 sont, en fait, maintenant en phase précoce d'essais cliniques.

1. J. Cohen, Science 302, 1309 (2003).
2. J. Cohen, Science 299, 1290 (2003).
3. J. Cohen, Science 295, 1616 (2002).
4. M.L. Clements-Mann et al., J. Infect. Dis. 177, 1230 (1998) [Medline].
5. G.J. Gorse et al., Vaccine 19, 1806 (2001) [Medline].
6. S. Ratto-Kim et coll., J. Acquir. Défi immunitaire. Syndr. 32, 9 (2003) [Medline].
7. J. Cohen, Shots in the Dark : The Wayward Search for an AIDS Vaccine (Norton, New York, 2001) [information de l'éditeur].
8. R.I. Connor et al., J. Virol. 72, 1552 (1998) [Medline] [Texte intégral].

Hypernotes numérotées (HN)

1. Vaccins contre le VIH. La recherche d'un vaccin est une présentation sur le site Web Surviving AIDS de NOVA Online. AIDSinfo propose une page de ressources et un aperçu des vaccins. Le site Web de l'Organisation mondiale de la santé sur le VIH/sida offre une introduction aux vaccins contre le VIH. Le NIAID met à disposition une fiche d'information de mai 2003 intitulée « Défis dans la conception de vaccins contre le VIH » et une fiche d'information d'août 2003 intitulée « Recherche clinique sur les vaccins contre le VIH », ainsi que les brochures en ligne Comprendre les vaccins et les vaccins contre le VIH expliqués (au format PDF). La Division du SIDA du NIAID propose une page de ressources sur les vaccins contre le VIH. IAVI fournit une vue d'ensemble intitulée « Approches vaccinales préventives contre le SIDA actuellement testées sur l'homme » et la base de données IAVI des vaccins préventifs contre le SIDA dans les essais humains. Le projet Pipeline, une collaboration du Center for HIV Information de l'UCSF et du HIV Vaccine Trials Network, fournit des informations sur les vaccins en cours de développement. Des liens vers des ressources Internet sur le développement de vaccins sont inclus. HIVandHepatitis.com propose des reportages sur les vaccins contre le VIH. The Body, une ressource d'information sur le SIDA et le VIH, fournit des liens vers des articles sur les vaccins contre le VIH. L'archive AIDScience de Science Online met à disposition un article de mars 2002 de H. Köumlhler, S. Möumlller et V. Veljkovic intitulé "No hope for an AIDS vaccin soon".

2. Phases d'essais cliniques. Les définitions des phases des essais cliniques sont fournies par le glossaire CenterWatch. IAVI fournit une introduction aux phases des essais cliniques. ClinicalTrials.gov fournit une introduction aux essais cliniques. D. Stevens, Département de pédiatrie, Faculté de médecine de l'Université du Dakota du Sud, fournit des notes de cours sur les essais cliniques.

3. Canarypox vecteur ALVAC d'Aventis Pasteur. Canarypox, vecteur et ALVAC-HIV sont définis dans le glossaire des vaccins contre le VIH. Aventis Pasteur présente son programme de R&D. Aventis met à disposition un communiqué de presse du 8 juillet 2002 intitulé "Aventis Pasteur et la recherche sur le vaccin contre le SIDA : un aperçu". Les fiches d'information sur ALVAC et Prime Boost sont également disponibles au format PDF. La base de données IAVI des vaccins préventifs contre le SIDA a une entrée pour ALVAC vCP1521 (le vecteur à utiliser dans l'essai de phase III en Thaïlande).

4. Vaccin gp120 de VaxGen. Le glossaire des vaccins anti-VIH du NIAID définit gp120. VaxGen fournit des informations sur ses candidats vaccins contre le VIH AIDSVAX et les essais cliniques associés. Les informations sur les vaccins gp120 sont fournies par aidsmap.com.

5. Immunité cellulaire et humorale. L'immunité humorale et l'immunité à médiation cellulaire sont définies par le glossaire AIDSinfo. Comprendre le système immunitaire est une présentation du News Center du National Cancer Institute. La microbiologie médicale de S. Baron comprend un aperçu de l'immunologie. Les pages de biologie de Kimball offrent une introduction à l'immunité à médiation cellulaire. J. Decker propose des tutoriels sur l'immunité humorale et l'immunité à médiation cellulaire pour un cours d'immunologie. P. Bugl fournit des introductions à l'immunité à médiation cellulaire et à l'immunité humorale dans des notes de cours pour un cours sur les épidémies et le SIDA. HIV InSite fournit des informations sur les réponses immunitaires humorales et cellulaires dans la présentation sur la science du développement de vaccins contre le VIH.

6. Le Réseau d'essais de vaccins contre le VIH, formé en 1999 par la Division du SIDA du NIAID, mène toutes les phases des essais cliniques, de l'évaluation de l'innocuité des vaccins candidats et de leur capacité à stimuler les réponses immunitaires aux tests d'efficacité des vaccins.

7. Annulation de l'essai de phase III aux États-Unis. Le NIAID a publié un communiqué de presse le 25 février 2002 intitulé « L'essai de vaccin de phase III du NIAID visant à déterminer les corrélats de protection n'aura pas lieu. Le numéro de janvier-février 2002 du rapport IVAI contenait un article de P. Kahn intitulé « Les NIH abandonnent leurs plans pour un essai de phase III ». Le numéro du 1er mars 2002 de Science comportait un article de J. Cohen intitulé News of the Week intitulé « Des plans de sabordage de données décevants pour un essai de vaccin contre le SIDA à grande échelle ».

8. Essais antérieurs. La base de données IAVI des vaccins préventifs contre le SIDA fournit des informations sur les essais ALVAC vCP1452 et ALVAC vCP205, ainsi que des informations sur les essais AIDSVAX B/E et AIDSVAX B/B. Les informations sur les essais ALVAC sont fournies par aidsmap.com. VaxGen a publié un communiqué de presse le 24 février 2003 intitulé « VaxGen annonce les résultats initiaux de son essai de vaccin de phase III contre le sida » et un communiqué de presse du 12 novembre 2003 intitulé « VaxGen annonce les résultats de son essai de vaccin de phase III contre le VIH en Thaïlande : le vaccin échoue à atteindre les objectifs. " Le numéro du 28 février 2003 de Science comportait un article de J. Cohen dans News of the Week intitulé "L'essai d'un vaccin contre le SIDA produit de la déception et de la confusion". Le numéro du 7 mars 2003 contenait un article de J. Cohen dans News of the Week intitulé "Les résultats des vaccins perdent de leur importance sous examen". Le numéro du 4 avril 2003 comportait un article de J. Cohen dans News of the Week intitulé "Un revers et une avancée sur le front du vaccin contre le SIDA". BioMed Central met à disposition un reportage quotidien du 7 novembre 2003 (fourni par The Scientist) par R. Walgate intitulé « Réponses et questions sur le sida : l'échec d'un essai de vaccin en Thaïlande enseigne de nombreuses leçons, selon José José Esparza de l'ONU ».

9. Lymphocyte T cytotoxique CD8+. Le lymphocyte T CD8+ et le lymphocyte T cytotoxique (CTL) sont définis par le glossaire des vaccins contre le VIH. La bibliothèque d'immunologie de l'École de médecine de l'Université Dalhousie présente les cellules T cytotoxiques et l'activité des lymphocytes T cytotoxiques. Les pages de biologie de Kimball offrent une introduction aux lymphocytes T cytotoxiques.

10. L'anticorps neutralisant est défini dans le glossaire du vaccin contre le VIH. L'IAVI a publié le 9 juillet 2002 un communiqué de presse intitulé « IAVI lance le Neutralizing Antibody Consortium pour accélérer la recherche d'un vaccin préventif contre le SIDA ».

11. Cellules auxiliaires T CD4+. Le lymphocyte CD4+ T est défini par le glossaire du vaccin contre le VIH. Les cellules CD4+ sont définies dans le glossaire AIDSinfo. Une entrée pour la cellule T auxiliaire est incluse dans l'encyclopédie en ligne Wikipedia. Les pages de biologie de Kimball offrent une introduction aux cellules T CD4+ et aux cellules T auxiliaires.

12. L'essai de phase III en Thaïlande. L'ONUSIDA fournit un résumé de la riposte de la Thaïlande au sida. Le site Web de surveillance du VIH/SIDA du U.S. Census Bureau met à disposition en format PDF un profil VIH/SIDA de la Thaïlande. Le site Web Thai Prime-Boost HIV Vaccine Phase III Trial fournit une FAQ et des informations sur les chercheurs. Le AIDS Vaccine Clearinghouse fournit des informations sur l'essai en Thaïlande. La base de données IAVI des vaccins préventifs contre le SIDA fournit des informations sur l'essai de phase III en Thaïlande. L'IVAI publie un reportage du 28 février 2002 intitulé "Le gouvernement américain annonce des plans pour l'essai humain de stade final d'ALVAC-AIDSVAX en Thaïlande". Le numéro d'octobre-décembre 2001 du rapport IAVI (un numéro spécial sur la Thaïlande et les vaccins contre le SIDA) contenait un article de P. Kahn intitulé "La Thaïlande se prépare pour un nouvel essai de phase III" et un article intitulé "Thaïlande, SIDA et vaccins : un entretien avec Supachai Rerks Ngarm." Le numéro du 21 novembre 2003 de Science comportait un article de J. Cohen dans News of the Week intitulé « Le vaccin contre le SIDA est toujours vivant comme rappel après un deuxième échec en Thaïlande ».

13. Dennis R. Burton est au Scripps Research Institute. Ronald C. Desrosiers et Judy Lieberman sont à la Harvard Medical School. Robert W. Doms, James A. Hoxie et Neal Nathanson sont à l'Université de Pennsylvanie. Mark B. Feinberg est à l'Université Emory Robert C. Gallo est à l'Institut de virologie humaine. Beatrice Hahn et Eric Hunter sont à l'Université d'Alabama à Birmingham. Bette Korber est à l'Institut de Santa Fe. Alan Landay est au Rush Medical College. Michael M. Lederman est à l'Université Case Western Reserve. Joseph M. McCune est à l'Institut Gladstone de virologie et d'immunologie. John P. Moore est au Weill Medical College de l'Université Cornell. Louis Picker est à l'Oregon Health and Science University. Douglas Richman est à l'Université de Californie, à San Diego, et au système de soins de santé des anciens combattants de San Diego. Charles Rinaldo est à l'Université de Pittsburgh. Mario Stevenson est à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts. David I. Watkins est à l'Université du Wisconsin. Steven M. Wolinsky est à l'Université Northwestern. Jerome A. Zack est à l'Université de Californie à Los Angeles.


Fond

Depuis qu'elle a été signalée pour la première fois en 1981, la maladie a été présentée à tort dans les médias comme un fléau gay, la peste noire des toxicomanes, une punition pour les pécheurs, etc. La liste des stigmates s'allonge principalement en raison de la biologie unique de l'agent causal. qui se propage à la fois par voie vénérienne et par des produits sanguins contaminés. La maladie est causée par un rétrovirus du genre Lentivirus sous le nom de virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Une fois dans le corps humain, le virus se réplique principalement dans les lymphocytes CD4+ et conduit à une maladie d'immunodéficience dégénérative progressive, connue sous le nom de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). En un peu plus de deux décennies, le virus a tué plus de 20 millions d'humains et infecté plus de 42 millions de personnes dans le monde, avec le dernier taux d'infection annuel de plus de 6 millions [1]. Compte tenu de l'ampleur de l'épidémie de VIH/SIDA, les efforts de lutte contre la maladie ont été extraordinaires grâce au développement de thérapies et de vaccins potentiels. La littérature regorge de publications et de revues sur le sujet. Même une date limite a été suggérée par le président Clinton en 1997 pour développer un vaccin d'ici 2007.

Dans son rapport de 2004, l'AIDS Vaccine Advocacy Coalition (AVAC) a documenté qu'il n'y aura pas de vaccin sûr et efficace en 2007 et que nous devons « nous concentrer sur le long terme et établir un programme d'action soutenu et durable qui s'étend bien au-delà 2007" [2]. Le problème est encore aggravé par l'émergence de souches variantes résistantes aux médicaments qui amène à se poser la question : la machinerie de réplication du VIH est-elle si unique qu'elle peut facilement trouver un moyen d'échapper aux approches thérapeutiques et préventives, rendant ainsi difficile la développer une mesure préventive contre le VIH/SIDA ? Dans les sections suivantes, je me penche sur la biologie unique de l'infection à VIH en tant qu'obstacle aux efforts de prévention contre le VIH/SIDA et également sur les stratégies possibles pour surmonter un tel obstacle au développement d'un vaccin. Cet article n'est pas destiné à être une revue exhaustive des articles de recherche sur le développement de vaccins contre le VIH. Il résume les aspects difficiles du développement d'un vaccin contre le VIH et discute des perspectives de nouvelles stratégies de vaccination.

Unicité de l'infection par le VIH-1

Avec un génome d'environ neuf mille nucléotides, le VIH-1 a emballé les informations nécessaires dans des cadres de lecture ouverts qui se chevauchent pour coder 15 protéines à partir d'ARNm à épissage multiple (figure 1) qui fournissent les caractéristiques uniques de son infection. Le VIH établit l'infection (en particulier dans les lymphocytes T CD4+) en intégrant son génome dans le génome de la cellule hôte. Le virus se propage soit par contact vénérien, soit par injection directe de produits sanguins contaminés dans la circulation hématogène, soit de la mère à l'enfant pendant la grossesse ou l'accouchement. Par conséquent, tout vaccin pour être efficace doit induire une immunité muqueuse pour empêcher la propagation vénérienne, et l'immunité systémique pour contrôler les autres modes de transmission. Un vaccin efficace devrait également stimuler le système immunitaire inné, générer des titres élevés d'anticorps neutralisants et de fortes réponses immunitaires cellulaires conduisant à une immunité persistante et à large spectre pour couvrir tous les sous-types de VIH. La poussée initiale de réplication virale après l'exposition semble être contenue par une réponse immunitaire antivirale partielle, qui n'est pas encore complètement caractérisée. Malgré cette réponse immunitaire initiale, le VIH continue de se répliquer de manière persistante chez les individus infectés. La réplication persistante en présence d'une réponse immunitaire et l'intégration de son matériel génétique dans le génome de l'hôte sont les aspects les plus troublants de la biologie du VIH-1 pour le développement d'un vaccin.

Organisation du génome du VIH-1. Les cadres de lecture ouverts pour divers polypeptides sont représentés par des rectangles et le site d'initiation de la transcription par une flèche. Des transcrits d'ARNm à épissage multiple codant pour diverses protéines sont présentés avec des sites d'épissage avec des queues 5'-cap et 3' polyA.Les principaux polypeptides traduits de ces ARNm sont finalement traités pour produire 15 molécules de protéines.

De plus, la machinerie de réplication du virus est si imprécise qu'elle génère de nouveaux mutants pour pratiquement chaque virion produit chez un individu infecté, créant ainsi une myriade de particules virales nouvelles et uniques chaque jour [3]. Un nombre élevé d'événements de recombinaison se produisant au cours de la réplication aggrave encore l'hétérogénéité génétique. C'est cette diversité génétique qui explique également les sous-types ou clades distincts du VIH présents dans des régions géographiquement distinctes du globe : par exemple, les virus du clade B provoquent une épidémie de sida principalement dans l'hémisphère occidental, les virus du clade C en Afrique subsaharienne et clade B, C et E dans les pays asiatiques. Les variations génétiques extraordinaires créent une population virale hétérogène, souvent appelée « essaim » ou « quasi-espèce » chez un individu infecté, qui fournit continuellement de nouvelles variantes antigéniques contre lesquelles aucune réponse immunitaire n'a encore été développée. Les virus mutants n'arrêtent pas d'endommager ou de tuer les cellules du système immunitaire (principalement les lymphocytes CD4+) et, ainsi, détruisent progressivement la capacité de l'organisme à lutter contre les infections opportunistes et certains cancers entraînant le SIDA et finalement la mort en 7 à 10 ans.

On pense également que l'évolution du VIH est le résultat de l'hétérogénéité génétique. Un grand nombre de lentivirus existent chez les primates africains non humains en tant que virus de l'immunodéficience simienne (VIS) restreints aux espèces apathogènes [4]. Les populations sauvages de chimpanzés sont infectées par des virus de type VIH qui semblent avoir évolué par recombinaison d'isolats distincts de SIV [5] et ont infecté des humains de manière zoonotique pour provoquer l'épidémie de SIDA [6]. Le VIS des singes africains provoque également une maladie semblable au SIDA chez les macaques asiatiques, qui sont utilisés comme modèles de primates non humains pour comprendre la pathogenèse virale et évaluer les stratégies vaccinales contre le VIH [7].

Comme mentionné ci-dessus, une défense puissante contre le VIH nécessiterait les deux bras du système immunitaire : l'immunité humorale et cellulaire. Le rôle protecteur des anticorps neutralisant le VIH dans l'infection naturelle semble insuffisant puisque de tels anticorps ne sont détectés qu'après plusieurs semaines de confinement initial de la réplication virale. De plus, seuls de faibles titres d'anticorps neutralisants sont détectés chez les individus infectés par le VIH-1. Les réponses immunitaires cellulaires semblent avoir un rôle dominant dans le confinement du VIH-1, comme en témoignent plusieurs in vivo et in vitro observations : l'émergence de réponses CD8 + CTL spécifiques du VIH coïncide avec le confinement initial de la réplication virale dans les infections aiguës [8] des taux élevés de CTL spécifiques du VIH dans le sang périphérique des individus infectés sont prédictifs d'un bon état clinique, mesuré par plasma charges d'ARN viral [9] in vitro la réplication du VIH-1 dans les lymphocytes CD4 + peut être inhibée par les lymphocytes CD8 + éventuellement par cytotoxicité directe et d'autres facteurs solubles, notamment les bêta-chimiokines [10, 11]. La preuve la plus convaincante de l'importance des lymphocytes CD8+ dans le contrôle de la réplication du VIH provient de modèles animaux. Les singes appauvris en lymphocytes CD8+ par l'administration d'anticorps monoclonaux anti-CD8 étaient incapables de contrôler la réplication virale lors de l'infection par le SIV. Ces animaux sont morts d'une maladie de type SIDA avec une évolution accélérée [12].

Il a été démontré que des mutations aident le VIH à échapper à la reconnaissance par les CTL [13]. Les variantes d'évasion sont à l'origine d'une augmentation brutale de la réplication virale et d'une diminution de la fonction immunitaire chez les individus infectés. Le défi de taille consiste à concevoir un immunogène capable d'induire des réponses CTL et anticorps à haute fréquence, capables de neutraliser une variété d'isolats du VIH.

Échec des approches préventives traditionnelles

Les stratégies traditionnelles de vaccination telles que les virus atténués ou inactivés, l'immunisation passive et les protéines purifiées ou recombinantes (Figure 2) protègent en toute sécurité les humains contre divers agents pathogènes viraux tels que la variole, la rougeole, la polio, la rage, le virus de l'hépatite B, etc. les approches ne s'avèrent pas utiles contre le VIH-1 en raison de la biologie unique de l'infection et de l'échec à déclencher des réponses immunitaires puissantes. Un aperçu détaillé des différentes approches vaccinales a été compilé ailleurs [14].

Certaines des stratégies vaccinales contre le VIH actuellement à l'étude sont présentées. Le virion du VIH avec l'ARN et les glycoprotéines d'enveloppe (Env) gp41 et gp120 est également montré.

Dans les modèles SIV-macaques, le SIV à gène délété connu pour être atténué du point de vue pathogène s'est avéré causer la maladie chez les singes [15] et le degré de protection s'est avéré inversement lié au niveau d'atténuation [16]. De même, les humains qui ont reçu des produits sanguins infectés par un isolat du VIH-1 porteur d'une importante délétion génétique semblaient initialement indemnes de maladie mais ont développé plus tard le SIDA [17]. Les modèles animaux montrent qu'un virus atténué ne confère une protection que s'il peut se répliquer à des niveaux faibles mais constants. Cependant, même le faible niveau de réplication sur des périodes prolongées pourrait donner au virus le temps de muter et de revenir à des variantes pathogènes. Les problèmes de sécurité liés à cette modalité ont tué l'enthousiasme des chercheurs pour la poursuivre en tant qu'approche vaccinale. De plus, les vaccins à virus chimiquement inactivés ont induit une immunité efficace chez les singes contre le VIS [18]. Cependant, cette approche est très limitée dans la durée et le spectre de la réponse immunitaire et ne parvient pas à induire une immunité contre des isolats viraux génétiquement divers. Les vaccins inactivés ne parviennent pas non plus à générer des réponses CTL, il y a donc peu d'optimisme quant à l'utilité de cette approche. Néanmoins, des stratégies d'immunisation par particules non infectieuses sont poursuivies dans l'espoir que ces particules pseudo-virales puissent être facilement manipulées et soient plus sûres que les virus inactivés. Les études d'immunisation passive, principalement menées sur des modèles animaux, n'ont pas été encourageantes. Trkola et al. [19] ont évalué l'efficacité d'anticorps monoclonaux neutralisants transférés passivement (2G12, 2F5 et 4E10) dans la suppression du rebond viral chez des individus subissant une interruption de traitement antirétroviral. Une telle approche aiderait à prolonger la vie des individus infectés, mais la production en masse d'anticorps monoclonaux à titre élevé contre les souches variantes peut ne pas être une approche rentable. Enfin, les protéines virales hautement purifiées exprimées dans des cellules de mammifères ou bactériennes à l'aide de technologies d'ADN recombinant ne parviennent pas à induire des réponses CTL ou une quelconque immunité contre des isolats de VIH génétiquement divers. Les essais d'efficacité de ces vaccins menés aux États-Unis et en Thaïlande n'ont montré aucune protection contre le VIH-1 [20]. L'échec des approches traditionnelles demande d'explorer de nouvelles stratégies vaccinales contre ce virus. Cependant, les anticorps monoclonaux neutralisants contre le VIH sont prometteurs et leur importance est discutée dans le chapitre suivant.

Perspectives de nouvelles stratégies de vaccination

Les vecteurs viraux et bactériens recombinants vivants et l'ADN plasmidique ont été explorés en tant que nouvelles approches pour l'administration de protéines du VIH en tant qu'immunogènes (Figure 2). Les résultats de plusieurs études passionnantes dans des modèles animaux utilisant ces nouvelles approches ont été examinés ailleurs [14]. L'ADN plasmidique est connu pour être moins immunogène, en particulier dans l'induction de CTL, dans les tests cliniques chez l'homme que dans les modèles animaux. Plusieurs améliorations telles que l'optimisation des codons pour l'expression de protéines virales dans les cellules de mammifères, la modification d'éléments régulateurs, l'inclusion de gènes exprimant des cytokines et de nouvelles formulations avec des polymères sont en cours pour augmenter l'immunogénicité des vaccins à ADN.

Les gènes du VIH et du VIS ont également été exprimés dans des micro-organismes qui ont fait leurs preuves en tant que vaccins vivants atténués sûrs et efficaces. Une longue liste de ces vecteurs recombinants vivants comprend la vaccine atténuée et d'autres virus de la variole, de l'alpha, de l'adénovirus et de la rougeole, la mycobactérie atténuée Bacille Calmette-Guérin, Salmonella, Shigella et autres. Etant donné que plusieurs de ces vecteurs sont compétents pour la réplication, l'expression des protéines du VIH à partir de ceux-ci devrait induire des CTL. De nombreuses études sur les vaccins combinent diverses approches de manière à éviter les réponses immunitaires aux vecteurs. Les résultats de plusieurs études animales utilisant ces modalités ont été encourageants, mais les observations dans les essais cliniques de phase précoce chez l'homme n'ont pas été prometteuses. Certains des essais ont été arrêtés à divers stades en raison de réactions indésirables au vecteur de délivrance ou de l'incapacité de l'immunogène exprimé à couvrir des isolats génétiquement divers prévalant dans les zones géographiques. Néanmoins, les résultats de plusieurs essais cliniques en cours devraient apporter de bonnes nouvelles concernant des vecteurs de vaccination sûrs et, si possible, un vaccin efficace contre une souche particulière de VIH-1 [21].

Dans une autre approche, in vitro les cellules dendritiques (DC) puisées à l'antigène lors de la réinjection montrent une amélioration des réponses immunitaires cellulaires contre la même souche VIH-1 [22]. Cette approche a un potentiel en tant que vaccin thérapeutique pour les infections à VIH déjà en cours, mais est encore une fois limitée en ce qu'elle n'induit pas d'immunité contre des isolats génétiquement divers. Les DC amorcées avec un cocktail de peptides porteurs de divers épitopes immunogènes constituent une piste d'investigation passionnante pour induire une immunité contre des souches hétérogènes de VIH-1. Même si ex vivo Le chargement de DC semble une avenue passionnante pour une intervention thérapeutique individualisée, le coût financier d'une telle approche la rend peu attrayante pour un vaccin prophylactique dans les pays en développement.

Dernièrement, plusieurs anticorps monoclonaux neutralisants ont été rapportés [23]. Les anticorps neutralisants n'ont de potentiel que s'ils sont capables d'empêcher la liaison des virions VIH acellulaires au récepteur (CD4) et/ou co-récepteur (CXCR4/CCR5) sur les cellules hôtes, inhibant ainsi l'entrée du virus. Il a été démontré très récemment que deux anticorps monoclonaux (2F5 et 4E10) se lient aux épitopes linéaires proximaux membranaires de gp41 et neutralisent largement le VIH à travers les clades [24]. La structure cristalline du site de liaison à l'épitope de 4E10 a déjà été déterminée [25]. Ces informations devraient aider à concevoir des immunogènes appropriés qui induiraient des anticorps neutralisants de type 4E10 et empêcheraient potentiellement l'entrée du virus dans les cellules hôtes, stoppant ainsi la réplication et la transmission du VIH-1.

Un vaccin pour vaincre l'hétérogénéité génétique et la diversité antigénique

L'expérience accumulée dans le développement de vaccins contre le VIH met en évidence le défi que représente la conception d'un immunogène capable de déclencher une réponse immunitaire puissante contre les variantes virales qui surviennent continuellement et l'épidémie de SIDA. L'utilisation de souches ou de séquences consensus géographiquement répandues a jusqu'à présent été la stratégie de développement de vaccins contre les variants antigéniques du VIH-1 [26]. Dernièrement, des essais cliniques ont également été initiés en utilisant des combinaisons de vaccins candidats VIH-1 avec l'idée de combiner la force antigénique de chaque vaccin contre différents clades [27]. Le résultat de ces vaccins combinés reste à voir.

Plus facile à dire qu'à faire, on peut penser à utiliser la machinerie de réplication sujette aux erreurs du VIH pour générer des immunogènes potentiels qui représenteraient toutes les variantes. Dans cette stratégie, on remplacerait d'abord l'axe transcription-transactivateur Tat/TAR du VIH par des régulateurs de transcription contrôlables et on éliminerait d'autres gènes de protéines non structurelles tels que nef afin d'affaiblir le virus. Plusieurs chercheurs ont étudié les systèmes régulateurs de transcription contrôlés par la tétracycline/doxycycline (tetO/tTA ou tetO/rtTA) [28, 29]. Ce système pourrait être utilisé pour générer des immunogènes in vitro ou in vivo. Comme il a également été démontré que le système a une expression de fond [28], son in vivo l'utilisation nécessiterait un contrôle transcriptionnel amélioré. Plus de rigueur pourrait être ajoutée au système en le combinant avec le silencieux tetO (tTS) qui abrogerait l'expression de fond ou la fuite [30]. Le génome du VIH a également une contrainte de taille pour l'insertion de séquences supplémentaires. Pour contourner cet obstacle, plusieurs génomes du VIH peuvent être combinés en parallèle à l'aide du système de transcription-transactivation contrôlé par médicament, compensant ainsi les contraintes de taille d'insert et mettant le système sous contrôle strict. De cette façon, on s'attendrait à activer ou désactiver la machinerie de réplication du VIH de manière contrôlée et à générer les immunogènes nécessaires pour couvrir l'hétérogénéité génétique en utilisant la machinerie de réplication du VIH sujette aux erreurs elle-même. Cette approche nécessiterait d'abord une enquête approfondie in vitro et plus tard chez les animaux utilisant le SIV comme modèle. Les principales préoccupations concernant cette approche seraient la recombinaison entre les multiples génomes du VIH entraînant des variantes pathogènes. De plus, si de tels virus capturent les éléments promoteurs/amplificateurs cellulaires, le contrôle de la réplication conditionnelle serait perdu, résultant en un virus pathogène.

Alternativement, on peut utiliser la connaissance du génome humain et des séquences du VIH pour créer "un essaim ou une quasi-espèce" en informatique en générant numériquement des séquences de VIH en combinant toutes les substitutions possibles à chaque position nucléotidique. Les immunogènes putatifs provenant de telles combinaisons de séquences seraient identifiés en les faisant correspondre numériquement aux structures tridimensionnelles des molécules MHC humaines (HLA) pour la faisabilité d'épitopes CTL présentables au système immunitaire. Ces épitopes seraient criblés pour leur pertinence pour générer des CTL in vitro contre les souches prévalentes du VIH. Un cocktail de tels épitopes serait délivré en utilisant des vecteurs vivants ou des DC amorcées pour générer des réponses immunitaires protectrices contre les variants génétiques. De manière similaire, des épitopes induisant des anticorps neutralisants putatifs peuvent également être générés en utilisant les informations sur les sites de liaison à l'antigène des anticorps neutralisants. Ces cocktails de créateurs peuvent être réajustés grâce à la base de données numérique des séquences virales variantes prévalentes. Des études sur des épitopes représentatifs ou « séquence consensus immunogène » de plusieurs variantes virales à l'aide de méthodes informatiques sont déjà en cours [31]. La difficulté majeure de cette approche pourrait être l'énormité de la taille de la base de données numériques et des serveurs nécessaires pour générer et analyser de tels épitopes. en informatique, et les véhicules de livraison optimaux nécessaires pour les cocktails. Avec la dernière promesse de Microsoft ® d'aider les chercheurs à concevoir des stratégies contre le VIH [32], l'expertise nécessaire et la taille de la base de données numériques ne semblent pas être les facteurs limitants. Les résultats positifs attendus des diverses approches vaccinales actuellement en cours me font croire qu'un véhicule d'administration optimal serait bientôt disponible. Étant donné les bons outils pour combattre la force du VIH en générant de la diversité, un vaccin sûr et efficace contre le VIH/SIDA peut être mis au point dans un proche avenir.


Matériaux et méthodes

Tableau des ressources clés

Type de réactif
(espèce) ou ressource
La désignationSource ou référenceIdentifiantsInformation additionnelle
Composé chimique, médicamentL'iodure de propidiumTechnologies de la vieN° de chat P1304MP
AnticorpsAnti-CD3 (FITC, clone UCHT1)BiolégendeN° de cat. 300406, RRID : AB_31406010 μg/ml
AnticorpsAnti-CD14 (FITC, clone HCD14)BiolégendeN° de cat. 325604, RRID : AB_830677Dilution (1:100)
AnticorpsAnti-IgM (FITC, clone MHM-88)BiolégendeN° de cat. 314506, RRID : AB_493009Dilution (1:100)
AnticorpsAnti-CD20 (PE-cy7, clone 2H7)BD BiosciencesN° de cat. 560735, RRID : AB_1727450Dilution (1:100)
AnticorpsAnti-CD19 (BV421, clone HIB19)BiolégendeN° de cat. 302233, RRID : AB_10897802Dilution (1:100)
AnticorpsAnti-IgA (FITC, clone IS11-8E10)Miltenyi BiotecN° de chat 130-093-071, RRID : AB_1036156Dilution (1:100)
AnticorpshCD40L Son étiquetteBPS BiosciencesN° de chat 71191Dilution (1:100)
Composé chimique, médicamentStreptavidine conjuguée à PE ou AlexaFluor 647Technologies de la vie
Protéine recombinanteClade B JR-CSF gp120, JR-FL gp140, 92BR020 gp120, clade A BG505 SOSIP, clade C IAVI C22 gp120Duke Human Vaccine Institute, installation de production de protéines
Ligne cellulaire
(Homo sapiens)
Cellules TZM-blNIH SIDA
Programme de réactifs
N° de cat. 8129�, RRID : CVCL_B478
Réactif ADN recombinantAC10.0.29, RHPA4259.7, THRO4156.18, REJO4541.67, WITO4160.33, TRO.11, SC422661.8, QH0692.42, CAAN5342.A2, PVO.4 TRJO4551.58Laboratoire de marin Plasmides
Test ou kit commercialPerles Ampure XPBeckman CoulterN° de chat A63881
Test ou kit commercialKit de dosage ADNdb Quant-iT PicoGreenInvitrogèneN° de chat P7589
Logiciel, algorithmeFlowJohttps://www.flowjo.com/solutions/flowjoRRID : SCR_008520
Logiciel, algorithmeIgBLASThttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/RRID : SCR_002873
Logiciel, algorithmeLogiciel d'analyse de données 454 GS FLXRocheRRID : SCR_018028
Logiciel, algorithmeR version 4.0.0https://cloud.r-project.orgRRID : SCR_001905
Logiciel, algorithmeIgphyml (version 1.1.0)https://igphyml.readthedocs.io/en/latest/
Logiciel, algorithmeAlakazam (version 1.0.0)https://alakazam.readthedocs.io/en/1.0.1/news/

Sujets humains

Au total, 22 personnes infectées par le VIH ont été recrutées pour cette étude. Tous les participants ont subi une leucophérèse et des prélèvements sanguins de routine conformément au protocole de l'étude. Tous les sujets ont signé un consentement éclairé et l'étude a été approuvée par le MGH/Partners Institutional Review Board (Protocole # 2003P001894).

Essai de neutralisation

L'étendue de la neutralisation du VIH-1 a été évaluée à l'aide du test de neutralisation des pseudovirus à base de cellules Tzm-bl, tel que décrit (Sarzotti-Kelsoe et al., 2014), par rapport à un panel standard de pseudovirus Env dérivés de neuf virus de niveau 2 du clade B : AC10 .0.29, RHPA4259.7, THRO4156.18, REJO4541.67, WITO4160.33, TRO.11, SC422661.8, QH0692.42, CAAN5342.A2, et deux virus de niveau 3 : PVO.4 et TRJO4551.58 (Li et al., 2005). Le virus de la leucémie murine (MuLV) a été inclus dans tous les tests en tant que contrôle négatif. Les titres de neutralisation (dose inhibitrice de 50 % [ID50]) ont été définis comme l'inverse de la dilution de l'échantillon de plasma qui a entraîné une réduction de 50 % des unités de luminescence relative (RLU) par rapport aux puits de contrôle du virus après soustraction des RLU de fond.L'étendue de la neutralisation a été déterminée comme la proportion de pseudovirus avec un score ID50 trois fois supérieur aux titres de fond observés contre le virus témoin négatif MuLV (3× ID50 de MuLV) (Sarzotti-Kelsoe et al., 2014).

Lignées cellulaires

Les cellules TZM-bl (également appelées JC53BL-13) ont été obtenues auprès du NIH AIDS Reagent Program et authentifiées par (1) les caractéristiques de morphologie et de croissance, (2) l'expression à la surface cellulaire du CD4 et des co-récepteurs a été évaluée par cytométrie en flux, et ( 3) sensibilité in vitro au VIH, la lecture étant l'activité Luc de la luciole dans les lysats cellulaires infectés. Toutes les lignées cellulaires ont été testées pour confirmer l'absence de contamination par les mycoplasmes.

Tri par cytométrie en flux unicellulaire

Les cellules isolées ont été colorées avec des conjugués fluorochrome-anticorps et des réactifs pour identifier les MBC spécifiques de l'antigène. Le panel était composé d'iodure de propidium (Life Technologies) CD3 (FITC, clone UCHT1), CD14 (FITC, clone HCD14), IgM (FITC, clone MHM-88), CD20 (PE-cy7, clone 2H7), CD19 (BV421, clone HIB19) (All Biolegend) IgA (FITC, clone IS11-8E10) (Miltenyi Biotec). Des conjugués préformés pour le tri des cellules B spécifiques à l'antigène ont été fabriqués comme décrit (Sok et al., 2014) en utilisant de la streptavidine conjuguée à du PE ou à l'AlexaFluor 647 (Life Technologies). Les sondes de cellules B ont été fabriquées à l'aide des balises clade B JR-CSF gp120, JR-FL gp140, 92BR020 gp120, clade A BG505 SOSIP et clade C IAVI C22 gp120 (Duke Human Vaccine Institute, installation de production de protéines) et d'un cocktail de tous les antigènes. a été utilisé pour le tri des cellules. Les lymphocytes B IgG+ ont été définis comme CD3/14−, CD19+, CD20+ et les lymphocytes B spécifiques de l'antigène IgA/IgM positifs pour les sondes de couleur PE ou APC ont été triés dans des plaques à fond en U à 96 puits contenant 200 & #x000b5l de milieu de culture de cellules B (IMDM additionné de FBS, Normocin, hIL-2, hIL-21, balise His hCD40L et anticorps anti-His). Après 4 jours de culture, les cellules B ont été triées dans des plaques de microtitrage à raison d'une cellule par puits. Les plaques triées ont été immédiatement congelées et maintenues à �ଌ avant transcription inverse (RT)/PCR.

Séquençage BCR

Des séquences de régions variables appariées de manière native à partir de cellules individuelles ont été générées par RT, codage à barres d'ADNc, amplification et séquençage comme décrit précédemment (Tan et al., 2014 DeFalco et al., 2018). Les séquences d'ADNc ont été déterminées par séquençage 454 Titanium. Un minimum de 10 lectures pour chaque chaîne (lourde et légère) était requis, et un contig n'était conservé que s'il incluait au moins 90 % des lectures pour cette chaîne à partir de ce puits. L'attribution de V(D)J et l'identification des mutations ont été effectuées à l'aide de séquences de référence IMGT et d'IgBLAST via le cadre d'analyse d'Imcantation (fichier supplémentaire 2). Le pourcentage de SHM a été calculé en appelant les mutations observées de la séquence d'entrée entière par rapport à la séquence de la lignée germinale.

Une analyse

Les analyses statistiques et les visualisations ont été effectuées dans la version R 4.0.0 (avrilꀤ,�). Analyse de la distribution des sous-classes, de la famille de gènes et de l'utilisation des gènes : pour exclure les biais potentiels causés par le nombre de cellules ou de séquences d'entrée, nous avons divisé le nombre d'occurrences de chaque signature de répertoire par le nombre total de toutes les séquences pour chaque individu. Profils de recombinaison de gènes : pour éviter de fausser les fréquences moyennes lorsqu'elles sont moyennées sur tous les individus par des individus ayant un nombre élevé ou faible de séquences disponibles (en particulier pour les séquences avec plus de 15 % de mutations des chaînes lourdes), les fréquences normalisées ont été multipliées par un facteur (nombre de clones uniques par individu). Pour les recombinaisons IGHV-IGLV, les séquences hautement mutées ont été définies en utilisant uniquement le seuil de mutation de la chaîne lourde. Les distributions de longueur CDRH3 consistent en la longueur CDRH3 de chaque clone unique. Le test de Kolmogorov-Smirnov a été utilisé pour comparer les distributions entre les répertoires TN et NN.

Le nombre moyen de mutations entre TN et NN a été comparé à l'aide d'un test t à deux échantillons non appariés. Toutes les corrélations ont été effectuées à l'aide de la corrélation de Spearman. Les visualisations ont été effectuées à l'aide du package R ggplot2 (version 3.3.0). Le graphe de flux des combinaisons IGHV/IGHJ/IGLV/IGLJ a été tracé en utilisant l'extension ggalluviale de ggplot2. Les tracés Circos ont été générés à l'aide du package R circlize (version 0.4.9) accordDiagramme fonction. La mise en page pour la visualisation du réseau clonal a été arrangée à l'aide des packcircles du package R (version 0.3.3).

Les clones ont été définis à l'aide de l'outil DefineClones du cadre d'analyse Imcantation (50). Les clones sont constitués de séquences qui répondent aux critères suivants : (1) proviennent du même individu (2) partagent les mêmes annotations de segments de gènes IGHV et IGHJ (3) ont la même longueur de CDRH3 et (4) partagent une similarité de séquence calculée par le nucléotide Hamming seuil de distance de 0,16. Les groupes clonaux ont ensuite été divisés avec des annotations de segments de gènes IGLV et IGLJ différentes.

La mesure de clonalité a été estimée à l'aide de l'indice de Gini et calculée à l'aide du package R bcRep (version 1.3.6) clones.giniIndex fonction.

Les arbres de lignage ont été construits en utilisant IgPhyML (version 1.1.0)  (Stern et al., 2014). Le modèle HLP19 a été utilisé pour estimer les topologies d'arbres à maximum de vraisemblance. La sélection clonale a été estimée à l'aide de ω, également appelé dN/dS, ou le rapport des taux de mutation non synonyme (remplacement des acides aminés) et synonyme (silencieux). Une valeur de ω𢒁 indique une évolution des acides aminés totalement neutre, une sélection négative ωρ et une sélection diversifiante ωϡ. Les analyses topologiques ont été réalisées à l'aide d'Alakazam (version 1.0.0) (Gupta et al., 2015) et les arbres de lignage ont été visualisés à l'aide de R ggtree (version 2.2.1).


Informations sur l'auteur

Affiliations

Institut africain de recherche en santé, Durban, Afrique du Sud

Programme de pathogenèse du VIH, The Doris Duke Medical Research Institute, Université du KwaZulu-Natal, Durban, Afrique du Sud

Institut Max Planck de biologie des infections, Berlin, Allemagne

HIV Frontiers, Global Health Innovative Technology Solutions, Fondation Bill & Melinda Gates, Seattle, WA, États-Unis

Département de médecine, Université de Californie à San Francisco, San Francisco, Californie, États-Unis

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Contributions

T.N. et S.G.D. produit le premier projet. J.M.M. apporté des ajouts et des modifications substantiels. Tous trois ont édité et approuvé la version finale.

Auteur correspondant


Herpèsvirus

Les vecteurs d'herpèsvirus ont été utilisés le plus largement dans des applications de thérapie génique liées au système nerveux central ou périphérique. Les grands virus à ADN double brin enveloppés non seulement infectent une variété de types de tissus, mais ciblent également les surfaces muqueuses et sont donc avantageux pour déclencher des réponses immunitaires muqueuses. Les vecteurs peuvent accueillir de grands inserts de gènes étrangers et sont biaisés pour l'induction de réponses cellulaires Th1. De plus, HSV-1 active TLR2 pour l'induction de cytokines pro-inflammatoires et TLR9 pour l'induction d'interférons de type I [38•]. Des vecteurs compétents et incompétents pour la réplication ont été développés [39, 40]. Alors que les vecteurs herpesvirus compétents pour la réplication sont avantageux dans de nombreuses applications pour leur persistance, les vecteurs vaccinaux hervesvirus déficients pour la réplication induisent également des réponses immunitaires durables [38•]. Les deux types de vecteurs ont été précédemment évalués dans un modèle de macaque rhésus SIV pour leur efficacité protectrice [41]. Après immunisation avec les vecteurs exprimant le SIV env et nef gènes, des anticorps d'enveloppe anti-SIV faibles mais persistants ont été obtenus, ainsi que des réponses immunitaires cellulaires relativement faibles et sporadiques. Néanmoins, suite à une provocation intrarectale avec un VIS pathogènemac239, deux des sept macaques immunisés étaient fortement protégés et un troisième présentait une virémie chronique diminuée, fournissant une base pour le développement continu du système de vecteur de l'herpèsvirus.

À l'aide d'un vecteur herpèsvirus amélioré et défectueux pour la réplication, conçu pour une expression prolongée du transgène et la prévention de la régulation négative du CMH et du blocage du transporteur peptidique TAP [42], les recombinants HSV codant pour le SIV env, gag, et rev-tat-nef Les gènes ont été évalués chez des macaques rhésus avec et sans amorçage préalable avec des vaccins à ADN exprimant les protéines de fusion SIV Gag, Env et Pol-Tat-Nef-Vif [ 43 ]. Contrairement à l'étude précédente, de fortes réponses cellulaires à Env et Gag ont été provoquées avec des anticorps anti-SIV facilement détectables par ELISA et possédant une activité neutralisante à faible titre contre le SIV sensible à la neutralisation.mac251 souche. Suite du challenge avec SIVmac239, une virémie en phase aiguë légèrement réduite a été observée par rapport aux animaux témoins historiques, mais la protection ne s'est pas étendue à la phase chronique de l'infection. La question de savoir si ce vecteur s'avérera plus efficace en combinaison avec des adjuvants de cytokines, d'autres vecteurs ou des immunisations de rappel avec une protéine d'enveloppe attendra de futures études.


IAVI annonce l'essai clinique d'un candidat vaccin contre le VIH de nouvelle génération conçu pour induire des anticorps pour bloquer l'infection par le VIH

NEW YORK — 9 OCTOBRE 2018 — L'International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) annonce le début d'un essai clinique de phase I (IAVI G001) pour tester un nouveau vaccin candidat conçu pour stimuler le système immunitaire afin d'initier une première étape clé dans la génération de protéines puissantes, connues sous le nom d'anticorps largement neutralisants (bNAb), contre le VIH. L'essai évaluera la sécurité du candidat et les réponses immunitaires qu'il est capable d'induire. Le candidat, connu sous le nom d'eOD-GT8 60mer, représente une étape importante dans la quête du développement d'un vaccin contre le VIH.

Image informatique de la protéine immunostimulante eOD-GT8. Image reproduite avec l'aimable autorisation de Joseph Jardine, Sergey Menis et William Schief de Scripps Research et IAVI.

Les chercheurs conviennent largement qu'un vaccin qui induit des bNAbs sera probablement le meilleur moyen de conférer une protection durable contre le virus. Les bNAbs sont souhaitables car dans les expériences de laboratoire, ils sont efficaces contre de nombreuses souches génétiquement diverses du VIH, et dans les études animales, ils peuvent bloquer l'infection d'un virus similaire au VIH.

« Le monde a un besoin urgent de nouveaux moyens de prévenir l'infection par le VIH, et le principal d'entre eux est un vaccin », a déclaré Mark Feinberg, M.D., Ph.D., président et chef de la direction d'IAVI. « Heureusement, une nouvelle génération de candidats immunogènes du VIH, dont eOD-GT8 60mer, entre dans les essais cliniques. Ces candidats sont développés à l'aide d'une science vaccinale hautement sophistiquée et élégante et constituent un précédent pour les stratégies vaccinales ciblant l'induction de réponses immunitaires spécifiques considérées comme essentielles pour la protection contre l'infection par le VIH.

Au cours des 15 dernières années, les scientifiques ont acquis une compréhension sans précédent de la structure de la protéine d'enveloppe la plus externe du VIH, qui est la cible de tous les bNAbs. À partir de vastes études de cohorte de volontaires infectés par le VIH, les chercheurs ont isolé et caractérisé de nombreux bNAb qui se développent naturellement, mais rarement, au cours de l'infection par le VIH, et ont identifié où ils se lient au virus. Ces sites de vulnérabilité sur le virus ont ensuite été utilisés pour concevoir des immunogènes vaccinaux, en utilisant ce que l'on appelle une approche de conception de vaccins basée sur la structure. Le candidat eOD-GT8 60mer est basé sur l'un de ces sites ciblés par les bNAbs.

Le candidat a été développé dans le laboratoire du Dr William Schief, directeur de la conception de vaccins pour le Neutralizing Antibody Center (NAC) de l'IAVI à Scripps Research et professeur à Scripps. Il s'agit du premier candidat à entrer dans des essais cliniques conçus à l'aide d'une approche vaccinale basée sur la structure, et c'est le premier d'une séquence de candidats vaccins modifiés que le Dr Schief et ses collègues développent.

"Dans cet essai, notre objectif est de prouver qu'il est possible d'induire des réponses à partir de cellules B spéciales et ciblées", a déclaré le Dr Schief. « Nous aurons un résultat prometteur si certains des receveurs du vaccin produisent des cellules B exprimant un type spécifique d'anticorps, contrairement aux receveurs du placebo. Cela confirmerait que nous sommes capables d'induire la réponse immunitaire initiale souhaitée, et la prochaine étape consistera à apporter des améliorations techniques pour améliorer les performances. »

Il y a plusieurs étapes impliquées dans le développement des bNAbs, et dans les études animales, le candidat vaccin eOD ​​a obtenu avec succès des anticorps qui sont des précurseurs des anticorps beaucoup plus spécialisés que les scientifiques classent comme largement neutralisants. Il est envisagé que l'eOD ou un candidat vaccin conçu similaire serait le premier d'une série de vaccinations qui susciteraient les bNAbs que l'on pense nécessaires pour se protéger contre l'infection par le VIH.

« C'est un grand moment, non seulement pour les vaccins contre le VIH, mais pour la science des vaccins dans son ensemble », a déclaré le Dr Dennis Burton, directeur scientifique du NAC et président du département de recherche Scripps d'immunologie et de microbiologie. «Cet essai va nous dire quel contrôle nous pouvons avoir sur les réponses immunitaires induites par un candidat vaccin ciblé. Si ce type d'ingénierie vaccinale réussit, il peut être appliqué plus largement, ouvrant ainsi un nouveau jour en vaccinologie. Si nous pouvons vraiment stimuler les réponses immunitaires de manière prévisible, nous pouvons fabriquer des vaccins meilleurs et plus efficaces, non seulement contre le VIH, mais aussi contre d'autres virus. »

L'essai IAVI G001 recrutera 48 volontaires adultes en bonne santé qui recevront deux doses d'eOD-GT8 60mer, ainsi que l'AS01B 1 adjuvant développé par le laboratoire pharmaceutique GSK, ou placebo. Les adjuvants sont des substances utilisées pour améliorer les réponses immunitaires induites par un vaccin, et l'adjuvant AS01 est utilisé dans les vaccins homologués. Les doses sont espacées de deux mois et sont administrées par injection intramusculaire.

L'essai se déroule sur deux sites : l'Université George Washington (GW) à Washington, D.C., et le Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle, Washington. Chez GW, l'essai est dirigé par le Dr David Diemert, professeur agrégé au Département de médecine, qui sera le chercheur principal sur ce site, et le Dr Jeffrey Bethony, professeur au Département de microbiologie, d'immunologie et de médecine tropicale. , qui dirigera le traitement des échantillons et les aspects de biodépôt de l'essai chez GW. Au Fred Hutchinson Cancer Research Center, l'essai est dirigé par le Dr Julie McElrath, vice-président senior et directeur de la division Vaccins et maladies infectieuses.

La Collaboration pour la découverte des vaccins contre le sida (CAVD) Comprehensive T-Cell Vaccine Immune Monitoring Consortium/The Dale and Betty Bumpers Vaccine Research Center à l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID)/National Institutes of Health (NIH), le CAVD Comprehensive Antibody Vaccine Immune Monitoring Consortium et le Fred Hutchinson Cancer Research Center effectueront des tests analytiques clés à l'appui de l'essai, afin d'évaluer si la réponse immunitaire ciblée est déclenchée. Le CAVD Vaccine Immunology Statistical Center a joué un rôle majeur dans la conception de l'étude et les méthodes analytiques pour évaluer les données.

Les résultats de l'essai IAVI G001 sont attendus fin 2019.

IAVI a développé le candidat eOD-GT8 60mer avec le soutien de la Fondation Bill & Melinda Gates, du Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology and Immunogen Discovery (CHAVI-ID) du NIAID au NIH, et Scripps Research.

La recherche au NAC qui a contribué au développement de l'eOD-GT8 60mer a également été rendue possible par le peuple néerlandais par l'intermédiaire du ministère néerlandais du Commerce extérieur et de la Coopération au développement et grâce au généreux soutien du peuple américain par l'intermédiaire de l'Agence des États-Unis pour le développement international ( TU AS DIT). L'USAID administre le programme d'assistance étrangère des États-Unis fournissant une assistance économique et humanitaire dans plus de 120 pays à travers le monde. Le contenu relève de la responsabilité de l'IAVI et ne reflète pas nécessairement les vues de l'USAID ou du gouvernement des États-Unis.

À propos du Centre d'anticorps neutralisants IAVI de Scripps Research
L'IAVI Neutralizing Antibody Center (NAC) a été lancé par IAVI en 2002 pour résoudre un problème fondamental dans le développement d'un vaccin contre le VIH : l'obtention d'anticorps capables de neutraliser un large éventail de variantes du VIH. Aujourd'hui, le NAC est l'une des principales sources d'innovation dans le monde. dans l'étude des anticorps largement neutralisants (bNAbs) et la conception d'immunogènes qui pourraient provoquer des bNAbs du VIH dans le corps humain.

Au cours de la dernière décennie, grâce aux efforts du NAC et de nombreux autres collaborateurs scientifiques de premier plan, plus de 200 bNAbs ont été isolés de volontaires à travers le monde. Les structures de certains des plus puissants de ces anticorps et de leurs cibles ont également été résolues. Ces découvertes sont maintenant appliquées à la conception de nouveaux candidats vaccins contre le VIH.

Le NAC a son siège à Scripps Research à La Jolla, en Californie. Ensemble, Scripps et IAVI emploient des experts en conception d'immunogènes computationnels, biologie structurelle, virologie, immunologie et découverte d'anticorps.

[1]Le système d'adjuvant AS01 exclusif de GSK contient l'adjuvant QS-21 Stimulon® sous licence d'Antigenics LLC, une filiale en propriété exclusive d'Agenus Inc. (NASDAQ : AGEN), du MPL et des liposomes.


Le processus de test des vaccins

Le cycle de développement d'un vaccin, du laboratoire à la clinique.

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TESTS PRÉCLINIQUES : Les scientifiques testent un nouveau vaccin sur des cellules puis le donnent à animaux comme des souris ou des singes pour voir s'il produit une réponse immunitaire.

ESSAIS DE SÉCURITÉ DE PHASE 1 : Les scientifiques administrent le vaccin à un petit nombre de personnes pour tester la sécurité et le dosage, ainsi que pour confirmer qu'il stimule le système immunitaire.

ESSAIS ÉLARGI DE PHASE 2 : Les scientifiques administrent le vaccin à des centaines de personnes répartis en groupes, tels que les enfants et les personnes âgées, pour voir si le vaccin agit différemment chez eux. Ces essais testent davantage l'innocuité du vaccin.

ESSAIS D'EFFICACITÉ DE PHASE 3 : Les scientifiques administrent le vaccin à des milliers de personnes et attendez de voir combien sont infectés par rapport aux volontaires qui ont reçu un placebo. Ces essais peuvent déterminer si le vaccin protège contre le coronavirus, en mesurant ce que l'on appelle le taux d'efficacité. Les essais de phase 3 sont également suffisamment importants pour révéler des preuves d'effets secondaires relativement rares.

APPROBATION ANTICIPÉE OU LIMITÉE : De nombreux pays ont des procédures pour fournir des autorisations d'urgence pour les vaccins, sur la base de preuves préliminaires qu'ils sont sûrs et efficaces. En outre, certains pays tels que la Chine et la Russie ont commencé à administrer des vaccins avant que les données détaillées des essais de phase 3 ne soient rendues publiques. Les experts ont mis en garde contre les risques sérieux d'aller de l'avant avec ces résultats.

APPROBATION : Les autorités de réglementation examinent les résultats complets des essais et les plans de fabrication d'un vaccin, et décident s'il faut l'approuver pleinement.

PHASES COMBINÉES : Une façon d'accélérer le développement d'un vaccin consiste à combiner les phases. Certains vaccins sont maintenant en essais de phase 1/2, par exemple, que ce tracker compterait à la fois comme phase 1 et phase 2.

PAUSE ou ABANDON : Si les investigateurs observent des symptômes inquiétants chez les volontaires, ils peuvent suspendre l'essai. Après enquête, le procès peut reprendre ou être abandonné.


L'arme des bactéries des ongles des molécules virtuelles

Pour comprendre le fonctionnement des protéines, les biologistes doivent savoir dans quelles formes elles se replient naturellement. Les moyens simples de le découvrir, la cristallographie aux rayons X et la résonance magnétique nucléaire, prennent jusqu'à un an pour révéler la structure tridimensionnelle d'une protéine. Cependant, des modèles mathématiques de plus en plus fiables peuvent désormais prédire des parties de la structure beaucoup plus rapidement. Dans le dernier coup assisté par ordinateur, des mathématiciens et des biologistes du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont développé un programme qui prédit en quelques millisecondes si une protéine se replie en une structure appelée hélice b. À leur grande surprise, ils ont découvert qu'une protéine avec une hélice b est comme un enfant avec une bombe de peinture en aérosol : c'est presque sûrement pas bon.

« Ce programme a trouvé un sous-ensemble de protéines très intéressant : les facteurs de virulence de la coqueluche, Helicobacter pylori toxines, allergènes de pollen d'ambroisie, etc. », explique Jonathan King, biologiste de l'équipe spécialisé dans le repliement des protéines. King suppose que l'hélice b, une longue pointe, est utilisée pour se fixer ou pénétrer dans les membranes cellulaires. Le travail est «un accomplissement formidable», déclare Peter Kim, un biologiste des protéines qui a récemment quitté le MIT pour diriger les laboratoires de recherche Merck à Rahway, dans le New Jersey. "En fin de compte, un informaticien a attiré l'attention sur une classe de protéines impliquées dans les maladies humaines, qui ont potentiellement une importance médicale."

La première hélice b connue a été signalée en 1993 par Frances Jurnak, une cristallographe aux rayons X qui travaille maintenant à l'Université de Californie à Irvine. Il s'est retrouvé dans une protéine bactérienne appelée pectate lyase, qui décompose la pectine dans les parois cellulaires des plantes. Depuis lors, une poignée d'autres protéines avec des hélices b ont été trouvées. L'un d'eux est la pertactine, fabriquée par Bordetella pertussis, la bactérie qui cause la coqueluche. Parce qu'elle provoque une forte réponse immunitaire, la pertactine a été incorporée dans un nouveau vaccin contre cette maladie. Mais avec seulement 12 exemples connus sur 12 000 protéines résolues dans la Protein Data Bank, les hélices b sont restées « bas sur le totem pour les biologistes structurels », dit King.

Le groupe MIT a vu les choses différemment. Pour eux, la structure ordonnée des hélices b en faisait des candidats idéaux pour la prédiction informatique. Une hélice b est composée de « échelons », constitués de trois brins b (des morceaux de protéines plats et non enroulés qui s'empilent en feuilles avec un côté hydrophobe et un côté hydrofuge). Une hélice typique contient de 7 à 16 barreaux triangulaires, qui se tordent progressivement vers la droite. Les feuilles b en général sont difficiles à prédire à partir d'une séquence d'acides aminés, car les résidus qui sont largement séparés dans la séquence de la protéine peuvent se trouver dans des barreaux adjacents. Les résidus qui se trouvent dans les brins b adjacents correspondent généralement, mais les résidus sur les "tours" entre les brins n'ont pas besoin de correspondre du tout. Parce que les tours ont des longueurs imprévisibles, il est difficile pour les biologistes de savoir où chercher les paires correspondantes. Heureusement, dans l'hélice b, chaque barreau contient un repère facilement reconnaissable : un tour très court, généralement long de seulement deux résidus d'acides aminés, appelé le tour T2.

Bonnie Berger, Lenore Cohen et Phil Bradley du département de mathématiques du MIT ont incorporé ces informations dans un programme informatique appelé BetaWrap. Le programme identifie d'abord un virage T2 probable et attribue un score aux régions adjacentes en fonction de la probabilité qu'elles forment des brins b. Ensuite, il recherche plus loin dans la séquence les brins qui ont une forte probabilité de bien s'empiler sur les deux déjà trouvés. Le programme calcule cette probabilité en analysant des centaines de feuilles b connues dans la Protein Data Bank, mais ne pas les 12 hélices b connues. Testé pour voir s'il pouvait sélectionner les protéines porteuses d'hélice b connues d'une gamme, BetaWrap a obtenu un score de 12 sur 12, un exploit qu'aucun programme rival ne pouvait égaler.

Ensuite, Berger a lâché le programme sur la plus grande base de données SWISS-PROT, constituée de protéines de structure inconnue. BetaWrap a trouvé des centaines de candidats à l'hélice b, dont certains ont obtenu des scores encore plus élevés que les hélices b connues. Lorsque Berger a montré la liste à King, il a été stupéfait de voir que les 100 meilleurs candidats étaient tous des protéines bactériennes, même si l'équipe de Berger n'avait aucun moyen de distinguer les protéines bactériennes des protéines de souris ou humaines. "C'est à ce moment-là qu'il nous a cru, parce que nous avons produit ces choses qui avaient un sens biologique", dit Berger. Berger a annoncé les résultats lors de la réunion de ce mois-ci de l'American Mathematical Society à la Nouvelle-Orléans.

Les prédictions de BetaWrap doivent encore être vérifiées par cristallographie, un processus qui prendra probablement au moins un an. Mais certains chercheurs prévoient déjà d'utiliser les résultats du programme comme tremplin pour de nouvelles recherches. "Je vais immédiatement exécuter BetaWrap sur les séquences du génome viral", dit Jurnak, pour voir si les bactéries sont en effet la seule source d'hélices b.


REMERCIEMENTS

Lisa Karanja, membre Orville Schell de la Division des droits des femmes, a effectué des recherches et rédigé ce rapport. LaShawn R. Jefferson, directeur exécutif de la Division des droits des femmes, et Helen Epstein, consultante, ont fourni une aide supplémentaire à la recherche sur le terrain. Joanne Csete, directrice du programme VIH/SIDA Peter Takirambudde, directeur exécutif de la division Afrique Janet Fleischman, directrice de Washington de la division Afrique LaShawn Jefferson et Joe Saunders, directeur adjoint du bureau du programme ont édité le rapport. James Ross, conseiller juridique principal , a fourni un examen juridique. Natalie Rainer, Katherine Bowman, Andrea Holley, Veronica Matushaj, Jonathan Horowitz et Fitzroy Hepkins ont fourni une assistance à la production.

La Division des droits des femmes remercie de leur aide les nombreuses personnes, représentants du gouvernement et institutions en Ouganda qui ont joué un rôle déterminant dans nos efforts pour enquêter sur les liens entre la violence domestique et la vulnérabilité des femmes au VIH. Nous tenons à remercier tout particulièrement certaines personnes et organisations non gouvernementales, dont Debbie Kaddu-Serwadda, Dr. Seggane Musisi, Maureen Owor, Irene Kakooza, Eva Kawuma, Jessica Saboni, Hellen K. Alyek, Raising Voices, National Community of Women Living with HIV/AIDS, The AIDS Support Organisation, Action Aid-Uganda, Uganda Women's Network, Slum Aid, Association of Uganda Women Lawyers (FIDA), Traditional and Modern Health Practitioners Together Against AIDS, Tororo Civil Society Network, le projet Mifumi, Organisations nationales de femmes d'Ouganda, Akina Mama wa Afrika , le Centre d'information sur le SIDA, le Projet d'aide juridique, Isis-Women's International Cross-Cultural Exchange, Uganda Media Women Asso cation, Law and Advocacy for Women in Uganda, Foundation for Human Rights Initiative, Association of Uganda Women Medical Doctors, Hope After Rape, Society of Women and AIDS in Africa, PNUD-Ouganda, ONUSIDA-Ouganda, Ambassade royale du Danemark et Ambassade royale de Norvège. Human Rights Watch remercie également les représentants du gouvernement qui ont accepté d'être interviewés pour ce rapport.

Nous remercions tout particulièrement Joy Namayanja pour son travail inlassable avec nous en Ouganda. Nous souhaitons également remercier Jasmine Juteau, Elizabeth Morrow, Yasuyo Shimizu, Maya Scherer, Catherine Kihara, Denise Nieves, Julie Hassman et Naureen Mirza pour la recherche et l'assistance logistique. .

Human Rights Watch remercie tout particulièrement UWONET et Raising Voices pour leur aide dans la révision du matériel.

Surtout, Human Rights Watch souhaite remercier toutes les personnes en Ouganda qui ont accepté d'être interviewées pour ce rapport. Nous remercions particulièrement les femmes courageuses qui ont bien voulu nous parler de leurs expériences, sans qui ce rapport n'aurait pas été possible.

Nous remercions également le soutien financier de Kathleen Peratis et Richard Frank, de la John D. et Catherine T. MacArthur Foundation, de la Ford Foundation, du Moriah Fund, de la Oak Foundation, de la Streisand Foundation, de la Dobkin Family Foundation et des membres du Comité consultatif de la Division des droits de la femme.

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Nous défions les gouvernements et ceux qui détiennent le pouvoir de mettre fin aux pratiques abusives et de respecter les

Nous faisons appel au public et à la communauté internationale pour soutenir la cause des droits humains pour tous.

Le personnel comprend Kenneth Roth, directeur exécutif Michele Alexander, directeur du développement Rory Mungoven, directeur de plaidoyer Carroll Bogert, directeur associé Barbara Guglielmo, directeur financier Lotte Leicht, directeur du bureau de Bruxelles Steve Crawshaw, directeur du bureau de Londres Maria Pignataro Nielsen, directeur des ressources humaines Iain Levine, directeur du programme Wilder Tayler , directeur juridique et politique et Joanna Weschler , représentante des Nations Unies. Jonathan Fanton est le président du conseil d'administration. Robert L. Bernstein en est le président fondateur.

Sa Division des droits des femmes a été créée en 1990 pour surveiller la violence et la discrimination à l'égard des femmes dans le monde. LaShawn R. Jefferson est le directeur exécutif Janet Walsh est le directeur adjoint Nisha Varia est un chercheur Lisa Karanja est le boursier Schell et Natalie Rainer est l'associée. Kathleen Peratis est présidente du comité consultatif.

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Adresse de la liste de diffusion : pour recevoir les communiqués de presse de Human Rights Watch par courrier électronique, abonnez-vous à la liste de diffusion des nouvelles de HRW en envoyant un message électronique vierge à [email protected]

[1] Bilan commun de pays des agences des Nations Unies travaillant en Ouganda, Ouganda : promesse, performance et défis futurs (Kampala : Bureau du Coordonnateur résident des Nations Unies en Ouganda, 2000), p. 6.

[2] La prévalence fait référence au nombre de personnes infectées dans une population donnée. L'incidence fait référence au taux auquel les personnes sont infectées.

[3] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p.6.Helen Epstein, qui enseignait auparavant la biologie moléculaire à l'Université Makerere de Kampala, a écrit : « Les épidémiologistes menant des études plus petites sur des populations ougandaises particulières ont montré que même lorsque la prévalence diminue, l'incidence peut encore être élevée, voire augmenter. En fait, alors que certaines régions de l'Ouganda ont connu une baisse de l'incidence du VIH au cours des années 1990, d'autres ont peu changé. Revue new-yorkaise des livres, 5 juillet 2001, p. 18.

[4] La campagne initiale de sensibilisation du public comportait des panneaux d'affichage en bordure de route portant des messages de prévention du VIH/SIDA érigés à travers le pays.

[5] Entretien de Human Rights Watch avec Joyce Namulondo, bureau de planification, Commission ougandaise de lutte contre le sida, Kampala, 16 janvier 2003, Kampala, 16 janvier 2003.

[6] "La violence domestique peut être définie comme l'usage de la force ou les menaces de force par un mari ou un petit ami dans le but de contraindre et d'intimider une femme à se soumettre."Centre des Nations Unies pour le développement social et les affaires humanitaires, Stratégies pour faire face à la violence domestique : un manuel de ressources, Doc. ST/CSDHA/20 (1993), p. 7.Le terme « violence domestique » est utilisé dans le présent rapport pour désigner la violence à l'égard des femmes de la part de leurs partenaires intimes (masculins). « mari » et « femme » se réfèrent aux partenaires vivant dans un état matrimonial.

[7] Pour un aperçu du VIH/SIDA et des femmes et des filles, voir Human Rights Watch, Souffrir en silence : les liens entre les violations des droits humains et la transmission du VIH aux filles en Zambie(New York : Human Rights Watch, 2002), chapitre IV.

[8] Cinquième Conférence régionale sur les femmes, « Plate-forme d'action africaine », Dakar, Sngal, 16 au 23 novembre 1994, para. 19.

[9] « AFRIQUE : Entretien avec Stephen Lewis, Envoyé spécial des Nations Unies pour le VIH/SIDA en Afrique », IRIN Plus Nouvelles, 29 novembre 2002, [en ligne], http://www.irinnews.org/AIDSreport.asp?ReportID=1541&SelectRegion=Southern_Africa (consulté le 7 avril 2003).

[10] Communiqué de presse du Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida (ONUSIDA), « 60 millions d'Africains ont été touchés par le sida, déclare le directeur exécutif de l'ONUSIDA : le sida est devenu le plus grand défi de l'Afrique », Maputo, 10 juillet 2003, [en ligne] , http://www.unaids.org/whatsnew/press/eng/ausummit_100703_en.html (consulté le 22 juillet 2003).

[11] Selon l'ONUSIDA, en 2002, 58 pour cent des adultes séropositifs en Afrique subsaharienne et 55 pour cent des adultes séropositifs en Afrique du Nord et au Moyen-Orient étaient des femmes.Voir ONUSIDA et Organisation mondiale de la santé (OMS), Le point sur l'épidémie de sida, décembre 2002 (Genève : ONUSIDA/OMS, 2002), ONUSIDA/02.46F, [en ligne],

[12] ONUSIDA/OMS, Mise à jour sur l'épidémie de sida.

[13] Au 1er février 1962, l'Ouganda comptait 56 communautés autochtones. Voir troisième annexe à la Constitution de la République d'Ouganda, 1995. Le peuple ougandais est divisé en quatre groupes linguistiques principaux : les Bantous, les Luo, les Nilo. -Les Hamites et les Soudanais, dont chacun se compose de plusieurs groupes ethniques et linguistiques plus petits. La religion est un facteur important dans la vie communautaire et les affaires nationales. Selon les statistiques officielles, les deux tiers de la population sont chrétiens, environ 16 pour cent sont musulmans , et les autres sont animistes.Voir Common Country Assessment, Ouganda : promesse, performance et défi futurs, p. dix.

[14] Manisuli Ssenyonjo, « La protection domestique et la promotion des droits de l'homme en vertu de la constitution ougandaise de 1995 », Pays-Bas Trimestriel des Droits de l'Homme, vol. 20, non. 4, décembre 2002, 445, p. 447.

[16] 1964 à 1971 et 1980 à 1985.

[17] Pour un aperçu de l'évolution des droits humains en Ouganda en 2002, voir Human Rights Watch, Rapport mondial 2003 (New York : Human Rights Watch, 2003), p. 87.

[18] « Ouganda : Museveni approuve le multipartisme », IRINNews.org , 19 février 2003, [en ligne],

[19] Entretien de Human Rights Watch avec Ruth Ojiambo-Ochieng, directrice, Isis Women's International Cross-Cultural Exchange, Kampala, 12 décembre 2002. Pour une couverture complète du conflit, voir la page Web de Human Rights Watch sur l'Ouganda, http://www .hrw.org/africa/uganda.php .Pour un rapport sur l'enlèvement et le recrutement d'enfants par la LRA, voir Human Rights Watch, Enfants volés : enlèvement et recrutement dans le nord de l'Ouganda (New York : Human Rights Watch, 2003).

[20] Le gouvernement ougandais a confirmé qu'il existe actuellement cinquante-six districts en Ouganda, bien que tous ne fonctionnent pas, et que quarante-huit seulement sont des districts « à part entière ». Entretien de Human Rights Watch avec Patrick Mutaburi, commissaire, Local Councils Development ,Ministère du gouvernement local, Kampala, 17 janvier 2003, et entretien téléphonique de Human Rights Watch avec Tayebwa Katureebe, deuxième secrétaire, Ambassade de la République d'Ouganda, Washington DC, 28 mai 2003.

[21] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 12.

[23] PNUD Rapport sur le développement humain 2002, s.d. (New York : PNUD, 2002), p. 1, [en ligne], http://hdr.undp.org/reports/global/2002/en/pdf/HDR%20PR_HDI.pdf (consulté le 11 avril 2003). Formulaires du plan d'action pour l'éradication de la pauvreté (PEAP) du gouvernement ougandais le cadre politique central pour le partenariat entre le gouvernement, l'ONU, les organisations donatrices et la société civile pour lutter contre la pauvreté et le développement. Le PEAP constitue également la base du document de stratégie de réduction de la pauvreté de l'Ouganda. Le gouvernement a lancé le Projet d'évaluation participative de la pauvreté en Ouganda (UPPAP) en 1988, impliquant des consultations intensives dans trente-six communautés rurales et urbaines et dans la municipalité de Kampala.

[24] PNUD, Rapport 2000 sur le développement humain en Ouganda : Chômage et pauvreté, (Kampala : PNUD, 2000), para. 7.5.

[25] Ministère du Genre, du Travail et du Développement social, « La Convention sur l'élimination de toutes les formes de discrimination à l'égard des femmes, rapport sur l'état des pays tiers », décembre 1999, (Kampala : MGLSD, 1999), p. 2.

[26] Commission ougandaise de lutte contre le sida, « The HIV/AIDS Epidemic : Facts and Figures, mai 2002 » [en ligne], http://www.aidsuganda.org/anylisis_2002.htm (consulté le 12 avril 2003).

[27] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 41. L'article 237 de la constitution et l'article 3 de la loi foncière de 1998 prévoient que les terres en Ouganda appartiennent aux citoyens ougandais et sont dévolues conformément à quatre régimes fonciers, à savoir : régime foncier coutumier, propriété franche et propriété à bail, et Mailo (particulier à le Buganda, le système Mailo a été établi par l'article 15 de l'Accord du Buganda de 1900 - également connu sous le nom d'Accord de l'Ouganda - entre la Grande-Bretagne et le Royaume du Buganda). L'article 237 (4) (a) de la constitution reconnaît la tenure coutumière. Article 237 (4) de la constitution prévoit également que les locataires des terres coutumières peuvent acquérir un certificat de propriété coutumière et convertir leur exploitation en un titre de pleine propriété.Art. 237(8) de la constitution garantit la sécurité d'occupation aux locataires sur les terres enregistrées qui peuvent acquérir un certificat d'occupation. La loi foncière reconnaît le droit de détenir des terres communales. Pour des informations générales sur les femmes et le processus de réforme agraire, voir Perspectives de genre dans le processus de réforme agraire en Ouganda, (Kampala : Uganda Land Alliance, 2002).

[28] PNUD, Rapport sur le développement humain en Ouganda, 2000, par. 3.10.

[30] République d'Ouganda, « Résumé du contexte du budget 2001/02, Document de stratégie de réduction de la pauvreté en Ouganda

Progress Report 2002" (Kampala: Ministry of Finance, Planning and Economic Development, 2000), p. 11, [en ligne], http://poverty.worldbank.org/files/Uganda_PRSP_APR.pdf (consulté le 12 avril 2003) .

[31] PNUD, Rapport sur le développement humain en Ouganda, 2000, par. 6.4.En 1997, l'Ouganda est devenu le premier pays au monde à bénéficier d'un allégement de sa dette, équivalant à 71 millions de dollars EU, par le « Club de Paris » (un regroupement de banques d'État occidentales et de donateurs et financiers privés). projets tels que l'approvisionnement en eau, les soins de santé et l'éducation. En mai 2000, l'Ouganda a également été le premier pays à bénéficier d'une nouvelle initiative renforcée en faveur des pays pauvres très endettés (PPTE), qui offrait un allégement de la dette de 45 à 50 millions de dollars année pendant les trois premières années.

[32] PNUD, Rapport sur le développement humain en Ouganda, 2000, par. 6.3.

[33] La Judicature Act, 1967, art. 16, lois de l'Ouganda.

[34] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 4.

[36] Constitution de la République d'Ouganda, 1995, art. 2.

[37] République d'Ouganda, Courts of Judicature, [en ligne], http://www.judicature.go.ug/org.php (consulté le 11 avril 2003). Les tribunaux judiciaires comprennent également la Cour d'appel et le Cour suprême. Les tribunaux Qadhi, qui administrent la loi islamique (Charia) dans les affaires familiales, font partie des tribunaux subordonnés. Voir République d'Ouganda, « Courts of Judicature. » La Cour d'appel fait également office de Cour constitutionnelle. , " p. 6.Les tribunaux de grade II fonctionnent également comme des tribunaux de la famille et des enfants.Voir le Statut des enfants, articles .14 et 16, 1996.Voir aussi MGLSD, « Third Country Status Report », p. 5.

[38] Pendant la guérilla du début des années 1980, le NRM a formé des comités de neuf personnes élus localement, connus sous le nom de conseils de résistance (CR) dans les régions qu'il contrôlait. les unités administratives étant investies de pouvoirs judiciaires (désormais appelées tribunaux des conseils locaux depuis l'adoption de la Constitution de 1995 et de la loi sur l'administration locale de 1997).

[39] LC4 et LC5 sont en grande partie administratifs.

[40] Lorsqu'une personne décède sans faire de testament.

[41] République de l'Ouganda, "Résumé du contexte du budget 2001/02, Rapport d'avancement du document de stratégie de réduction de la pauvreté en Ouganda 2002," p. 43.

[42] Constitution de la République d'Ouganda, 1995, art. 180(2)(b).Loi de 1997 sur l'administration locale de l'Ouganda, art. 11(e), 24(1)(e), 24(2)(e), 24(3)(e), 24(4)(e). Un amendement à l'article 2 de la loi sur l'administration locale, adopté le 7 juin 2001, prévoit comme objectif supplémentaire : « [] d'établir une action positive en faveur des groupes marginalisés sur la base du sexe, de l'âge, du handicap ou de toute autre raison créés par l'histoire, la tradition ou la coutume, dans le but de remédier aux déséquilibres qui existent à leur encontre."

[43] Les avocats ne sont pas admis dans les tribunaux de la LC mais peuvent donner des conseils à leurs clients au préalable.

[44] République d'Ouganda, « Résumé du contexte du budget 2001/02, Rapport d'avancement du document de stratégie de réduction de la pauvreté en Ouganda 2002, » p. 42.

[45] Fonds des Nations Unies pour l'enfance (UNICEF), L'éducation des filles en Ouganda, s.d., UNICEF/HQ99-0136/Pirozzi, p. 1, [en ligne], http://www.unicef.org/programme/girlseducation/action/ed_profiles/Ugandafinal.PDF (consulté le 12 avril 2003). L'augmentation des inscriptions a surchargé le système et a contribué à une baisse de la qualité En 2000, le gouvernement a admis : « Il est généralement admis que la qualité de l'éducation en Ouganda a sérieusement diminué entre le milieu des années 1970 et la fin des années 1980, et l'augmentation des inscriptions met maintenant à rude épreuve le système. . . . système d'enseignement primaire surchargé ne peut pas répondre aux demandes immédiates de salles de classe, d'enseignants et de matériel d'enseignement/apprentissage. Finances, planification et développement économique, 2000), p. 10, [en ligne], http://poverty.worldbank.org/files/Uganda%20IPRSP.pdf (consulté le 12 avril 2003).

[46] Le nombre total de filles inscrites à l'école primaire en proportion du nombre total de filles en âge d'aller à l'école primaire enquêtées.

[47] UNICEF, L'éducation des filles en Ouganda, p. 1.

[49] L'éducation formelle en Ouganda est divisée en trois cycles principaux : l'école primaire (sept ans), l'école secondaire (six ans) et l'enseignement supérieur (deux à cinq ans).

[50] Le secondaire 4 est approximativement l'équivalent de douze années d'enseignement primaire et secondaire combiné et correspond au grade GCE (General Certificate of Education, maintenant GCSE) Ordinary level (O-level). Le GCE est une qualification internationalement reconnue au niveau secondaire. Les examens de niveau O sont généralement passés après cinq années d'enseignement secondaire.

[51] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 29.

[52] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 37.En 1990, le gouvernement a ajouté un « bonus » de 1,5 point aux scores des femmes candidates à l'admission à l'université afin d'augmenter leur nombre. Le gouvernement a également lancé des programmes d'alphabétisation fonctionnelle des adultes. Voir le rapport de situation, p. 39. et 40.

[53] PNUD, Rapport sur le développement humain de l'Ouganda 2000, par. 3.5.

[54] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 22.

[55] Centre de ressources, ministère de la Santé, Ouganda, "Statistical Abstract," juin 2001, (Kampala : Ministère de la Santé, 2001), p. 7. Au cours de la même année, l'ONU a calculé qu'il y avait 1 500 unités, dont le gouvernement gérait 60 pour cent. Les 40 pour cent restants étaient gérés par des ONG ou sont détenus et exploités par des privés. Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 23.

[56] PNUD, Rapport sur le développement humain en Ouganda, 2000, par. 3.10.

[57] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 23.

[59] Gerard Bodeker et al., "Un groupe de travail régional sur la médecine traditionnelle et le SIDA," La Lancette, 8 avril 2000, vol. 355, p. 1284. Reproduit dans son intégralité par la Banque mondiale, IK Notes, "Traditional Medicine and AIDS," vol. 26, novembre 2000, p. 1,[en ligne], http://www.worldbank.org/afr/ik/iknt26.pdf (consulté le 12 avril 2003).

[60] Secrétariat de la Commission ougandaise sur le SIDA, « Vingt ans de VIH/SIDA dans l'évolution mondiale de l'épidémie et de la riposte en Ouganda » (Kampala : Secrétariat de l'UAC, juin 2001), p.2.

[62] ONUSIDA, Initiative d'accès aux médicaments contre le VIH de l'ONUSIDA : phase pilote, Best Practice Digest, sd ., [en ligne], http://www.unaids.org/bestpractice/digest/files/drugaccess.html (consulté le 20 mai 2003). The Uganda Ministry of Health-UNAIDS HIV/AIDS Drug Access Initiative estime le nombre à 1,5 million.Voir Ministère ougandais de la Santé/UNAIDS-Uganda/CDC, "Preliminary Report: Uganda Ministry of HealthUNAIDS HIV/AIDS Drug Access Initiative," août 1998-mars 2000, [en ligne], http:/ /www.unaids.org/publications/documents

(consulté le 20 mai 2003). Une mise à jour des Nations Unies en 2002 estime à 600 000 le nombre d'adultes et d'enfants vivant avec le VIH/SIDA à la fin de 2001. Voir ONUSIDA/OMS, Fiches épidémiologiques sur le VIH/SIDA et les infections sexuellement transmissibles, Ouganda, mise à jour 2002, p.2, [en ligne], http://www.unaids.org/hivaidsinfo/statistics/fact_sheets/pdfs/Uganda_en.pdf (consulté le 28 mai 2003).

[63] « Défis mondiaux : le président ougandais déclare que le VIH/sida coûte à l'Ouganda plus de 700 millions de dollars par an », Kaisernetwork.org , 19 novembre 2002, [en ligne], http://www.kaisernetwork.org/daily_reports/ rep_index.cfm?DR_ID=14659 (consulté le 13 mai 2002).

[64] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 51.

[65] Centre d'information sur le SIDA, « Prévalence du VIH par groupes d'âge parmi les adultes qui testent pour la première fois », s.d., (Kampala : AIC).

[66] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Lukanika-Hitimana, directeur exécutif, AIDS Information Centre, Kampala, 11 décembre 2002.

[67] Commission ougandaise de lutte contre le sida, « The HIV/AIDS Epidemic : Facts and Figures », (Kampala : UAC, 2002), [en ligne], http://www.aidsuganda.org/anylisis_2002.htm (consulté le 17 mars 2003 ).

[68] Voir par exemple, OMS, L'Ouganda renverse la vague du VIH/SIDA, Health, A Key to Prosperity, Success Stories in Developing Countries, [en ligne], http://www.who.int/inf-new/aids2.htm (consulté le 24 juin 2003). Rapports de l'OMS, « Depuis 1993, le VIH les taux d'infection parmi les femmes enceintes, un indicateur clé de la progression de l'épidémie, ont été réduits de plus de moitié dans certaines régions et les taux d'infection parmi les hommes cherchant un traitement contre les infections sexuellement transmissibles ont chuté de plus d'un tiers. L'engagement de Museveni dans la lutte contre le VIH/SIDA remonte à 1986, lorsque près d'un tiers de ses officiers supérieurs en formation à Cuba ont été testés positifs pour le VIH. Entretien de Human Rights Watch avec Miria Matembe, ministre de l'Éthique et de l'Intégrité, Kampala, 13 janvier 2003.

[69] Entretien de Human Rights Watch avec Miria Matembe, ministre de l'Éthique et de l'Intégrité, Kampala, 13 janvier 2003.

[70] Entretien de Human Rights Watch avec le pasteur Wilberforce Owori, Tororo, 16 décembre 2002.

[71] Programme de lutte contre les MST/SIDA, "HIV/AIDS Surveillance Report," (Kampala : Ministère de la Santé, 2002), p. 19.

[72] Secrétariat de la Commission ougandaise sur le sida, « Vingt ans de VIH/sida dans le monde », p. 2.

[74] Commission ougandaise de lutte contre le SIDA, Centre national de documentation sur le SIDA, "Uganda HIV/AIDS Control Project (UACP)", sd., [en ligne], http://www.aidsuganda.org/aids_control.htm (consulté le 17 février 2003 ).

[75] Commission ougandaise de lutte contre le SIDA, Centre national de documentation sur le SIDA, « Mandate and Background », s.d., [en ligne], http://www.aidsuganda.org/uac.htm (consulté le 17 février 2003).

[76] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Sheila Ndyanabangi, programme de santé mentale, ministère de la Santé, Kampala, 14 janvier 2003.

[78] Les partenaires au développement comprennent la Banque mondiale, l'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'Union européenne, le Département britannique pour le développement international (DFID), l'Agence danoise d'aide au développement (DANIDA), l'Agence suédoise de coopération internationale au développement (SIDA) et l'Agence italienne, Gouvernements allemand, français, néerlandais et japonais. Voir Secrétariat de la Commission ougandaise sur le SIDA, « Vingt ans de VIH/SIDA dans le monde », p. 2. Selon le conseiller national de l'ONUSIDA en Ouganda, Reuben Delprado, les futurs efforts de l'ONUSIDA se concentreront sur la gestion des ressources, l'accès au traitement et la collecte, la synthèse et le partage d'informations stratégiques. Entretien de Human Rights Watch avec Reuben Delprado, conseiller national de l'Ouganda, ONUSIDA, Kampala, 12 janvier 2003. Daouda Tour, directeur du PNUD-Ouganda a déclaré à Human Rights Watch : « Le PNUD est bien placé pour examiner les droits des femmes. Dans le système des Nations Unies, nous envisageons une approche des droits humains. Nous voulons être le flic qui vient avant l'amende." Entretien de Human Rights Watch avec Daouda Tour, coordinateur résident/U.N. représentant résident, PNUD-Ouganda, Kampala, 14 janvier 2003. Les donateurs ont expliqué à Human Rights Watch qu'ils mettent l'accent sur le VIH/SIDA et le genre dans d'autres programmes. Entretiens de Human Rights Watch avec S.E. Flemming Bjrk Pedersen, Ambassadeur, Ambassade royale du Danemark, Kampala, 14 janvier 2003, et S.E. Tore Gjs , ambassadeur, ambassade royale de Norvège, Kampala, 16 janvier 2003.

[79] Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme, « Fiche d'information », s.d., [en ligne], .org/proposals/round1/fsheets/uganda.html (consulté le 25 juillet 2003).

[80] Le 28 janvier 2003, le président George W. Bush a annoncé la Plan d'urgence pour la lutte contre le sida, une initiative quinquennale de 15 milliards de dollars des États-Unis vantée pour renverser la vapeur dans l'effort mondial de lutte contre la pandémie du VIH/sida.Département d'État des États-Unis, International Information Programs, f fiche d'information, « White House Outlines Bush HIV/AIDS Programs for Africa », 29 janvier 2003, [en ligne], http://usinfo.state.gov/regional/af/usafr/a3012901.htm (consulté le 7 avril 2003).

[81] L'amendement proposé par le représentant Joseph Pitts requiert un tiers des fonds de prévention du VIH/SIDA pour promouvoir « l'abstinence jusqu'au mariage ». Regarder, Ignorance Only: HIV/AIDS, Human Rights And Federally Funded Abstinence Only Programs in the United States, Texas: A Case Study, (New York : Human Rights Watch, 2002). Sally Ethelston, vice-présidente des communications à Population Action International, a déclaré : « Cet amendement nie complètement la réalité du sida en Afrique, où les femmes sont touchées de manière disproportionnée par la propagation du VIH. Inégalités entre les sexes les laissent souvent impuissants à « simplement dire non » aux relations sexuelles et incapables de savoir si leurs partenaires sont vraiment monogames. Sans parler du fait que les hommes d'Afrique subsaharienne ont accès en moyenne à moins de cinq préservatifs par an. Voir Population Action International, « Glo bal AIDS Bill Passage Good News But Marred by Abstinence-Until-Marriage Clause", 1er mai 2003, [en ligne], http://www.populationaction.org/news/press/news_050103.html (Récupéré le 13 mai 2003). Médecins pour les droits de l'homme La directrice des politiques des États-Unis, Holly Burkhalter, a fait une remarque similaire : « Le financement de programmes d'abstinence dans le cadre d'une stratégie de prévention intégrée peut être efficace. transmission sexuelle de la maladie. En détournant l'argent du SIDA vers des programmes inefficaces, de l'argent sera gaspillé et, plus important encore, des vies seront perdues. « Physicians for Human Rights se félicite de l'adoption du projet de loi sur le sida : mises en garde contre l'accent mis sur l'abstinence uniquement », 1 mai 2003, [en ligne], http://www.phrusa.org/campaigns/aids/release050103.html (consulté le 13 mai 2003). Des groupes internationaux de femmes ont accueilli favorablement un amendement visant à fournir une aide financière « dans le but d'encourager les hommes à être responsables dans leurs relations sexuelles. comportement, l'éducation des enfants et le respect des femmes », et appelle à des programmes qui traitent de la violence sexuelle et de la coercition, y compris l'héritage des épouses et la polygamie. L'amendement a été proposé par le représentant Joseph Crowley. La disposition favoriserait la responsabilité sexuelle, le respect des femmes parmi les hommes », Washington Post, 16 mai 2003, [en ligne], http://www.sahims.net/batchfiles_web/reg/05/Senate%m (consulté le 19 juillet 2003).

[82] En mai, le Dr Paul Zeitz, directeur exécutif de la Global AIDS Alliance a déclaré : « Malheureusement, le président et les principaux décideurs du Congrès comme le sénateur Frist et le président Hastert semblent avoir peu d'intention de fournir ce niveau de financement. Ils font une blague cruelle sur les pays qui luttent pour leur survie même. "Global AIDS Alliance, "AIDS Bill Is a 'Bad Check' that will Bounce: Bill Also Fails to Mandate Vitally Needed Debt Relief", 16 mai 2003, [ en ligne], http://www.globalaidsalliance.org/press051603.html (consulté le 19 mai 2003).

[83] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 30.

[84] Pour une discussion générale sur la violence domestique dans le monde, voir Human Rights Watch, Le rapport mondial de Human Rights Watch sur les droits humains des femmes (New York : Human Rights Watch, 1995), chapitre 6. D'autres rapports sur la violence domestique dans des pays spécifiques comprennent : Human Rights Watch, Sacrifier les femmes pour sauver la famille ? Violence domestique en Ouzbékistan (New York : Human Rights Watch, 2001) Human Rights Watch, En quête de protection : lutter contre la violence sexuelle et domestique dans les camps de réfugiés de Tanzanie (New York : Human Rights Watch, 2000) Human Rights Watch, Crime ou coutume ? Violence contre les femmes au Pakistan (New York : Human Rights Watch, 1999) Human Rights Watch, (Russie) Trop peu, trop tard : réponse de l'État à la violence à l'égard des femmes (New York : Human Rights Watch, 1997) Human Rights Watch, Violence contre les femmes en Afrique du Sud : la réponse de l'État à la violence domestique et au viol (New York : Human Rights Watch, 1995) et Human Rights Watch, Violence contre les femmes et système médico-légal (Afrique du Sud) (New York : Human Rights Watch, 1997).

[85] Droit et plaidoyer pour les femmes en Ouganda, « Rapport de projet sur l'étude sur la violence domestique », deuxième édition, (Kampala : LAW-U, 2001), p. 59.

[86] Centre de recherche Innocenti, Violence domestique contre les femmes et les filles, juin 2000, Innocenti Digest no. 6, (Italie : UNICEF, 2000), p. 5.

[87] Dan Kaye, « Facteurs de risque, nature et gravité de la violence domestique chez les femmes fréquentant les cliniques prénatales de l'hôpital Mulago, Kampala, Ouganda », Central African Journal of Medicine, vol. 48, non. 5/6, mai/juin 2001, p.64. Entretien de Human Rights Watch avec Dan Kaye, Département d'obstétrique et de gynécologie, École de médecine de l'Université Makerere, Kampala, 15 janvier 2003.

[88] Ces chiffres n'incluaient pas les signalements de violences conjugales faits en décembre car ils n'étaient pas disponibles au moment de notre entretien.

[89] Entretien de Human Rights Watch avec Helen Alyek, surintendante, Unité de protection de l'enfance et de la famille, commissariat de police de Nsambya, 19 décembre 2002.

[90] Créé par les Nations Unies pour surveiller le respect de la Convention sur l'élimination de toutes les formes de discrimination à l'égard des femmes (CEDAW).

[91] Projet de rapport du Comité CEDEF, Examen des rapports des États parties, Ouganda, (version préliminaire non éditée), troisième rapport périodique, (Séance exceptionnelle, 5 au 23 août 2002), Doc. CEDAW/C/2002/EXC/CRP.3/Add.3/Rev 1, par. 23,[en ligne],

http://www.un.org/womenwatch/daw/cedaw/cedawExsess/ConcComments/ConComUganda.PDF (consulté le 1er décembre 2002).

[92] Menace de violence, art. 76 Agression commune, art. 227 Agression causant des lésions corporelles sec. 228 Préjudice grave, art. 212.Le code pénal (chapitre 106), lois ougandaises (réimpression de 1978).

[93] La présomption qu'un époux consent à des relations sexuelles avec son partenaire par l'acte du mariage.

[94] LAW-U, « Rapport de projet sur l'étude sur la violence familiale », p. 58.

[96] Specioza Kazibwe a démissionné de son poste de vice-président en mai 2003.Voir « Ouganda : réaction mitigée à la démission du vice-président », IrinNews.org , Nairobi, 22 mai 2003, [en ligne], Http://www.irinnews.org/report.asp?ReportID=34256 (consulté le 22 mai 2003).

[97] Pour un exemple sur le débat entourant les allégations de Kazibwe, voir « Le VP aurait-il dû garder le silence ? » La nouvelle vision, 19 mars 2002, [en ligne], http://www.newvision.co.ug/detail.php?mainNewsCategoryId=9&news CategoryId =31&newsId=48895 (consulté le 27 mai 2003).

[98] The Coalition Against Gender Violence, Population Secretariat, Ministry of Finance and Economic Planning, « An Assessment of Gender Violence In Apac and Mbale Districts of Uganda, 1999 to 2000 » (Kampala : Coalition Against Gender Violence, 2000), p. 80.

[99] Projet de rapport du Comité CEDEF, Examen des rapports des États parties, Ouganda, par. 7.

[100] Human Rights Watch fait référence à la « polygamie » comme à « l'état ou à la pratique d'avoir plus d'une épouse ou un conjoint à la fois » plutôt que la « polygamie », étant un mariage dans lequel un conjoint de l'un ou l'autre sexe peut avoir plus de un partenaire à la fois. Cependant, nous pouvons citer les personnes interrogées en utilisant le terme générique de « polygamie ».

[101] Comité CEDEF, Observations finales, examen des rapports des États parties, par. 17.

[102] La Commission ougandaise de réforme du droit, créée en 1990 avec pour mandat de formuler et d'aider à mettre en œuvre des lois conformes aux normes internationales et à la Constitution, a rédigé le projet de loi sur les relations familiales pour remédier aux inégalités dans les lois ougandaises sur les questions de relations familiales. Le projet de loi sur les délits sexuels, rédigé en 1999, est né en partie en réaction aux propositions d'abaisser l'âge du consentement pour permettre le mariage précoce des filles. Craignant de surcharger le projet de loi sur les relations familiales, la Commission de réforme du droit a proposé la rédaction d'un projet de loi alternatif portant spécifiquement sur la violence domestique.

[103] Entretien de Human Rights Watch avec Miria Matembe, ministre de l'éthique et de l'intégrité, Kampala, 13 janvier 2003.

[104] Constitution de la République d'Ouganda, 1995, art. 78 et 180.

[105] Communiqué de presse des Nations Unies, « Landmark constitution crée un environnement favorable aux femmes, le ministre ougandais raconte au comité », Comité sur l'élimination de la discrimination à l'égard des femmes 575e et 576e réunions (AM & PM), 9 août 2002, WOM/1355, [en ligne], http://www.un.org/news/press/docs/2002/wom1355.doc.htm (consulté le 1er décembre 2002).

[106] Réseau des femmes de l'Ouganda (UWONET), « Document de réflexion sur les domaines prioritaires en matière d'égalité des sexes » (Kampala : UWONET, novembre 2002), p. 4.

[107] MGLSD, « Third Country Status Report », p.8 : « Le conseil des femmes est une structure à six niveaux commençant au niveau du village, à travers le district, jusqu'au niveau national. Les conseils sont des forums locaux pour les femmes à travers qu'ils sont mobilisés pour des actions citoyennes et de développement dans leurs territoires.

[108] La loi ougandaise reconnaît cinq types de mariages : civil, chrétien, hindou, musulman et coutumier. Outre de nombreuses lois coutumières non écrites, le principal cadre statutaire relatif au mariage et au divorce comprend : la loi sur le mariage (chapitre ou chapitre 211, Laws of Uganda), Marriage of Africans Act (Cap. 212, Laws of Uganda), le Marriage and Divorce of Mohammedans Act (Cap. 213, Laws of Uganda) régissant tous les mariages et divorces entre musulmans, le Hindu Marriage and Divorce Act ( Cap. 214, Lois de l'Ouganda) et la Loi sur le divorce (Cap. 215, Lois de l'Ouganda). Le Décret sur l'enregistrement des mariages coutumiers de 1973 (Décret n° 16) prévoit un système uniforme d'enregistrement des mariages coutumiers.

[109] Sylvia Tamale, « Réforme du droit et droits des femmes en Ouganda », Journal de l'Afrique de l'Est sur la paix et les droits de l'homme, vol. 1:2, 1993, p. 170.

[110] La pratique de l'héritage des veuves est apparue à l'origine comme une institution sociale conçue pour que les hommes assument la responsabilité des enfants de leur frère décédé et de sa maisonnée.

[111] Sylvia Tamale, « Réforme du droit et droits des femmes en Ouganda », p. 177.

[112] La hiérarchie de gestion des terres comprend la Commission foncière ougandaise, qui est responsable de toutes les terres du gouvernement, des conseils fonciers de district et des comités fonciers dans chaque paroisse, des zones urbaines classées ou de la division dans le cas de Kampala qui fonctionnent comme des organes consultatifs du district. Conseils fonciers.En vertu de la loi foncière de 1998, la compétence sur les affaires foncières coutumières est passée des conseils locaux et des tribunaux d'instance aux tribunaux fonciers de district et de sous-comté.Une ou les deux parties peuvent toujours inviter les autorités traditionnelles à entendre leur affaire.Loi foncière, 1998, seconde. 89.L'article 81(2) de la loi foncière dispose qu'au moins un des membres des tribunaux fonciers au niveau des sous-comtés doit être une femme.Cependant, aucune disposition de ce type n'existe pour les tribunaux fonciers de district.

[113] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 44.

[114] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p. 42.

[115] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 44.

[116] Adopté le 30 juin 1998 et promulgué le 2 juillet 1998.

[117] Lorsque deux personnes ou plus ont un intérêt commun dans la propriété. Le terrain peut être détenu conjointement, le terrain étant enregistré au nom de deux personnes ou plus. Au décès d'un propriétaire, la pleine propriété revient au propriétaire survivant. La terre peut également être détenue en commun, les propriétaires ayant des intérêts séparés dans la même propriété et leurs héritiers héritant de leur part.

[118] Gerald Businge, « Les femmes activistes ont-elles fait preuve de tact avec la copropriété dans le nouveau Land Bill ? La nouvelle vision, 1er juillet 2003, [en ligne], http://www.newvision.co.ug/detail.php?mainNewsCategoryId=9&newsCategoryId=31&newsId=143888 (consulté le 2 juillet 2003). L'article 39(a) protège le les intérêts des époux sur les terres sur lesquelles la famille « réside habituellement » ou les terres sur lesquelles les deux ou tous les époux « résident habituellement et tirent leur subsistance ». Chaque époux a désormais le droit de donner ou de refuser son consentement à toute transaction sur les terres familiales. Certains militants soutiennent que le fait de ne pas prévoir la copropriété des terres, en particulier du fait qu'elle exclura les membres de la famille qui n'enregistrent pas officiellement leurs intérêts, affaiblit la clause. Courriel de l'Uganda Land Alliance à Human Rights Watch, 30 mai 2002.

[119] "Le président Raps Bill," La nouvelle vision, 22 juillet 2003, publié le 16 juillet 2003, [en ligne], http://www.newvision.co.ug/detail.php?mainNewsCategoryId=8&newsCategoryId=13&newsId=147159. Le président Museveni se serait opposé à la « décentralisation des questions foncières. "

[120] République d'Ouganda, « Plan d'action pour l'éradication de la pauvreté de l'Ouganda, résumé et objectifs principaux », p. 11.Les Services nationaux de conseil agricole (NAADS) sont l'une des sept composantes du Plan de modernisation de l'agriculture (PMA). Organisme semi-autonome créé en vertu de la loi NAADS de juin 2001, son mandat est de développer une système de prestation de services agricoles dirigé par les agriculteurs ciblant les agriculteurs de subsistance pauvres, avec, entre autres, l'accent est mis sur les femmes. Le ministère de l'Eau, des Terres et de l'Environnement, le ministère des Finances, la Commission de réforme législative, l'Uganda Land Alliance et l'Université de Makerere ont élaboré un plan stratégique du secteur foncier 2001-2011 (LSSP) pour la mise en œuvre de réformes sectorielles, y compris la mise en œuvre de la loi foncière. Le projet final a été publié en novembre 2001. Le LSSP est destiné à guider la gestion et l'utilisation des ressources foncières de l'Ouganda et met l'accent sur la copropriété des terres familiales, la modification des lois discriminatoires sur l'héritage et le renforcement des droits fonciers des femmes en général comme priorités de réforme.

[121] Pour plus d'informations sur la violence entre partenaires intimes et la santé, voir OMS, Rapport mondial sur la violence et la santé, (Genève : OMS, 2002), chapitre 4, [en ligne], http:www5.who.int/violence_injury_prevention/download.cfm?id

=0000000582 (consulté le 2 juin 2003). Pour plus d'informations sur la violence entre partenaires intimes en rapport avec le conseil et le test volontaires, voir Suzanne Maman et al, "HIV and Partner Violence: Implications for HIV Voluntary Counselling and Testing Programs in Dar es Salaam, Tanzania ", le projet Horizons (mis en œuvre par le Population Council, le Centre international de recherche sur les femmes, le Programme de l'Alliance internationale contre le VIH/sida pour une technologie appropriée en santé et l'Université d'Alabama à l'Université de Birmingham Tulane), [en ligne] http:/ /www.popcouncil.org/pdfs/horizons/vctviolence.pdf (consulté le 2 juin 2003).

[122] Helen Epstein, « SIDA : la leçon de l'Ouganda », p. 21.

[123] Entretien de Human Rights Watch avec Hadija Namaganda, Iganga, 11 janvier 2003. Comme indiqué ci-dessus, les vrais noms des femmes qui ont raconté leurs expériences de violence domestique et de VIH/SIDA ne sont pas utilisés dans ce rapport, sauf indication contraire.

[124] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Seggane Musisi, Kampala, 7 janvier 2003.

[125] The AIDS Support Organisation, [en ligne], http://www.taso.co.ug/index.htm (consulté le 31 mars 2003).

[126] Entretien de Human Rights Watch avec Erasmus Ochwo, conseiller, TASO, Tororo, 17 décembre 2002.

[127] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Sheila Ndyanabangi, programme de santé mentale, ministère de la Santé, Kampala, 14 janvier 2003. Helen Epstein a écrit : des relations sexuelles uniquement avec leurs maris. » Voir Helen Epstein, « AIDS : The Leson Of Uganda », p. 19.

[128] Entretien de Human Rights Watch avec Jackie Asiimwe-Mwesige, coordinateur, UWONET, 14 décembre 2002.

[129] Entretien de Human Rights Watch avec Lydia Mbakile, Iganga, 11 janvier 2003.

[130] Entretien de Human Rights Watch avec Joyce Namulondo, bureau de planification, Commission ougandaise de lutte contre le sida, Kampala, 16 janvier 2003. Une enquête sur la santé du gouvernement ougandais menée de 2000 à 2001, a révélé que « l'utilisation de préservatifs chez les femmes avec des partenaires non cohabitants était élevée surtout parmi ceux qui ont fait des études secondaires (61 %) et ceux des zones urbaines (58 %). « Programme de lutte contre les MST/SIDA, « HIV/AIDS Surveillance Report » (Kampala : Ministère de la Santé, 2002), p. 19.

[131] Tibegwya n'était pas sûre de l'année précise de son mariage, mais savait que cela s'était produit lorsque le Kabaka, le roi des Baganda, s'était exilé. Date obtenue de Reuters AlertNet [en ligne], http://www.alertnet.org/thefacts/countryprofiles/220795?version=1 (consulté le 2 avril 2003).

[132] Entretien de Human Rights Watch avec Masturah Tibegwya, Luwero, 18 décembre 2002.

[133] Entretien de Human Rights Watch avec Margaret Namusisi, Iganga, 11 janvier 2003.

[134] Entretien de Human Rights Watch avec Sara Kisakye, Naguru, 15 janvier 2003.

[135] Entretien de Human Rights Watch avec Khadija Nankwanga, Iganga, 11 janvier 2003.

[136] « La réinfection est un terme utilisé pour décrire une infection nouvelle ou secondaire par un virus qui a déjà infecté une personne ». Voir Project Inform, « Re-Infection: Is It a Concern for People Living With HIV ? » Le corps : une ressource d'information sur le sida et le VIH, [en ligne], http://www.thebody.com/pinf/jan03/reinfection.html (consulté le 19 mai 2003). La possibilité qu'une personne vivant avec le VIH/SIDA soit réinfectée par la même souche de VIH ou infecté par deux souches en même temps a été un sujet de controverse parmi les experts du SIDA pendant un certain temps. preuves disponibles et a conclu qu'une telle réinfection était non seulement possible mais documentée de manière convaincante dans plusieurs cas.Voir Bruce Walker, "HIV-1 Superinfection -A Word of Caution," Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, vol. 347, non. 10, pp. 756-758, 5 septembre 2002. Même avant ce développement, de nombreux programmes d'éducation sur le SIDA dans les pays développés et en développement incluaient des avertissements sur la possibilité d'une réinfection par le VIH.

[137] Entretien de Human Rights Watch avec Joy Kobusshingye, Mulago, 9 janvier 2003.

[138] Entretien de Human Rights Watch avec Margaret Namusisi, Iganga, 11 janvier 2003.

[139] Le risque d'infection par le VIH lors de rapports sexuels non protégés augmente en raison des lacérations et écorchures vaginales qui accompagnent souvent les violences sexuelles.

[140] Michael A. Koenig et al, "Domestic Violence in Rural Uganda: Evidence from a community-based study," Bulletin de l'Organisation mondiale de la santé 2003 81(1), p. 58, [en ligne], http://www.who.int/bulletin/pdf/2003/bul-1-E-2003/81(1)53-60.pdf (consulté le 7 avril 2003).

[141] Entretien de Human Rights Watch avec Ada Rose Luba, Tororo, 17 décembre 2002.

[142] Entretien de Human Rights Watch avec Grace Nabatanzi, Naguru, 15 janvier 2003.

[143] Les Banyarwanda (pl. de Munyarwanda), l'un des groupes les plus importants d'Ouganda, ont quitté le Rwanda pour des raisons économiques ou politiques. Orateurs du kinyarwanda, certains Banyarwanda cultivent dans les régions de l'Ouganda adjacentes au Rwanda tandis que d'autres font partie de l'élite urbaine et salariée.

[144] Entretien de Human Rights Watch avec Amina Kabayondo, Mulago, 9 janvier 2003.

[145] Entretien de Human Rights Watch avec Jacqueline Nakitende, Naguru, 15 janvier 2003.

[146] Entretien de Human Rights Watch avec Esther Nanono, Entebbe, 13 décembre 2002.

[147] Entretien de Human Rights Watch avec Rebecca Samanya, Luwero, 18 décembre 2002.

[148] Entretien de Human Rights Watch avec Barbara Nassozi, Nakulabye, 15 janvier 2003.

[149] Nom réel utilisé à sa demande spécifique.

[150] Entretien de Human Rights Watch avec Berna Alupo, Pallisa, 10 janvier 2003.

[151] En Ouganda, les cliniques prénatales sont appelées « cliniques prénatales » et les soins prénatals sont appelés « soins prénatals ».

[152] Le Dr Hitimana-Lukanika est le directeur exécutif du Centre d'information sur le SIDA, créé en février 1990 pour fournir des services de conseil et de dépistage du VIH anonymes, volontaires et confidentiels. Il a confirmé qu'ils n'exigent pas que les femmes fournissent des lettres d'approbation de conjoints dans les centres AIC. Message électronique du Dr Hitimana-Lukanika à Human Rights Watch, 28 mai 2003.

[153] Entretien de Human Rights Watch avec Mutebi Musa Takamalirawo, bureau de Kawempe, 13 janvier 2003.

[154] Entretien de Human Rights Watch avec Alice Namagembe, Entebbe, 13 décembre 2002.

[155] Entretien de Human Rights Watch avec Lucy Akurut, Pallisa, 10 janvier 2003.

[156] Entretien de Human Rights Watch avec Barbara Nassozi, Nakulabye, 15 janvier 2003.

[157] Une infection virale courante subie par les personnes vivant avec le VIH/SIDA.

[158] Entretien de Human Rights Watch avec Rebecca Samanya, Luwero, 18 décembre 2002.

[159] Le professeur Florence Mirembe, chef du service d'obstétrique et de gynécologie à l'hôpital Mulago, a confirmé que les patientes prénatales ont la possibilité de subir un test de dépistage du VIH et que les tests sont administrés uniquement à la demande de la patiente. Entretien téléphonique de Human Rights Watch avec Professeur Florence Mirembe, chef, Obstétrique et Gynécologie, Hôpital Mulago, 28 mai 2003.

[160] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Seggane Musisi, Kampala, 7 janvier 2003.

[161] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Hafsa Lukwata, Association of Uganda Women Medical Doctors (AUWMD), Kampala, 19 décembre 2002.

[162] Entretien sur les droits humains avec Jane Nabulya, Pallisa, 10 janvier 2003.

[163] Selon la Consultation technique de l'OMS au nom de l'équipe spéciale interinstitutions UNFPA/UNICEF/OMS/ONUSIDA sur la transmission mère-enfant du VIH tenue à Genève en octobre 2000, la prévention de la transmission mère-enfant du VIH devrait être inclus dans le paquet standard minimum de soins pour les femmes séropositives et leurs enfants. Un communiqué de presse conjoint ONUSIDA/OMS a décrit la politique sur l'allaitement et la névirapine : les risques et les avantages des différentes options d'alimentation du nourrisson, et des conseils spécifiques pour choisir l'option la plus susceptible de convenir à sa situation. La décision finale devrait appartenir à la femme et elle devrait être soutenue dans son choix. Pour les femmes séropositives qui choisissent de allaiter, l'allaitement exclusif est recommandé pendant les premiers mois de la vie et doit être interrompu lorsqu'une autre forme d'alimentation devient possible. -Child Transmission: Technical Experts Recommend Use of Antiretroviral Regimens Beyond Pilot Projects », Genève, 25 octobre 2000, [en ligne], http://www.who.int/reproductive-health/rtis/MTCT/documents/press_release_arv_25_10_00/Press_ARV -25-10-00.en.html (consulté le 3 juin 2003).

[164] Lors d'une conférence tenue en avril 2003, le Dr.Phillipa Musoke, chef du département de pédiatrie de l'université de Makerere et pédiatre à l'hôpital Mulago, aurait déclaré : « Dans notre société, lorsqu'un bébé pleure, le mari, les tantes, l'oncle et les beaux-parents disent à la mère de l'allaiter. va leur dire qu'elle ne peut pas parce qu'elle a le VIH/SIDA. Les infirmières elles-mêmes n'arrêtent pas de crier à la mère d'allaiter son bébé quand il pleure. Il y a tellement de pressions sur la mère séropositive. mamans obligées d'allaiter leur bébé", LesNouvelle vision, 21 avril 2003, [en ligne], http://www.newvision.co.ug/detail.php?

(consulté le 19 mai 2003). Un article récent dans La Lancette cite Francis Mmiro, président du comité technique pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Ouganda, déclarant que 61 pour cent des mères séropositives qui ont fréquenté les cliniques prénatales de l'hôpital national de référence de Mulago choisissent d'allaiter même après être informé que le VIH peut être transmis par l'allaitement. Saul Onyango, le médecin responsable de la prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant, estime que jusqu'à 80 pour cent des mères séropositives en milieu rural choisissent d'allaiter.Voir Charles Wendo , "La plupart des mères séropositives ougandaises insistent pour allaiter," La Lancette, vol. 358, 25 août 2001, [en ligne], http://pdf.thelancet.com/pdfdownload?uid=llan.358.9282.news.17420.3&x=x.pdf (consulté le 19 mai 2003). L'initiative MTCT-Plus , dans laquelle la mère et sa famille continuent de recevoir un traitement antirétroviral après l'accouchement, est basée à la Mailman School of Public Health de l'Université Columbia et soutenue par une coalition de neuf fondations. Le Dr Peter Mugyenyi, directeur du Centre commun de recherche clinique en Ouganda, a estimé que s'il était suffisamment financé, le programme devrait être efficace pour réduire la transmission mère-enfant du VIH et devrait contribuer de manière significative à la prévention de la transmission du VIH en général. Entretien téléphonique de Human Rights Watch avec le Dr Peter Mugyenyi, directeur, Centre commun de recherche clinique, Kampala, 29 mai 2003, et e-mail du Dr Mugyenyi à Human Rights Watch, 2 juin 2003.

[165] Emily Bass, « Les vaccins ont-ils un rôle à jouer dans la protection des nourrissons contre le VIH dans le lait maternel ? »Rapport de l'Initiative internationale pour un vaccin contre le SIDA : Femmes et vaccins contre le SIDA, vol. 5 non. 8, juillet-septembre 2001, [en ligne], http://www.iavi.org/reports/259/breastfeeding.htm (consulté le 20 mai 2003).

[166] Bertil Lindblad, directeur adjoint de l'ONUSIDA, quarante-septième session de la Commission de la condition de la femme, New York, 5 mars 2003, [en ligne], http://www.unaids.org/whatsnew/speeches/eng /47thcsw%5F050303 %5Fen.html (consulté le 19 mai 2003).

[167] Entretien de Human Rights Watch avec Sandra Kyagabe, conseillère, NACWOLA, Kampala, 19 décembre 2002.

[168] Entretien de Human Rights Watch avec Alice Namagembe, Entebbe, 13 décembre 2002.

[169] Entretien de Human Rights Watch avec Erasmus Ochwo, TASO, Tororo, 17 décembre 2002.

[170] Entretien de Human Rights Watch avec Josephine Kalule, responsable de programme, AIDS Information Centre, Kampala, 11 décembre 2002.

[171] Entretien de Human Rights Watch avec Erasmus Ochwo, TASO, Tororo, 17 décembre 2002

[172] Entretiens de Human Rights Watch avec le Dr Lukanika-Hitimana directeur de l'AIC, et Josephine Kalule, responsable de programme, AIC, Kampala, 11 décembre 2002Entretien de Human Rights Watch avec Grace Ssebbanja-Namwanje, conseillère pour couples discordants, AIC, Kampala, janvier 16, 2003.

[173] Entretien de Human Rights Watch avec Joséphine Kalule, responsable de programme, AIC, 11 décembre 2002.

[174] Entretien de Human Rights Watch avec Grace Ssebbanja-Namwanje, conseillère, AIC, 16 janvier 2003.

[175] Entretien de Human Rights Watch avec Robbinah Ssebbowa Ssempebwa, Action Aid, Kampala, 16 décembre 2002.

[176] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Seggane Musisi, Kampala, 7 janvier 2003.

[177] Entretien de Human Rights Watch avec Janet Nangobi, Iganga, 11 janvier 2003.

[178] Entretien de Human Rights Watch avec Masturah Tibegwya, Luwero, 18 décembre 2002.

[179] Nom réel utilisé à sa demande spécifique.

[180] Entretien de Human Rights Watch avec Anna Isikoti, Pallisa, 10 janvier 2003.

[181] Entretien de Human Rights Watch avec Mabirizi Busulwa, Kampala, 12 décembre 2002.

[182] Entretien de Human Rights Watch avec Robina Namutebi, Kampala, 12 décembre 2002.

[183] ​​Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Seggane Musisi, Kampala, 7 janvier 2003.

[184] Entretien de Human Rights Watch avec Robina Namutebi, Kampala, 12 décembre 2002

[185] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Seggane Musisi, Kampala, 7 janvier 2003.

[186] Entretien de Human Rights Watch avec Margaret Namusisi, Iganga, 11 janvier 2003.

[187] Entretien de Human Rights Watch avec Magdalene Namatovu, Nakulabye, 15 janvier 2003.

[188] Entretien de Human Rights Watch avec Jane Akinyi, Tororo, 17 décembre 2002.

[189] Entretien de Human Rights Watch avec Sules Kiliesa, Tororo, 16 décembre 2002.

[190] Kulsum Wakabi, « Bride Price and Domestic Violence : Briefing Paper », (Kampala : the Mifumi Project/PROMPT, 2000), p. 3. "De nombreux changements se sont produits dans la structure de la société, augmentant ainsi l'importance de la richesse nuptiale dans ces communautés. La migration vers les villes et les villes, le déclin économique pendant l'ère Amin et Obote II signifiait que les familles étaient divisées et de plus en plus appauvries. Tout culturel les valeurs et les normes qui régissaient le prix de la mariée ont cédé la place aux intérêts économiques dans la plupart des régions de l'Ouganda. . . Le prix de la mariée est, au fil des ans, devenu de plus en plus commercialisé et abusé.

[191] Entretien de Human Rights Watch avec Masturah Tibegwya, Luwero, 18 décembre 2002.

[192] LAW-U, « Rapport de projet sur l'étude sur la violence familiale », page 81.

[193] Entretien de Human Rights Watch avec Amina Kabayondo, Mulago, 9 janvier 2003.

[194] Entretien de Human Rights Watch avec le Dr Kasolo, directeur exécutif, Women and Children's Crisis Centre, Kampala, 11 décembre 2002.

[195] Entretien de Human Rights Watch avec Ruth Mukooyo, coordinatrice de projet, FIDA Legal Aid Project, Luwero, 18 décembre 2002.

[196] Entretien de Human Rights Watch avec le pasteur Wilberforce Owori, Tororo, 16 décembre 2002.

[197] MGLSD, « Rapport sur la situation des pays tiers », p. 72.

[198] Entretien de Human Rights Watch avec Jacqueline Nakitende, Naguru, 15 janvier 2003.

[199] Nom réel utilisé à sa demande spécifique.

[200] Entretien de Human Rights Watch avec Zebia Itata, Tororo, 17 décembre 2002.

[201] Entretien de Human Rights Watch avec Erasmus Ochwo, conseiller, TASO, Tororo, 17 décembre 2002.

[202] Les lois régissant la garde des enfants en Ouganda se trouvent dans la constitution et le Statut des enfants. L'article 31(4) de la constitution stipule : « C'est le droit et le devoir des parents de s'occuper de leurs enfants et de les élever. les élever contre la volonté de leur famille ou de ces personnes, sauf conformément à la loi. » L'article 5(1) prévoit qu'un enfant en Ouganda a le droit de vivre avec ses parents.

[203] Entretien de Human Rights Watch avec Rhoda Nanyonjo, Kampala, 12 décembre 2002.

[204] Entretien sur les droits humains avec Berna Alupo, Pallisa, 10 janvier 2003.

[205] Entretien de Human Rights Watch avec Susan Birabwa, Kampala, 12 décembre 2002.

[206] Michael A. Koenig et al., « Violence domestique en milieu rural en Ouganda : données issues d'une étude communautaire », p. 56.

[207] Entretien de Human Rights Watch avec Rose Kyolaba, Mulago, 9 janvier 2003.

[208] Entretien de Human Rights Watch avec Philip Wanyama, président du LC1, Kampala, 12 décembre 2002.

[209] Entretien de Human Rights Watch avec Ruth Mukooyo, coordinatrice de projet, FIDA Legal Aid Project, Luwero, 18 décembre 2002.

[210] Entretien de Human Rights Watch avec Martha Nanjobe, directrice exécutive, Legal Aid Project, Kampala, 8 janvier 2003.

[211] Entretien de Human Rights Watch avec Ruth Mukooyo, coordinatrice de projet, FIDA Legal Aid Project, Luwero, 18 décembre 2002.

[212] Entretien de Human Rights Watch avec Mutebi Musa Takamalirawo, Kampala, 13 janvier 2003.

[213] Pour un aperçu des violations des droits de propriété des femmes au Kenya, voir Human Rights Watch, Double standard : Violations des droits de propriété des femmes au Kenya (New York : Human Rights Watch, 2003).

[214] Elizabeth Eilor et Renee Giovarelli, "Land Sector Analysis: Gender/Family Issues and Land Rights Component," Final Report, The Government of the Republic of Uganda, Grant No. PHRD/02/04, Rural Development Institute, février 2002 , p. 21.

[215] Entretien de Human Rights Watch avec Miria Matembe, ministre de l'éthique et de l'intégrité, Kampala, 13 janvier 2003.

[216] Entretien de Human Rights Watch avec Zainab Gashumba, Luwero, 18 décembre 2002.

[217] Entretien de Human Rights Watch avec Lydia Mpachibi, Tororo, 17 décembre 2002.

[219] Entretien de Human Rights Watch avec Sules Kiliesa, Tororo, 16 décembre 2002.

[220] Entretien de Human Rights Watch avec Jane Akinyi, Tororo, 17 décembre 2002.

[221] Nom réel utilisé à sa demande spécifique.

[222] Entretien de Human Rights Watch avec Joséphine Opio-Apiyo, Entebbe, 13 décembre 2002.

[223] Entretien de Human Rights Watch avec Zebia Akware, Tororo, 16 décembre 2002.

[224] Nom réel utilisé à sa demande spécifique.

[225] Entretien de Human Rights Watch avec Sherry Simbo, Tororo, 17 décembre 2002.

[226] Entretien de Human Rights Watch avec Evelyn Edroma, responsable des services juridiques et tribunaux, Commission ougandaise des droits de l'homme, Kampala, 16 janvier 2003.

[227] Entretien de Human Rights Watch avec Barbara Nassozi, Nakulabye, 15 janvier 2003.

[228] Radhika Coomaraswamy, Rapport du Rapporteur spécial sur la violence à l'égard des femmes, ses causes et ses conséquences, 6 février 1996, U.N. Doc E/CN.4/1996/53, par. 29.

[229] La Coalition contre la violence de genre, « Une évaluation de la violence de genre dans les districts d'Apac et de Mbale en Ouganda », p. 19.

[230] La Coalition contre la violence de genre, « Une évaluation de la violence de genre dans les districts d'Apac et de Mbale en Ouganda », p. 38.

[231] Entretien de Human Rights Watch avec Hope Tumushabe, Tororo, 17 décembre 2002.

[232] La Direction des poursuites pénales existe pour poursuivre toutes les affaires pénales dans le pays au nom de l'État.

[233] Entretien de Human Rights Watch avec Maureen Owor, avocate, Owor & Co. Advocates, 6 janvier 2003.

[234] Entretien de Human Rights Watch avec Jackie Asiimwe-Mwesige, coordinateur, UWONET, Kampala, 14 décembre 2002.

[235] Entretien de Human Rights Watch avec Evelyn Edroma, responsable des services juridiques et tribunaux, et Nathan Byamukama, suivi des traités, Commission ougandaise des droits de l'homme, Kampala, 16 janvier 2003.

[236] Entretien de Human Rights Watch avec Dipak Naker, co-directeur de Raising Voices, Kampala, 10 décembre 2002.

[237] Bilan commun de pays, Ouganda : promesse, performance et défis futurs, p.32.

[238] Entretien de Human Rights Watch avec Jackie Asiimwe-Mwesige, coordinateur, UWONET, Kampala, 14 décembre 2002.

[239] Entretien de Human Rights Watch avec Jessica Saboni, commissaire principale de la police, Kampala, 19 décembre 2002.

[240] Entretien de Human Rights Watch avec Christine Mugerwa-Kasule, cadre en charge de la publicité, FIDA, Kampala, 11 décembre 2002. La « Plate-forme d'action africaine » déclare : « (73) L'absence de données ventilées par sexe basées sur sur des dossiers séparés pour les hommes et les femmes, est une source d'aveuglement au genre et de préjugés sexistes à l'égard des femmes. . .

[241] Entretien de Human Rights Watch avec Apolo Nsibambi, Premier ministre ougandais, Kampala, 16 janvier 2003.

[242] Entretien de Human Rights Watch avec Peace Kyabuleko, directrice, Association nationale des organisations de femmes, Kampala, 17 janvier 2003.

[243] La loi sur l'enfance de 1996 institue des tribunaux de la famille et des enfants et définit les protections générales des enfants. La législation, qui s'inspire largement de la Convention relative aux droits de l'enfant, comprend des dispositions concises sur les droits des enfants ougandais en droit et traite des le traitement des enfants par le système juridique.Voir Save the Children UK, « Save the Children, Uganda Country Report », 2002, [en ligne], http://www.savethechildren.org.uk/development/reg_pub/country_reports/Uganda_2002.pd f (consulté le 2 avril 2003). Il n'existe pas de statut correspondant pour les femmes tiré de la Convention sur l'élimination de toutes les formes de discrimination à l'égard des femmes (CEDAW).

[244] "Le président Raps Bill," La nouvelle vision, 22 juillet 2003.

[245] Entretien de Human Rights Watch avec Apolo Nsibambi, Premier ministre ougandais, Kampala, 16 janvier 2003.

[246] Entretien de Human Rights Watch avec Dora Byamukama, députée et coordinatrice, LAW-U, Kampala, 8 janvier 2003.