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Enquêter sur des variantes rares dans des populations ethniquement différentes (ascendance européenne et ascendance africaine)

Enquêter sur des variantes rares dans des populations ethniquement différentes (ascendance européenne et ascendance africaine)


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Si vous étudiez des variantes à faible fréquence et rares pour un trait complexe à l'aide du séquençage de l'exome, pourquoi envisager d'utiliser différentes populations (ascendance africaine et ascendance européenne), d'autant plus que les populations ont des fréquences alléliques différentes. L'objet principal est-il de voir s'il pourrait s'agir de nouvelles variantes rares dans chaque population à différentes fréquences alléliques ?


Trop long pour un commentaire, mais en quelque sorte :

Vous le faites principalement parce que ces populations se sont ségréguées il y a longtemps et se sont développées différemment, il est donc plus probable d'identifier ces polymorphismes. Il est également utile d'utiliser pour cela des populations qui ne se mélangent pas trop avec d'autres populations (c'est pourquoi les nord-américains ne sont généralement pas utilisés ici, car l'Amérique était une sorte de creuset).

Vous trouverez des SNP rares pour la pigmentation chez les européens qui ne sont pas présents dans la population africaine plus ancienne (et doivent donc être survenus après la division des populations), des exemples sont la "mutation dorée" dans SLC24A5 (rs1426654) ou un polymorphisme dans IRF4 (rs12203592).


Le manque de diversité dans la recherche génétique pourrait nous coûter notre santé

Les études génétiques à grande échelle s'appuient encore principalement sur des données provenant de personnes d'origine européenne, et c'est mauvais pour tout le monde.

La sous-représentation des personnes d'ascendance non européenne dans les études génétiques pourrait exacerber les disparités existantes en matière de santé. Crédit d'image : qimono, Pixabay

Il n'a jamais été plus rapide, plus facile ou moins cher de séquencer un génome humain. L'intégralité du code génétique d'un individu peut être démêlé en aussi peu qu'une heure, ce qui permet aux chercheurs de parcourir ses milliards de paires de bases à la recherche de modèles qui pourraient prédire le risque d'une personne de développer une maladie. Sur le plan technologique, les études de génétique humaine restent à la pointe de la technologie.

Sur l'axe de la diversité, cependant, les progrès font cruellement défaut.

Depuis près de 20 ans, les scientifiques utilisent des études d'association à l'échelle du génome, connues sous le nom de GWAS, pour identifier les liens entre les variantes génétiques et le risque de maladie. Mais selon un commentaire publié aujourd'hui dans le journal Cellule, 78 pour cent des données utilisées dans GWAS proviennent de personnes d'ascendance majoritairement européenne, même si elles ne représentent que 16 pour cent de la population mondiale. L'incapacité à inclure des populations racialement et ethniquement diverses dans la recherche génétique entrave à la fois notre capacité à comprendre la santé et les maladies humaines et exacerbe les disparités de longue date en matière de santé, écrivent les auteurs.

Les conséquences de ces écarts de données se sont déjà avérées bien réelles. Les médecins savent depuis des décennies que les personnes d'origine africaine, portoricaine et mexicaine souffrent de taux inhabituellement élevés de décès liés à l'asthme, mais n'ont appris que récemment pourquoi cela pourrait être le cas : ces groupes portent généralement des variantes génétiques qui pourraient les rendre moins sensibles à l'albutérol. , un médicament utilisé dans les inhalateurs. Le lien aurait pu être évident en examinant un ensemble de données génomiques diverses, mais plus de 90 % des recherches pulmonaires ont été effectuées sur des populations d'origine européenne.

"Ce [commentaire] est une perspective très importante et contient exactement le type de données dont nous avons besoin pour continuer à faire avancer cette conversation", déclare Shawneequa Callier, bioéthicienne spécialisée dans l'éthique de la recherche génétique à la George Washington University School of Medicine. et sciences de la santé.

Il y a eu des progrès, mais ils sont au mieux minimes.

Le problème n'est pas nouveau et il est vrai qu'à un moment donné, les choses étaient bien pires. En 2009, sept ans seulement après la publication du premier GWAS à succès, 96 % des participants à l'étude étaient d'ascendance européenne. Mais la part du lion de cet écart a été comblée par une augmentation récente des études génétiques sur les Asiatiques, qui représentent désormais environ 10 pour cent des sujets GWAS.

En revanche, les augmentations d'autres populations sous-représentées restent au mieux marginales. À ce jour, les personnes qui s'identifient comme étant d'origine africaine, hispanique ou latine représentent moins de quatre pour cent des personnes recrutées dans GWAS.

Ce biais centré sur l'Europe pourrait représenter l'un des plus grands obstacles à l'efficacité de la médecine de précision, dans laquelle les médecins pourraient utiliser la constitution génétique unique de chaque patient pour adapter les traitements et les conseils médicaux. Déjà, les informations glanées à partir de GWAS ont fourni des informations cruciales sur les rôles que jouent les gènes dans une liste croissante de maladies, notamment l'obésité, le cancer de la prostate, le diabète de type 2 et la schizophrénie. Mais dans l'état actuel des choses, ce sont les personnes d'ascendance européenne qui en bénéficieront le plus.

« Les problèmes de diversité ne sont pas seulement moraux, mais aussi scientifiques », déclare Alicia Martin, généticienne au Broad Institute du MIT et de Harvard. « Il existe une disparité stupéfiante avec laquelle nous n’avons pas été confrontés et qui affectera les tests cliniques ou d’autres aspects de la médecine de précision. »

La distribution des catégories d'ascendance en pourcentages inclus dans les études d'association pangénomique (GWAS) sur la base de l'étude (à gauche) et sur la base du nombre total d'individus (à droite). Crédit d'image: Sirugo et al. 2019, Cellule

En nous concentrant uniquement sur un sous-ensemble de la population humaine, nous passerons inévitablement à côté d'importants déterminants de la santé, déclare Sarah Tishkoff, généticienne à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et l'une des co-auteures du nouveau commentaire. Par exemple, plusieurs variantes génétiques sont associées à un risque accru de développer une mucoviscidose - et celles qui sont courantes chez les personnes d'origine européenne ne sont pas les mêmes que celles trouvées le plus fréquemment chez les personnes d'ascendance africaine. Un groupe restreint de sujets d'étude fait qu'il est trop facile pour les chercheurs de manquer des variantes génétiques qui se trouvent être rares chez les Blancs. Et si ces variantes génétiques ne sont pas cataloguées avec les autres, les personnes qui les portent pourraient perdre des informations diagnostiques importantes.

Il s'agit d'une conversation particulièrement pertinente étant donné l'essor récent des sociétés de génomique personnelle comme 23andMe, qui a récemment annoncé qu'elle offrirait à ses clients des informations sur leur risque de développer un diabète de type 2, a déclaré Martin. Mais le pouvoir prédictif ne sera probablement pas égal dans tous les domaines, dit-elle, étant donné que les tests génétiques pourraient être jusqu'à quatre ou cinq fois meilleurs chez les personnes d'origine européenne que chez les personnes d'autres ancêtres.

Il ne faut pas non plus beaucoup pour que les répercussions s'éloignent d'un manque d'informations vers désinformation, dit Tishkoff. Dans une étude de 2016, des chercheurs ont découvert qu'un test génétique avait affirmé à tort que plusieurs patients d'ascendance africaine présentaient un risque élevé de développer une maladie cardiaque en raison des variantes génétiques qu'ils portaient. Le test avait été conçu en utilisant des données provenant principalement de populations blanches, dans lesquelles de nombreuses variantes sont plus rares. Mais les variantes identifiées chez ces patients étaient en fait complètement bénignes, ce qui aurait été clair si les Noirs n'avaient pas été exclus de la recherche en premier lieu.

Tout le monde devrait avoir des chances égales de comprendre les maladies auxquelles ils pourraient être exposés, dit Tishkoff. En ce moment, ce n'est pas le monde dans lequel nous vivons.


Mettre la diversité au premier plan

Dans une étude publiée dans la revue La nature, les chercheurs ont identifié 27 nouvelles variantes génomiques associées à des conditions telles que la tension artérielle, le diabète de type II, la consommation de cigarettes et les maladies rénales chroniques dans diverses populations. L'équipe a collecté des données auprès de 49 839 Afro-Américains, Hispaniques/Latinos, Asiatiques, Hawaïens autochtones, Amérindiens et des personnes qui se sont identifiées comme autres et n'étaient pas définies par ces groupes ethniques. L'étude visait à mieux comprendre comment les variantes génomiques influencent le risque de développer certaines maladies chez les personnes de différents groupes ethniques. Le travail a été financé par le National Human Genome Research Institute (NHGRI) et le National Institute on Minority Health and Health Disparities, tous deux faisant partie des National Institutes of Health.

Dans cette étude, les chercheurs ont spécifiquement recherché des variantes génomiques de l'ADN associées à des mesures de la santé et de la maladie. Tout le monde a des séquences d'ADN qui se composent des bases chimiques A, C, G, T. Des variantes génomiques se produisent dans des régions d'ADN où l'une de ces bases est remplacée par une autre, chez divers individus. L'équipe a découvert que certaines variantes génomiques se trouvent spécifiquement dans certains groupes. D'autres, comme certains liés à la fonction de l'hémoglobine (une protéine dans le sang qui transporte l'oxygène), se trouvent dans plusieurs groupes.

« Il y a des avantages scientifiques à inclure des personnes de différents groupes ethniques dans les études de recherche. Cet article nous donne un aperçu de la façon dont la diversité ethnique peut être exploitée pour mieux comprendre la biologie de la maladie et les implications cliniques », a déclaré Lucia Hindorff, Ph.D., directrice de programme à la Division de médecine génomique du NHGRI et co-auteur de l'article. . "Cet article représente un effort global important pour intégrer la diversité dans les études à grande échelle, de la conception de l'étude à l'analyse des données."

En plus de trouver de nouvelles variantes génomiques, l'étude a évalué si des associations de maladies connues avec 8 979 variantes génomiques établies et des maladies spécifiques dans les populations d'ascendance européenne pouvaient être détectées dans les populations afro-américaines, hispaniques/latinos, asiatiques, indigènes hawaïennes et amérindiennes.

Leurs résultats montrent que la fréquence des variants génomiques associés à certaines maladies peut différer d'un groupe à l'autre. Par exemple, une forte association a été trouvée entre une nouvelle variante génomique et les fumeurs et leur consommation quotidienne de cigarettes chez les participants autochtones hawaïens. Cependant, cette association était absente ou rare dans la plupart des autres populations. Ne pas trouver la variante dans tous les groupes malgré un grand nombre de participants dans chaque groupe renforce l'argument selon lequel les résultats d'une population ne peuvent pas toujours être généralisés à d'autres.

Une variante du gène de l'hémoglobine, un gène connu pour son rôle dans l'anémie falciforme, est associée à une plus grande quantité de glucose sanguin attaché à l'hémoglobine chez les Afro-Américains. Le papier en La nature est le premier à confirmer cette association au sein des hispaniques/latinos, qui ont une ascendance commune qui se mêle à des ascendances européennes, africaines et amérindiennes.

Un tel effort est vital car une grande majorité de la recherche en génomique humaine utilise des données basées principalement sur des populations d'ascendance européenne blanche. Par exemple, un étude séparée ont montré que parmi 2 500 articles de génomique humaine récemment publiés, seulement 19 % des individus étudiés étaient des participants non européens.

L'inclusion de populations non européennes dans les études est importante car l'origine ethnique peut expliquer en partie la différences de vulnérabilité aux maladies et aux effets du traitement. C'est parce qu'il peut y avoir des variantes génomiques présentes dans d'autres populations ethniques qui augmentent le risque de maladies, mais elles ne seraient pas trouvées si les études n'étaient faites que sur des populations européennes blanches. L'utilisation de données génomiques provenant d'Européens blancs pour extrapoler à d'autres populations peut ne pas prédire avec précision la charge de morbidité portée par ces groupes.

L'étude fait partie du Architecture de population utilisant la génomique et l'épidémiologie (PAGE) consortium, qui a été formé en 2008, comprenant des chercheurs du NHGRI et des centres à travers les États-Unis. Le papier en La nature sur l'étude, dirigée par des chercheurs de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï, du Fred Hutchinson Cancer Research Center et d'autres centres universitaires, est le résultat des travaux entrepris par le consortium au cours des cinq dernières années.

L'étude est une référence qui répond au besoin de nouvelles méthodes et outils pour collecter et diffuser des quantités importantes et variées de données génomiques, afin de rendre les résultats cliniquement utiles. "En fin de compte, l'étude PAGE souligne la valeur de l'étude de diverses populations, car ce n'est qu'avec une compréhension complète des variations génomiques entre les populations que les chercheurs peuvent comprendre tout le potentiel du génome humain", a déclaré le Dr Hindorff.

Grâce au PAGE et aux études ultérieures, les chercheurs seront en mesure d'identifier les variantes génomiques associées à des maladies de celles qui ne le sont pas, mais aussi de comprendre comment ces associations diffèrent selon la race et l'ethnicité. À son tour, cette meilleure compréhension peut être utilisée pour cibler et adapter de nouveaux traitements afin de maximiser les avantages sur plusieurs populations.


Enquêter sur des variantes rares dans des populations ethniquement différentes (ascendance européenne & ascendance africaine) - Biologie

Soutenu par les subventions des National Institutes of Health HL087699, HL49612, AI50024, AI44840, HL075417, HL072433, AI41040, ES09606, HL072433 et RR03048 et US Environmental Protection Agency subvention 83213901 et NIGMS subvention S06GM08015. Le génotypage à l'échelle du génome de l'étude européenne a été financé par le Wellcome Trust, le Medical Research Council, le ministère français de l'Enseignement supérieur et de la Recherche, le ministère allemand de l'Éducation et de la Recherche (BMBF), le National Genome Research Network (NGFN), les National Institutes of Health (National Human Genome Research Institute et National Heart, Lung, and Blood Institute GRA), et la Commission européenne dans le cadre de GABRIEL (une étude multidisciplinaire pour identifier les causes génétiques et environnementales de l'asthme dans la Communauté européenne). K. C. B. a été soutenu en partie par le Mary Beryl Patch Turnbull Scholar Program. R. A. M. a été soutenu par le programme de recherche intra-muros du National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Divulgation de conflits d'intérêts potentiels : RA Mathias, L. Gao, P. Gao, CM Ongaco, KN Hetrick, KF Doheny, EW Pugh, AF Scott I. Ruczinski, TH Beaty et KC Barnes ont reçu un soutien à la recherche des instituts nationaux de la santé. N. N. Hansel a reçu un soutien à la recherche de Pfizer. N. F. Adkinson détient une participation dans AllerQuest LLC, a reçu un soutien à la recherche des National Institutes of Health et a fourni un témoignage d'expert sur le sujet de l'hypersensibilité aux médicaments. M. C. Liu est consultant pour le conseil consultatif de Novartis et a reçu un soutien à la recherche de Pfizer, Centocor et Novartis. J. Ford est consultant pour GlaxoSmithKline et a reçu un soutien à la recherche des National Institutes of Health et des Centers for Medicare and Medicaid Services. B. A. Raby est rédacteur en chef de la section Up to Date et conférencier interne pour Novartis Pharmaceuticals. S.T. Weiss a reçu un soutien à la recherche de Genentech. M. Kabesch a conclu des accords financiers avec Roxall, Glaxo Wellcome, Novartis, Sanofi Aventis et Allergopharma et a reçu un soutien à la recherche de la DFG, du BMBF et de l'Union européenne. G. Abecasis a reçu un soutien à la recherche de GlaxoSmithKline et des National Institutes of Health. Les autres auteurs ont déclaré qu'ils n'avaient aucun conflit d'intérêts.


Résultats

Données démographiques sur l'ascendance de la cohorte TCGA

Nous avons classé les 9899 cas TCGA avec des données de lignée germinale pass-QC dans 33 types de cancer par ascendance définie par le génotype défini par le groupe de travail PanCanAtlas Ancestry Informative Markers (AIM) (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S1, la section « Méthodes », Tableau 1 ). L'ascendance européenne contenait 82,68% (m = 8184) des individus de cette cohorte. Le reste de la cohorte était composé de 9,76 % (m = 966) ascendance africaine, 6,56% (m = 649) Ascendance est-asiatique, 0,48 % (m = 48) Ascendance sud-asiatique, 0,41 % (m = 41) ascendance amérindienne/latino-américaine, et 0,11 % (m = 11) ascendance mixte. Les plus grandes cohortes de tumeurs spécifiques à l'ascendance sont le carcinome invasif du sein (BRCA) pour l'ascendance européenne (m = 811) et d'ascendance africaine (m = 180), le carcinome hépatocellulaire du foie (LIHC) pour l'ascendance est-asiatique (m = 162), et le carcinome thyroïdien (THCA) pour l'ascendance amérindienne/latino-américaine (m = 11) et l'ascendance sud-asiatique (m = 11).

Gènes de prédisposition au cancer spécifiques à l'ascendance

Reconnaissant le pouvoir limité d'évaluer les associations spécifiques à l'ascendance, comme le montrent les analyses de puissance post hoc (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S2), nous avons cherché à identifier les gènes prédisposant au cancer au sein de chaque ascendance. Nous avons considéré les gènes de prédisposition au cancer comme ceux statistiquement enrichis pour les variantes pathogènes et probablement pathogènes groupées (appelées ici variantes de prédisposition) telles que classées précédemment [20]). Pour chaque paire ascendance-type de cancer, nous avons effectué des analyses de régression multivariées en corrigeant l'âge d'apparition, le sexe et les deux premières composantes principales.

Avec 36 associations de gènes cancérigènes (FDR < 0.05, test de Wald) trouvées dans l'ascendance européenne, nous avons identifié deux associations spécifiques de gènes cancérigènes dans l'ascendance africaine : BRCA2 dans le cancer de l'ovaire (OV) (OR = 8,5 [IC à 95 %, 1,5 à 47,4] FDR = 0,045) et LUSC (OR = 41,4 [IC à 95 %, 6,1 à 275,6] FDR = 0,002). Nous avons également identifié une association dans l'ascendance est-asiatique, BRIP1 dans STAD (OR = 12,8 [IC 95%, 1,8–90,84] FDR = 0,038) (Fig. 1, Fichier supplémentaire 2 : Tableau S2a). Alors que l'association de BRCA2 et LUSC est d'abord décrit dans l'ascendance afro-américaine ici, BRCA2 était auparavant associé au cancer du poumon non à petites cellules (y compris LUAD et LUSC) et au cancer de l'ovaire (OV) dans l'ascendance européenne [35,36,37]. L'association de BRIP1 la prédisposition à STAD dans l'ascendance est-asiatique a également été précédemment signalée pour l'ascendance européenne [38]. Ces résultats (y compris de nouvelles associations) dans une grande population hétérogène de cancer s'appuient sur des études plus anciennes qui ont évalué les gènes individuels de prédisposition au cancer et le risque de cancer à travers les ascendances.

Gènes de prédisposition au cancer identifiés dans chaque ascendance dans 9899 cas de TCGA parmi les types de cancer d'ascendance africaine, est-asiatique et européenne. une Paires de gènes de cancer spécifiques à l'ascendance de l'ensemble de données TCGA contenant des variantes prédisposant au cancer telles qu'identifiées par des analyses de régression logistique multivariée. Chaque nombre représente les fréquences porteuses des gènes de prédisposition au sein de cette cohorte de cancer. Les gènes avec des associations significatives (test de Wald FDR < 0.05) sont mis en évidence avec des cases bleues. b Associations significatives de gènes prédisposant au cancer (FDR < 0.05) identifiées dans les ascendances africaines et est-asiatiques

Les principaux gènes de prédisposition associés et leur fréquence porteuse varient considérablement selon les ascendances (Fig. 1a). Pour les gènes avec une association significative dans l'ascendance africaine, nous avons observé une fréquence porteuse plus élevée par rapport aux autres ascendances. Par exemple, dans LUSC, BRCA2 des variantes prédisposantes ont été trouvées dans 2 des 29 échantillons d'ascendance africaine (6,9%), alors que nous n'avons trouvé que 1 BRCA2 porteur sur les 455 échantillons d'ascendance européenne (0,44%).

Nous avons ensuite cherché à savoir si les différences d'ascendance croisée dans la fréquence des gènes de prédisposition étaient également observées dans d'autres cohortes. Plus précisément, nous avons examiné les taux au niveau des gènes d'individus porteurs de variants pathogènes et probablement pathogènes dans la cohorte gnomAD non cancéreuse [30, 31] (118 479 échantillons WES et 15 708 WGS, section « Méthodes », Fichier supplémentaire 2 : Tableau S3) . BRCA2 a montré la fréquence la plus élevée dans l'ascendance africaine (0,072 %) que toutes les autres ascendances définies, y compris les non-finlandais européens (0,048 %) et les Asiatiques de l'Est (0,047 %). BRIP1 ont également montré une fréquence plus élevée dans l'ascendance est-asiatique (0,068%) que toutes les ascendances (≤ 0,045%) à l'exception de l'ascendance européenne non finlandaise (0,099%).

Pour générer des hypothèses pour de futures études ciblées, nous avons étudié d'autres gènes impliqués dans l'ascendance à l'aide de tests de fréquence totale (TFT) de variantes prédisposantes, en reconnaissant pleinement les facteurs de confusion potentiels à l'aide de cette méthode (Fichier supplémentaire 2 : Tableau S2b). Nous avons identifié 7 associations de gènes de cancer suggestives (FDR < 0.05 dans l'analyse TFT) spécifiques à l'ascendance dans l'ascendance africaine, dont 6 ont été précédemment décrites, y compris SDHB dans PCPG [39], AU M dans PRAD [40, 41], FH dans KIRP [42], VHL dans KIRC [43], PTEN dans UCEC [44], et BRCA2 en VO [12]. Nous avons également redécouvert le BRCA2 en LUSC décrit ci-dessus. Dans l'ascendance est-asiatique, nous avons identifié 3 associations suggestives à la limite (FDR = 0,32) : RECQL à STAD, BRIP1 au STAD, et PÔLE au LIHC. Dans STAD, RECQL et BRIP1 chacun affectait 2 des 90 cas d'ascendance est-asiatique, mais aucun des 294 cas d'ascendance européenne. Au LIHC, deux variants tronquant les protéines ont été observés dans PÔLE parmi 162 cas d'ascendance est-asiatique par rapport à aucun dans 179 cas d'ascendance européenne. Ces associations suggestives restent à établir et ne sont utilisées que pour identifier des variantes prédisposantes potentielles avec des preuves somatiques à l'appui.

Variantes prédisposantes spécifiques à l'ascendance

Nous avons ensuite examiné la prédisposition spécifique à l'ascendance au niveau de la variante (Fig. 2, Fichier supplémentaire 2 : Tableau S4) pour les 3 associations significatives des analyses de régression logistique multivariée et les 7 associations suggestives de l'analyse TFT. Les paires cancer-gène comprenaient 15 variantes prédisposantes au sein de l'ascendance africaine et 6 autres au sein de l'ascendance est-asiatique.

Variantes germinales prédisposantes spécifiques à l'ascendance. Variantes prédisposantes dans le significatif (analyse de régression une) et suggestif (test de charge de variantes rares b) les associations cancer-gène sont montrées. Les variantes sont étiquetées avec le nombre de porteurs et colorées par l'ascendance de leurs porteurs respectifs (ascendance européenne : bleu, ascendance africaine : rouge, ascendance est-asiatique : vert). une Des variantes prédisposantes significatives identifiées dans les ascendances africaines et asiatiques de l'Est sont présentées à travers les types de cancer respectifs. Pour BRCA2, les variantes prédisposantes pour tous les cancers sont présentées (en haut) en comparaison avec les deux types de cancer avec des associations significatives dans l'ascendance africaine (LUSC et OV, en bas). De même, les variantes prédisposantes contribuant à l'association significative de BRIP1 dans STAD dans l'ascendance est-asiatique sont indiqués. b Des variantes prédisposantes suggestives identifiées dans l'ascendance africaine sont montrées pour AU M, FH, et VHL gènes au sein de leurs types de cancer associés. Les événements bi-alléliques dans chaque porteur sont liés par une parenthèse de ligne grise où les mutations somatiques du second coup sont marquées par un cadre. c Les variantes prédisposantes suggestives à la limite identifiées dans l'ascendance est-asiatique sont présentées pour RECQL au STAD et PÔLE au LIHC

Aucune des variantes ci-dessus découvertes dans l'ascendance africaine n'a été observée dans aucune autre ascendance au sein de ce type de cancer (Fig. 2). Dans la cohorte pan-cancer TCGA, tous les BRCA2 les variantes de décalage de cadre trouvées dans LUSC et OV étaient uniques à l'ascendance africaine. Pour d'autres gènes associés dans l'ascendance africaine, y compris AU M (PRAD), FH (KIRP), et VHL (KIRC), les variantes prédisposantes diffèrent entre les ascendances africaines et européennes (Fig. 2b). Les variantes prédisposantes spécifiques à l'ascendance africaine comprennent les variantes du site d'épissage AU M c.2921+1G>A et FH c.556-2A>T, variants tronquant les protéines AU M p.T2333fs et FH p.S187*, et variantes faux-sens AU M p.R3008C. VHL p.C162F est la seule variante récurrente trouvée dans deux cas KIRC.

Dans l'ascendance est-asiatique, nous avons évalué les variantes prédisposantes dans BRIP1 (STAD), PÔLE (LIHC), et RECQL (STAD) (Fig. 2a et c). Ceux-ci comprennent deux BRIP1 variants p.I525fs et p.E1222fs et deux variants tronquant les protéines dans PÔLE et RECQL, respectivement. Les six variantes prédisposantes n'étaient partagées avec aucune autre ascendance de la cohorte TCGA (Fig. 2c).

Nous avons en outre analysé la fréquence de ces variantes de l'ensemble de données non cancéreuses gnomAD [30, 31]. Parmi les variantes prédisposantes spécifiques à l'ascendance africaine, la variante du site d'épissage AU M c.2921+1G>A (nombre d'allèles d'ascendance africaine [AC]/nombre total d'allèles [AN] = 1/14,878 fréquence allélique [AF] = 0,0067 %) et BRCA2 p.R3128* (ascendance africaine AC/AN = 4/23 610 AF = 0,016%) étaient les seules variantes présentes dans les ascendances européennes africaines et non finlandaises dans l'ensemble de données gnomAD-non-cancer. Toutes les autres variantes étaient absentes dans l'ascendance africaine et la plupart des autres ascendances dans gnomAD sauf SDHB p.R46* (ascendance européenne finlandaise AC/AN = 2/25,066 AF = 0,007%) et AU M p.R3008C (ascendance est-asiatique AC/AN = 1/17 688 AF = 0,005%). De même, seulement deux des six variantes prédisposantes spécifiques à l'ascendance d'Asie de l'Est, BRIP1 p.E1222Gfs (ascendance est-asiatique AC/AN = 11/19 232 AF = 0,05%) et PÔLE p.Tyr1078fs (ascendance est-asiatique AC/AN = 1/17 692 AF = 0,005%), étaient présents exclusivement dans l'ascendance est-asiatique de l'ensemble de données gnomAD-non-cancer. À noter, 7 des 15 variantes prédisposantes, y compris BRCA2 les variantes dans OV (p.Y1710fs, p.K1202fs) et dans LUSC (p.V3082fs), n'ont pas été trouvées dans ClinVar [45]. Tandis que VHL p.C162F n'a pas d'enregistrement ClinVar, le p.C162W co-localisant a montré trois rapports de pathogénicité et un rapport de signification incertaine.

Nous avons également étudié la présence des six variantes prédisposantes dans l'ascendance est-asiatique à partir de l'ensemble de données non cancéreuses gnomAD. Seulement le PÔLE p.Y1078fs (AC/AN = 1/17 692, AF = 0,0056 %) et BRIP1 p.E1222fs (AC/AN = 11/19 232, AF = 0,057%) étaient présents exclusivement dans l'ascendance est-asiatique de l'ensemble de données gnomAD-non-cancer. Toutes les autres variantes d'ascendance est-asiatique n'ont pas été détectées dans cet ensemble de données. Il est à noter qu'aucune des six variantes n'a été précédemment rapportée dans ClinVar [45].

Événements germinaux-somatiques à deux coups

Nous avons ensuite examiné l'hypothèse des deux coups, selon laquelle un second coup somatique du même gène est trouvé chez les porteurs des variantes prédisposantes de la lignée germinale [46, 47]. Tout d'abord, nous avons étudié l'étendue de la perte d'hétérozygotie (LOH) des variants prédisposants à l'aide de notre test statistique développé précédemment [38] (la section « Méthodes ») qui compare les fractions d'allèles variants dans les échantillons tumoraux par rapport aux échantillons normaux. Parmi les variantes observées dans l'ascendance africaine, nous avons observé une LOH significative (FDR < 0.05) pour les deux variantes tronquantes dans SDHB p.R116fs et p.R46* dans PCPG (Fig. 3a). Trois variantes supplémentaires présentaient une LOH significative, y compris BRCA2 p.R3128* (LUSC), BRCA2 p.K1202fs (VO), et FH p.S187* (KIRP). Nous avons également observé une LOH suggestive (FDR < 0,15 ou VAF tumoral > 0,6) pour AU M c.2921+1G>A (PRAD) et BRCA2 p.Y1710fs (OV) (Fig. 3b). Parmi les six variantes prédisposantes de l'ascendance est-asiatique, seules PÔLE p.E2137* (LIHC) a montré une LOH significative (Fig. 3a).

Perte d'hétérozygotie (LOH) et effets transcriptionnels associés à des variantes germinales prédisposantes spécifiques à l'ascendance. une LOH dans les variantes prédisposantes spécifiques à l'ascendance montrée en comparant la fréquence des allèles variantes dans la tumeur par rapport à celle dans les échantillons normaux. Chaque point indique une variante et les gènes affectés sont étiquetés dans les cas où ont montré à la fois un déséquilibre allélique significatif et une délétion du nombre de copies des allèles de type sauvage (en violet). Les variantes présentant un déséquilibre allélique significatif, mais aucune preuve concluante d'allèles de type sauvage sont considérées comme d'autres LOH et marquées en jaune. Toutes les autres variantes sont représentées en gris. b Comptez la distribution de chaque type d'événements LOH à travers les gènes dans l'ascendance africaine, l'ascendance est-asiatique et l'ascendance européenne. Remarque étant donné le plus grand nombre d'événements, le X-axe pour l'ascendance européenne est montré sur une échelle différente

En tant que mécanisme alternatif d'un deuxième coup somatique, nous avons identifié trois mutations bialléliques où la variante prédisposante de la lignée germinale rare était couplée à une deuxième mutation somatique du même gène, toutes trouvées chez les porteurs d'ascendance africaine (étiquetées sur la figure 2b, fichier supplémentaire 2 : Tableau S4b). Dans un transporteur PRAD de AU M, le variant germinatif p.L2332fs a été couplé à une mutation somatique p.E2164K chez le porteur KIRC de VHL, le variant germinatif p.C162F a été couplé à la mutation somatique p.E186*. Dans un transporteur KIRP de FH, dont FH l'expression du gène est faible (Fig. 4a), le variant de la lignée germinale p.S187* a été couplé à une mutation du site d'épissage somatique c.1390+6T>A. L'analyse de l'ARN de la tumeur KIRP a révélé que la FH: c.1390+6T>A provoque un mauvais épissage de 27,6% des transcrits dans l'ARN tumoral, comme indiqué par le nombre de lectures couvrant le site d'épissage consensus (m = 68) et le nouveau site d'épissage cryptique (m = 26) (cas 2 de la Fig. 4b). Aucun des six porteurs des variantes prédisposantes d'ascendance est-asiatique ne présentait de mutation somatique biallélique. Dans l'ensemble, l'évaluation de la LOH et de la mutation biallélique soutient la contribution des variantes à l'oncogenèse à travers le modèle à deux coups.

Changements d'expression associés aux variantes prédisposantes. une Expression des gènes de l'ARNm des gènes affectés chez les porteurs de variantes spécifiques à l'ascendance en tant que quantiles dans leur cohorte de cancer respective. Chaque point indique le niveau d'expression génique d'un porteur variant prédisposant coloré par l'ascendance. Les variantes non européennes correspondant aux 25 % inférieurs d'expression dans les gènes suppresseurs de tumeur affectés et aux 25 % supérieurs d'expression dans les oncogènes affectés sont en outre marquées. b Mise en évidence de l'expression de l'ARN tumoral (encadré rouge) exon 5 mal épissé avec des variantes germinales ou du site d'épissage somatique dans deux cas avec FH variantes du site d'épissage telles qu'elles sont visualisées à l'aide du visualiseur de génome intégré (IGV). c Expression de l'ARN tumoral pour le BRCA2 gène. Les deux premières rangées correspondent aux échantillons avec un variant prédisposant de la lignée germinale couplé avec ou sans événement LOH somatique, respectivement. La troisième ligne correspond à un échantillon non apparenté sans aucune BRCA2 altération. Les trois graphiques de couverture sont mis à l'échelle du groupe pour montrer une expression plus faible dans les deux échantillons hébergeant BRCA2 modifications

Changements d'expression dans les gènes de prédisposition

Pour examiner les effets transcriptionnels des variants prédisposants, nous avons étudié l'expression génique dans des échantillons de tumeurs des porteurs de variants prédisposants (Fig. 4a). Nous avons observé 154 variantes prédisposantes globales et 27 non-européennes spécifiques à l'ascendance co-occurrence avec une expression extrême (> 80 % ou < 20 % dans la même cohorte de cancer) du gène respectif, bien que la taille actuelle des échantillons nous empêche de découvrir de manière significative gènes associés par rapport aux non-porteurs au sein de chaque cohorte ascendance-cancer (Fichier supplémentaire 2 : Tableau S5a).

Tous les variants associés à l'expression étaient des variants hétérozygotes de la lignée germinale au niveau de l'ADN. Le degré de leur fraction d'allèle variant dans les données RNAseq tumorales (ARN VAF) indique ainsi le degré d'expression allélique spécifique (ASE). Les transporteurs africains de SDHB les variants tronquants p.R116fs (l'expression du gène correspondant se classe au 0,5 percentile inférieur parmi tous les cas de PCPG [0,5 %], ARN VAF = 0,25 et p.R46* (9 % dans PCGP, ARN VAF = 0,80) ont montré un faible SDHB expression. Les transporteurs africains de BRCA2 p.Y1710fs (6 % en OV, ARN VAF = 0) et p.3082fs (15 % en LUSC, ARN VAF = 0) présentaient également un faible BRCA2 (Fig. 4c). Dans le cas OV, la lignée germinale BRCA2 p.Y1710fs est couplé à un événement LOH somatique, entraînant une perte presque complète de BRCA2 expression.

Les deux porteurs d'ascendance africaine de FH variantes prédisposantes, FH p.S187* (2% en KIRP, ARN VAF = 0,13) et FH:c.556-2A>T (2% dans KIRP, ARN VAF = 0,50), a montré une faible expression de FH. En plus de la somatique biallélique FH:c.1390+6T>A mutation chez le porteur de la lignée germinale FH p.S187* décrit précédemment, nous avons également observé un événement d'épissage erroné dans un cas différent porteur d'une lignée germinale FH:c.556-2A>T au niveau de l'ARN (cas 1 sur la figure 4b).

Pour les autres ascendances, la tumeur d'un porteur variant prédisposant de l'ascendance amérindienne/latino-américaine, NF1 p.Y489C, a montré un faible NF1 Expression de l'ARNm (2% dans BRCA, ARN VAF = 0). Dans l'ensemble, l'ARN VAF de la majorité des variants tronquant les protéines non accompagnés de LOH variait entre 0 et 0,25 (Fichier supplémentaire 2 : Tableau S5a), suggérant une dégradation de l'allèle mutant.

Many predisposing truncating variants of tumor suppressors are assumed to lead to loss of gene expression through mechanisms such as nonsense-mediated decay (NMD). Using the NMD Classifier [48], we revealed all frameshift variants found in the African and East Asian ancestries were located in the NMD-competent region (Additional file 1: Fig. S3). These results support that a fraction of predisposing variants likely result in reduced gene products of tumor suppressors in ancestral groups.

Conversely, for the rare tumors with germline variants in oncogenes, the two predisposing RET variants are coupled with elevated RET expression in their African ancestry carriers, including p.C631Y (84% in KIRC) and p.D634Y (91% in PCGP).

Power consideration for predisposing gene discovery

Given the currently limited sample sizes in most of the minority cohorts, we sought to identify the required numbers of samples to discover novel cancer predisposing genes. We performed post hoc power analyses to detect a rare-variant association in an aggregation test using SKAT [34]. We assumed that a high proportion (80%) of variants are casual when focusing on prioritized predisposing variants in accordance with ACMG/AMP guidelines (Additional file 2: Table S6a, see the “Methods” section) [26, 27, 32]. The detection of rare variants (AF < 0.01) with moderate effect sizes (odds ratio [OR] > 5) with at least 80% power requires sample sizes exceeding 1000 samples (m = 1014) per cancer type (Additional file 1: Fig. S2A).

The sample size requirement suggests limited power for ancestry-specific analyses using TCGA, one of the largest cancer sequencing cohorts to date. For the largest ancestry subgroup in the study, European-ancestry BRCA cases (m = 811), there is 67% power to detect genes with smaller effect sizes (OR < 3). For all other ancestries, their respective largest cohorts afford inadequate power to detect genes with large effect sizes (OR = 9), including the African ancestry BRCA cohort (m = 180, power = 36%), the East Asian-ancestry LIHC cohort (m = 162, power = 24.5%), and the Native/Latin American-ancestry THCA cohort (m = 11, power = < 1%). As a reference, most known cancer predisposing genes, including AU M, PTEN, STK11, CHEK2, BRIP1, et PALB2, have an estimated OR < 10. BRCA1/BRCA2 are exceptions with an OR > 10 for BRCA, but also show more moderate OR for other cancer types [49]. Despite limited power, this TCGA study includes threefold more non-European cases (m = 1715) compared to the combined number of samples across 27 published non-TCGA sequencing studies that report race/ethnicity information from cancer cohorts (m = 764 non-Europeans, 10 cancer types) [9]. Moreover, the majority of these studies focused on somatic alterations, and only a handful reported ancestry-specific germline predisposition (Additional file 2: Table S7).

Standard power analyses have the caveat of assuming various unknown parameters that may be inaccurate. We thus performed a downsampling analysis using two cancer types with at least five significantly associated germline genes in the European-ancestry: pheochromocytoma and paraganglioma (PCPG) and sarcoma (SARC) [4] (Additional file 1: Fig. S2B, Additional file 2: Table S6b). We found that the sample size requirements differ for each gene and cancer cohort, likely due to varying penetrance. For example, six predisposing genes are discovered in both PCPG (m = 146) and SARC (m = 217) samples of the European ancestry, respectively, at their full cohort size. Upon downsampling the cohort size in half, we found VHL, SDHB, RET, et NF1 to be still associated in 73 PCPG cases, whereas only TP53 remained significantly associated in 108 SARC cases. Even while assuming similar penetrance of the predisposing genes across ancestries, this analysis implicates that the discovery power is still far from saturation for most ancestry-specific cohorts (N < 100). The different predisposition landscapes across cancer types should also be accounted for in future study designs.


3 UTILITY OF GENETIC ANCESTRY IN HEALTH DISPARITIES RESEARCH

The use of genetic ancestry in biomedical research has become popular among biomedical researchers who understand that self-reported race is not a strong proxy for biology (Shriver & Kittles, 2004 Winkler, Nelson, & Smith, 2010 ). Genetic ancestry estimates can be used to correct for confounding effects of population stratification in genetic association studies of admixed populations (Halder & Shriver, 2003 ). Adjusting for population stratification in statistical models reduces chance of false positive or negative associations, when risk allele frequency is different between the ancestral populations and prevalence of disease is also different in two groups.

Genetic ancestry can also be used to dissect the complex relationship between the potentially ancestry-related genetic factors or sociocultural factors that are associated with health disparities. For example, investigators have long been interested in the relationship between skin color and socioeconomic status and hypothesized that psychosocial stress associated with having dark pigmentation was the reason for higher prevalence of hypertension in African Americans compared to European Americans (Harburg, Gleibermann, Roeper, Schork, & Schull, 1978 Klag, Whelton, Coresh, Grim, & Kuller, 1991 ). A study also found evidence of an interaction between skin color and socioeconomic factors (Sweet, McDade, Kiefe, & Liu, 2007 ). More recently, a study that included a large number of African American and Hispanic American women from Women's Health Initiative showed a significantly positive association between West African ancestry and hypertension in both African American and Hispanic American women, even after accounting for risk factors and a summary measurement of neighborhood socioeconomic characteristics derived from participants' census tract information (Kosoy et al., 2012 ). However, the Family Blood Pressure Program study did not support the finding, revealing that education, not genetic ancestry, was an important factor associated with blood pressure in African Americans (Non, Gravlee, & Mulligan, 2012 ). Given the lack of consensus in studies of genetic ancestry and hypertension, it is likely that ancestry-related genetic factors may contribute a small portion of risk of high blood pressure in African Americans. However, socioeconomic factors and psychosocial stress likely account for a larger portion of the differences in risk observed in across populations.

Cancer also disproportionately affects recently admixed populations. Anthropologists have studied many complex diseases but have not contributed much to cancer disparities research. Anthropology and anthropological perspectives can be integrated with oncology, population genetics, molecular epidemiology, and behavioral sciences to address cancer health disparities (Newman & Kaljee, 2017 ). The conceptual models used in population studies of health disparities generally include various factors from individual (biology/genetics and behavior), to community and societal levels, and further to structural levels (Alvidrez, Castille, Laude-Sharp, Rosario, & Tabor, 2019 Warnecke et al., 2008 ). Because numerous biological and sociocultural factors, including ancestral genomic background, contribute to cancer disparities, such a transdisciplinary approach is necessary to understand the etiology and variation of clinical and pathological characteristics in effort to reduce the cancer burden in racial/ethnic minority groups.

Genetic ancestry has been used to explore whether ancestral genetic background or behavioral and social factors can explain the difference in Bca incidence and clinical features and outcomes between Latinas and European American women (Al-Alem et al., 2014 Fejerman et al., 2008 Fejerman et al., 2010 Fejerman et al., 2013 ). Bca is the most common type of cancer among women (Siegel, Miller, & Jemal, 2020 ). Latinas have lower Bca incidence rate than European American women, but they are more likely to be diagnosed with advanced stage and have lower Bca specific survival rate than European American women (Iqbal, Ginsburg, Rochon, Sun, & Narod, 2015 Jemal et al., 2017 ). Studies among Latinas have shown that both genetic and social/behavioral factors contribute to the difference in Bca incidence between Latinas and European American women. Higher European ancestry was associated with increased risk of Bca in Latinas from California (Fejerman et al., 2008 ) and Mexican women (Fejerman et al., 2010 ). Without adjusting for socioeconomic status and risk factors, the association between European ancestry and Bca risk was very strong. However, genetic ancestry is also associated with educational attainment, socioeconomic status, and Bca risk factors (Ziv et al., 2006 ). Indigenous American ancestry was positively associated with obesity, especially among foreign-born Latinas. The inclusion of education, socioeconomic status, and Bca risk factors in the regression models weakened the association between genetic ancestry and Bca risk in these studies, illustrating that both genetic ancestry and sociocultural/socioeconomic factors increase Bca risk.

Similar approaches have been used to investigate associations of genetic ancestry with cardiovascular disease and atherosclerosis characteristics (Gebreab et al., 2015 Wassel et al., 2009 ), Type 2 diabetes (Cheng, Reich, et al., 2012 Qi et al., 2012 ), bone mineral density (Noel et al., 2017 ), obesity (Klimentidis, Arora, Zhou, Kittles, & Allison, 2016 ), and other diseases and traits. However, there are some limitations with the use of genetic ancestry. First, there has been a limitation in the number of socioeconomic, lifestyle, and health care access variables collected and included in the statistical analyses. Second, genetic ancestry estimates may be strongly correlated with sociocultural and behavioral risk factors (Florez et al., 2009 Ziv et al., 2006 ). Both genetic ancestry and traditional race/ethnicity groups may be a proxy for socioeconomic status or other sociocultural factors, and there may be residual confounding factors or unmeasured sociocultural factors that influenced the association between genetic ancestry and disease phenotypes that were not included in the statistical modeling (Drake, Galanter, & Burchard, 2008 ). Moreover, overemphasis of genetic ancestry's effect on health should be avoided because it may reinforce misconceptions on race and takes attentions away from sociocultural and behavioral factors that can be modified to reduce health disparities (Sankar et al., 2004 ). Nonetheless, genetic ancestry can capture the heterogeneity in ancestral genomic contributions in African American and Hispanic/Latino American populations, and the use of genetic ancestry allows one to investigate the relative effect of ancestry-related genetic factors on disease phenotypes compared to sociocultural factors, before investigators even attempt to identify specific genomic regions or polymorphisms that are associated with diseases that disproportionately impact racial/ethnic groups.


Conclusion

A substantial proportion (about 60%) of the difference in HbA1c between black and NHW DPP participants with the same level of glycemia is explained by the first genomic PCA factor capturing the degree of African ancestry. Our ability to explain a large proportion of this difference with the first PCA factor in contrast to a relatively small proportion with 60 genetic variants known to be robustly associated with HbA1c suggests that more genetic variants influencing HbA1c in individuals of African descent and possible nongenetic factors remain to be discovered. Although the recent GWAS meta-analysis investigating the genetics of HbA1c included 7564 individuals of African descent, it revealed only two variants specific to that population. To reveal additional genetic determinants of HbA1c, future studies need larger samples size to investigate both rare and common variants across whole genome.


Acknowledgements

ICS received salary costs from the National Institute for Health Research (NIHR Clinical Lectureship). This study makes use of data generated by the Wellcome Trust Case–control Consortium. A full list of the investigators who contributed to the generation of the data is available from www.wtccc.org.uk. We are grateful to all patients and staff contributing to GENRA, SLESS, CARDERA and WTCCC2. We would like to particularly thank Dr Rachael Tan, Louise Nel, Abiola Harrison, Dr Nidhi Sofat, Debbie Johnson and Dr Louise Pollard for their help in recruiting patients to GENRA. GENRA was funded by Arthritis Research UK (Grant Reference 19739 to ICS) and supported by the National Institute for Health Research Clinical Research Network (NIHR CRN). Funding for the Wellcome Trust Case Control project was provided by the Wellcome Trust under awards 076113, 085475 and 090355.

Le financement: This article presents independent research funded by the National Institute for Health Research (NIHR). The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the NHS, the NIHR or the Department of Health. The funders had no role in the study design, data collection and analysis, data interpretation, the writing of the manuscript or the decision to submit the manuscript for publication. This study also represents independent research part-funded by the NIHR Biomedical Research Centre (NIHR BRC) at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King’s College London, and the NIHR BRC at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust and King’s College London.

Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of interest.


Multiethnic PDX models predict a possible immune signature associated with TNBC of African ancestry

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype most prevalent among women of Western Sub-Saharan African ancestry. It accounts for 15–25% of African American (AA) breast cancers (BC) and up to 80% of Ghanaian breast cancers, thus contributing to outcome disparities in BC for black women. The aggressive biology of TNBC has been shown to be regulated partially by breast cancer stem cells (BCSC) which mediate tumor recurrence and metastasis and are more abundant in African breast tumors.

Méthodes

We studied the biological differences between TNBC in women with African ancestry and those of Caucasian women by comparing the gene expression of the BCSC. From low-passage patient derived xenografts (PDX) from Ghanaian (GH), AA, and Caucasian American (CA) TNBCs, we sorted for and sequenced the stem cell populations and analyzed for differential gene enrichment.

Résultats

In our cohort of TNBC tumors, we observed that the ALDH expressing stem cells display distinct ethnic specific gene expression patterns, with the largest difference existing between the GH and AA ALDH+ cells. Furthermore, the tumors from the women of African ancestry [GH/AA] had ALDH stem cell (SC) enrichment for expression of immune related genes and processes. Among the significantly upregulated genes were CD274 (PD-L1), CXCR9, CXCR10 and IFI27, which could serve as potential drug targets.

Conclusion

Further exploration of the role of immune regulated genes and biological processes in BCSC may offer insight into developing novel approaches to treating TNBC to help ameliorate survival disparities in women with African ancestry.


Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêt potentiel.

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Keywords : assortative mating, mate choice, genetic ancestry, admixture, population genomics, polygenic phenotypes

Citation: Norris ET, Rishishwar L, Wang L, Conley AB, Chande AT, Dabrowski AM, Valderrama-Aguirre A and Jordan IK (2019) Assortative Mating on Ancestry-Variant Traits in Admixed Latin American Populations. Devant. Genet. 10:359. doi: 10.3389/fgene.2019.00359

Received: 25 September 2018 Accepted: 04 April 2019
Published: 24 April 2019.

Michelle Luciano, University of Edinburgh, United Kingdom

Yong-Kyu Kim, Howard Hughes Medical Institute (HHMI), United States
Xiaoyin Li, Case Western Reserve University, United States

Copyright © 2019 Norris, Rishishwar, Wang, Conley, Chande, Dabrowski, Valderrama-Aguirre and Jordan. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.


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