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Conférence 17 : Réparation et recombinaison de l'ADN - Biologie

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Conférence 17 : Réparation et recombinaison de l'ADN

La cohésine régule la recherche d'homologie lors de la réparation de l'ADN par recombinaison

La recombinaison homologue (HR) est un mécanisme de réparation des cassures double brin (DSB) omniprésent de l'ADN qui favorise la survie cellulaire. Il implique une étape de recherche d'homologie potentiellement à l'échelle du génome, réalisée le long d'un filament de nucléoprotéine (NPF) RecA/Rad51-ssDNA conservé assemblé sur chaque extrémité DSB 1-3. Cette recherche est soumise à la probabilité de collision NPF-dsDNA, dictée en partie par la conformation de la chromatine 2,4. Contrairement aux connaissances approfondies sur la composition de la chromatine et les changements de mobilité provoqués par le point de contrôle des dommages à l'ADN (DDC) 5-7, si, comment et dans quelle mesure un DSB a un impact sur l'organisation spatiale de la chromatine, et si cette organisation influence à son tour la recherche d'homologie processus, reste mal défini 8,9 . Ici, nous caractérisons deux couches de réorganisation spatiale de la chromatine après la formation de DSB dans S. cerevisiae. Alors que la cohésine replie les chromosomes en réseaux cohésifs de boucles de chromatine de 10 à 20 kb de long lorsque les cellules s'arrêtent dans G2/M 10,11, les régions flanquantes de DSB interagissent localement de manière dépendante de la résection et de la pince 9-1-1, indépendamment de la cohésine et les protéines HR. Cette structure locale bloque la progression de la cohésine, contraignant le NPF en extension à la base de la boucle. Sur le plan fonctionnel, cette organisation promeut des cis Interactions DSB-dsDNA qui évoluent avec la durée d'expansion de la boucle et offrent un avantage cinétique pour l'identification des homologies intra-sur inter-chromosomiques. Nous proposons que les cohésines régulent la recherche d'homologie en favorisant cis suréchantillonnage de l'ADNdb, à la fois lors du balayage d'ADNdb unidimensionnel couplé à l'expansion de la boucle, du piégeage des NPF et de l'individualisation des chromosomes, en grande partie indépendamment de leur rôle dans la cohésion des chromatides sœurs.


Les tendances

Parmi les quatre voies connues pour réparer les DSB d'ADN, certaines ont évolué vers des processus de haute fidélité (HR et C-NHEJ), tandis que d'autres sont intrinsèquement mutagènes (alt-EJ et SSA).

Certaines voies de réparation sont indépendantes de la fin de la résection (C-NHEJ), tandis que d'autres sont dépendantes de la fin de la résection (HR, alt-EJ et SSA). La résection terminale joue probablement un rôle clé dans le choix de la voie de réparation de l'ADN.

Les voies de réparation basées sur l'homologie (HR, alt-EJ et SSA) sont compétitives et mutuellement régulées autour des étapes présynaptiques et postsynaptiques RAD51 de la RH.

Les voies de réparation sujettes aux erreurs peuvent compenser la perte de RH. Polθ (une polymérase alt-EJ) est régulée positivement dans les cancers déficients en RH : la perte des voies alt-EJ médiées par les RH et Polθ est létale synthétique.

Les cassures double brin de l'ADN (DSB) sont des lésions cytotoxiques qui menacent l'intégrité génomique. L'échec de la réparation d'un DSB a des conséquences délétères, notamment l'instabilité génomique et la mort cellulaire. En effet, une mauvaise réparation des DSB peut conduire à des événements de jonction finale inappropriés, qui sous-tendent généralement la transformation oncogène due à des translocations chromosomiques. En règle générale, les cellules utilisent deux mécanismes principaux pour réparer les DSB : la recombinaison homologue (HR) et la jonction d'extrémités non homologues classique (C-NHEJ). En outre, il a été récemment démontré que des voies alternatives de réparation des DSB sujettes aux erreurs, à savoir la jonction d'extrémité alternative (alt-EJ) et l'annelage simple brin (SSA), fonctionnent dans de nombreuses conditions différentes et contribuent aux réarrangements du génome et à la transformation oncogène. Ici, nous passons en revue les mécanismes régulant le choix de la voie de réparation DSB, ainsi que les interconnexions potentielles entre les RH et les voies de réparation DSB sujettes aux erreurs et dépendant du recuit.


Introduction

L'ADN cellulaire est constamment altéré par des facteurs endogènes et exogènes, ce qui entraîne des dizaines de milliers de lésions dans une cellule humaine chaque jour (Lindahl, 1993). Ces dommages peuvent être classés en deux types selon leur taille : l'ADN non volumineux et l'ADN volumineux. Les lésions d'ADN non volumineuses comprennent les mésappariements de bases, les sites abasiques et les petites modifications de bases, qui sont généralement réparées par réparation des mésappariements (MMR), réparation par excision de bases (BER), réparation par incision de nucléotides (NIR), réparation par inversion directe (DRR), et la synthèse d'ADN par translésion (TLS) (Gros et al., 2004 Fortini et Dogliotti, 2007 Sharma et al., 2013 Yi et He, 2013 Ignatov et al., 2017). Les lésions volumineuses de l'ADN comprennent, entre autres types de dommages : les cassures double brin, les liaisons croisées ADN-protéine (DPC) et les liaisons croisées d'ADN intra et interbrin. La complexité structurelle de certaines lésions volumineuses de l'ADN nécessite l'utilisation de plusieurs voies de réparation de l'ADN agissant de manière coordonnée, notamment la recombinaison homologue (HR), la jonction d'extrémité d'ADN non homologue (NHEJ), la réparation par excision de nucléotides (NER), TLS et BER Système de signalisation de l'anémie de Fanconi (AF) et machinerie protéolytique complexe (Ishchenko et al., 2006 Ho et Schärer, 2010 Duxin et al., 2014 Tretyakova et al., 2015 Martin et al., 2017). Les lésions d'ADN non volumineuses provoquent des perturbations de l'ADN limitées et locales, tandis que les lésions volumineuses induisent des distorsions importantes dans la structure globale de l'hélice d'ADN (Ide et al., 2011). Les liaisons croisées ADN-protéine (DPC) se forment lorsqu'une protéine se lie de manière covalente à l'ADN (Tretyakova et al., 2015). Ils sont difficiles à réparer en raison de leur caractère super volumineux par rapport aux lésions connues de l'ADN, volumineuses et déformant l'hélice, telles que les dimères de pyrimidine induits par les UV. Ces adduits super volumineux peuvent être générés par l'exposition des cellules à des agents de réticulation endogènes et exogènes (Stingele et al., 2017 Zhang et al., 2020). La présence de protéines attachées de manière covalente à l'ADN interfère fortement avec la réplication, la transcription, la réparation et le remodelage de la chromatine de l'ADN (Kuo et al., 2007 Klages-Mundt et Li, 2017 Yudkina et al., 2018 Ji et al., 2019). Les DPC peuvent être classés en cinq types, selon la nature du lien covalent dans le complexe ADN-protéine et la présence de cassures de brins d'ADN (Ide et al., 2015, 2018 Nakano et al., 2017). Le type 1, le type le plus courant de DPC, se forme lorsque des protéines se lient de manière covalente à une base azotée dans un ADN non perturbé. Les liaisons croisées de type 2-4 se produisent lorsque des enzymes de clivage de l'ADN sont piégées dans un intermédiaire covalent avec un brin d'ADN (Ide et al., 2015, 2018 Nakano et al., 2017). Le type 2 se forme lorsque des ADN glycosylases bifonctionnelles et des enzymes de réparation contenant une activité β-lyase telles que l'ADN polymérase β et Parp1 se lient de manière irréversible à un site apurinique/apyrimidinique (AP) clivé (Ide et al., 2015, 2018 Nakano et al., 2017). Le type 3 est généré lors du clivage abortif du brin d'ADN par la topoisomérase 1 (Top1) et la formation d'une liaison covalente tyrosinyl–phosphodiester entre la protéine et le fragment phosphate d'ADN 3′-terminal de la SSB (Ide et al., 2015, 2018 Nakano et al., 2017). L'action abortive de la topoisomérase 2 (Top2) génère un DPC de type 4, dans lequel la tyrosine est liée aux phosphates 5′-terminaux des cassures double brin (DSB) (Ide et al., 2015, 2018 Nakano et al., 2017 ). Récemment, un nouveau type de DPC a émergé après la découverte de HMCES, une protéine de liaison à la 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) qui peut reconnaître les sites abasiques dans l'ADN simple brin (ssDNA) et former une réticulation covalente ssDNA-HMCES pour empêcher la synthèse de translésion sujette aux erreurs. après la lésion (Mohni et al., 2019). En raison des différences de structure et de composition entre ces cinq groupes, chaque type de DPC est traité par un mécanisme de réparation distinct. Il semble difficile d'éliminer les DPC de type 1 super volumineux dans les voies canoniques de réparation par excision d'ADN linéaire car la présence d'une molécule de protéine bloque l'accès à l'ADN. Néanmoins, des études récentes ont révélé que la réparation par excision de nucléotides (NER) et la recombinaison homologue (HR) peuvent éliminer certains types de DPC d'une manière dépendante de la nucléase (Zhang et al., 2020). Cependant, il n'est toujours pas clair si ces voies de réparation pourraient traiter d'autres types de DPC. Stingele et al. (2017) ont proposé que chaque constituant de la DPC : ADN, protéine et la liaison covalente entre eux pourrait être traité par trois mécanismes de réparation différents. Un article récent de Kühbacher et Duxin (2020) fournit un examen complet de la formation et de la réparation des DPC. Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles concernant les mécanismes de réparation impliqués dans l'élimination des DHC induites par divers agents génotoxiques. La réticulation covalente à l'ADN se produit plus souvent avec les protéines de liaison à l'ADN, telles que les histones, les facteurs de transcription et les enzymes métabolisant l'ADN, y compris les facteurs de réparation et les topoisomérases (Klages-Mundt et Li, 2017). Dans le noyau cellulaire, les histones sont assemblées en un octamère formant le noyau du nucléosome avec 147 pb d'ADN enroulé autour et étroitement lié à celui-ci (Luger et al., 1997, 2012). Cette structure de base de la chromatine fait des histones les cibles principales des agents de réticulation de l'ADN, conduisant à la formation de liaisons croisées ADN-histones (DHC) (Solomon et Varshavsky, 1985). Actuellement, les mécanismes de réparation contrecarrant les DHC générés par divers facteurs ne font que commencer à s'effilocher.

Liens croisés ADN-histones (DHC)

L'ADN nucléosomique est conditionné en unités compactes appelées chromosomes, dans lesquelles les particules nucléosomales centrales sont reliées par des tronçons d'ADN de liaison jusqu'à 80 pb de longueur. Une particule de noyau de nucléosome (NCP) est composée de deux copies chacune des histones H2A, H2B, H3 et H4. Le poids moléculaire des histones individuelles varie de 11 à 22 KDa, alors que le poids moléculaire de l'octamère d'histone dans le NCP est de 210 KDa (Eickbush et Moudrianakis, 1978 Luger et al., 1997). La stabilité du nucléosome repose sur diverses interactions protéine-protéine, et de nombreuses liaisons électrostatiques et hydrogène non covalentes entre les histones et le duplex d'ADN (Luger et al., 1997, 2012 Davey et al., 2002 Rohs et al., 2009 ). La structure primaire de la chromatine peut être décrite comme une organisation en perles sur une chaîne de nucléosomes individuels, qui peuvent être ensuite repliés en structures secondaires et tertiaires compactes, à l'aide de variantes d'histones présentes dans certains nucléosomes et de modifications post-traductionnelles ( PTM) situées dans des queues d'histones désordonnées (Woodcock et Dimitrov, 2001 Luger et al., 2012). Le repliement de la chromatine en structures primaires, secondaires et tertiaires est crucial pour réguler l'accessibilité de l'ADN à la machinerie multiprotéique complexe impliquée dans la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN. Les interactions non covalentes entre l'ADN et les histones permettent à la dynamique de la chromatine de basculer entre les conformations fermées et ouvertes. Les DHC altèrent la flexibilité de la chromatine, ce qui peut par la suite affecter les interactions à longue distance dans la chromatine qui perturberaient indirectement la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN au sein d'un domaine d'association topologique (TAD) (Hinz et al., 2010 Todd et Lippard, 2010 Tretyakova et al. , 2015 Hauer et Gasser, 2017 Nakano et al., 2017). Les DHC appartiennent au type 1, une forme non enzymatique de DPC, dans laquelle une protéine est liée de manière covalente à un ADN non perturbé (Ide et al., 2011). Plusieurs études complètes décrivant les mécanismes de formation des DHC ont été publiées récemment (Ming et al., 2017 Shang et al., 2019 Yang et Greenberg, 2019), néanmoins, on ne sait pas s'il existe des mécanismes de réparation spécifiques pour l'élimination des DHC. . Dans cette revue, nous nous concentrons principalement sur les voies de réparation des DHC et décrivons brièvement leur formation.

Formation de DHC

Un complexe covalent hydrosoluble d'ADN et d'histones (H2A et H2B) a été identifié pour la première fois lors d'un test de réticulation UV (Smith, 1966 Sperling et Sperling, 1978). Avec cette découverte, il est devenu évident que l'irradiation UV peut induire des DHC en plus des dimères de pyrimidine bien connus. Il a ensuite été découvert que les aldéhydes exogènes et endogènes pouvaient également former des DHC dans les cellules (Lam et al., 1985 Kuykendall et Bogdanffy, 1992). Plus de 10 % des résidus d'acides aminés dans les histones sont des lysines, tandis que les aldéhydes réagissent préférentiellement avec les groupes ε-amino des chaînes latérales de la lysine avec la formation d'une base de Schiff, qui réagit en outre avec les groupes amino exocycliques de la guanine, de l'adénine, et des bases d'ADN de cytosine, créant une liaison méthylène. De nombreux agents de réticulation, tels que le chromate, les ions métalliques et le cisplatine (cis-diaminedichloroplatine-II), induisent également des DHC dans les cellules (Zhitkovich et Costa, 1992). Les composés du platine provoquent non seulement des liaisons croisées ADN-ADN, mais également des complexes ADN-protéine liés de manière covalente. Dans le cas des histones (figure 1A), ces composés réticulent les groupes ε-amino des lysines et les atomes N 7 des guanosines (Tretyakova et al., 2015 Ming et al., 2017). Des liaisons croisées entre l'ADN et les résidus de méthionine ont également été observées dans une structure aux rayons X de nucléosomes traités avec des composés du platine (Wu et al., 2008). L'exposition du nucléosome purifié à des agents alkylants bifonctionnels (par exemple, les moutardes à l'azote) réticule également les histones aux guanosines dans l'ADN (Shang et al., 2019), cependant, ces types de réticulations dans les cellules sont beaucoup moins abondants que l'ADN croisé. -liens avec les cystéines et les histidines de protéines non histones (Loeber et al., 2009).

Figure 1. Mécanismes de formation des liaisons croisées histone-ADN. (UNE) Mécanismes de réaction des agents de réticulation de l'ADN. (B) Reticulation directe des histones aux bases d'ADN modifiées. (C) Le site abasique a médié la réticulation des histones à l'ADN. PCN-NH2: N-amine terminale (Lysine) des histones dans le noyau du nucléosome.

Les histones peuvent également réagir directement avec la 5-formylcytosine, une base d'ADN modifiée naturelle, et la 8-oxoguanine, un produit majeur des dommages oxydatifs de l'ADN. Les groupes amino de la lysine réagissent avec la 5-formylcytosine (figure 1B), avec la formation d'une base de Schiff réversible (Li et al., 2017 Raiber et al., 2018). La réaction des chaînes latérales de la lysine avec la 8-oxoguanosine a produit un adduit de spiroiminodihydantoïne (Sp) protéique stable réticulé (Xu et al., 2008).

Enfin, la majorité des DHC sont produites par une réaction entre les histones lysines et une forme aldéhyde du 2′-désoxyribose sur les sites apuriniques/apyrimidiniques (AP) (figure 1C) qui sont soit directement formés lors des dommages, soit générés lors de l'excision des dommages bases dans la voie de réparation par excision des bases (Solomon et Varshavsky, 1985 Sczepanski et al., 2010). La base de Schiff résultante subit souvent une élimination de rupture de brin, suivie d'une inversion d'une réticulation histone-ADN. Étant donné que l'histone émerge inchangée de la réaction, l'ensemble du processus est parfois appelé clivage de brin catalysé par les histones sur les sites AP (Ren et al., 2019). Il est à noter que les PTM des histones et l'état de la chromatine pourraient avoir un impact significatif sur la formation de DHC aux sites abasiques et avec les bases d'ADN (Sczepanski et al., 2010 Bowman et Poirier, 2015).

Mécanismes de réparation du DHC

Bien que les DPC, en particulier les DHC, se produisent souvent dans les cellules et présentent une menace constante pour la stabilité du génome, il est présumé qu'à l'exception des tyrosyl-ADN phosphodiestérases, il n'existe pas de voie de réparation de l'ADN spécialisée dédiée à relever ces défis super volumineux. Au lieu de cela, la cellule utilise plusieurs mécanismes distincts de réparation de l'ADN et de dégradation des protéines pour cibler l'ADN réticulé et les composants protéines/histones dans un DPC/DHC donné. La protéine liée de manière covalente a pu être détectée et dégradée en un petit peptide par la machinerie protéolytique cellulaire, telle que les protéases spécialisées SPRTN/Wss1, Ddi1 et GCNA1, ou par le protéasome, un complexe de protéase multi-sous-unité dépendant de l'ATP, tandis que l'ADN endommagé composant est détecté et réparé dans les voies NER, BER, HR, NHEJ et FA.

Protéolyse dépendante du protéasome des histones réticulées à l'ADN

La protéolyse médiée par le protéasome est la principale voie de dégradation des protéines endommagées dans une cellule. Un protéasome 26S est constitué d'une particule centrale 20S cylindrique et d'une ou deux particules régulatrices 19S (Ciechanover, 1998 Lecker et al., 2006). Bien que le noyau 20S puisse se lier à différentes particules régulatrices, seule la particule 19S confère la capacité de dégrader les protéines ubiquitylées (Coux et al., 1996 Adams, 2004 Stadtmueller et Hill, 2011). Considérant le rôle vital du protéasome dans la dégradation des protéines endommagées, l'implication du protéasome et de l'ubiquitine dans la protéolyse des DHC ou des DPC reste un sujet de débat. Inhibition du protéasome dans Xénope les extraits d'œufs n'ont pas stabilisé les DPC (Nakano et al., 2007 Duxin et al., 2014). Cependant, de nombreuses études sur la réparation des DPC dans les cellules de mammifères suggèrent une participation du protéasome (Adams, 2004 Baker et al., 2007 Zecevic et al., 2010 Larsen et al., 2019). L'implication du protéasome dans l'élimination des DHC a fait surface pour la première fois dans les recherches de Quievryn et Zhitkovich (2000), qui ont découvert que les inhibiteurs du protéasome empêchent l'élimination des DHC et sensibilisent les cellules humaines à des niveaux inférieurs de formaldéhyde. Une étude en Xénope des extraits d'œufs ont révélé que les DPC sont ubiquitylées par l'ubiquitine ligase TRAIP E3 et sont ensuite dégradées par le protéasome (Duxin et al., 2014 Larsen et al., 2019). Cependant, une étude antérieure a clairement démontré que les DPC ne sont pas marquées par des chaînes de polyubiquitine, mais sont néanmoins soumises à une dégradation protéasomale par un mécanisme mal compris (Nakano et al., 2009). Le protéasome 26S peut dégrader les histones purifiées non ubiquitylées (Kisselev et al., 2006), soulevant la possibilité d'une dégradation protéasomale des histones endommagées non ubiquitylées dans les cellules. Quelques études ont démontré que pendant le stress de réplication induit par des agents génotoxiques, les histones sont hyperacétylées, puis spécifiquement dégradées de manière indépendante de l'ubiquitine par un complexe de protéasome 20S avec l'activateur de protéasome PA200, une particule régulatrice distincte (Qian et al., 2013 Mandemaker et al., 2018). Bien que ces études aient démontré que la dégradation indépendante de l'ubiquitine des histones acétylées atténue le stress de réplication, la fonction supplémentaire du protéasome PA200-20S dans la réparation des DHC ne peut être exclue. De plus, le PA200 a été détecté dans les mouchetures nucléaires et son rôle dans la réparation de l'ADN a été proposé (Ustrell et al., 2002). Ainsi, une compréhension plus détaillée du rôle du protéasome dans la réparation des DHC nécessite une enquête plus approfondie.

Le protéasome 20S est une particule creuse en forme de tonneau composée de 28 sous-unités non identiques disposées en quatre anneaux empilés. Les sites actifs sont séquestrés à l'intérieur d'une cavité interne séparée des complexes régulateurs 19S et PA200 par un canal fenêtré. Ce canal 13Å est trop étroit pour qu'une protéine repliée puisse y pénétrer (Löwe et al., 1995 Groll et al., 1997). Pour une dégradation complète d'une protéine réticulée d'ADN, le nucléotide d'ADN réticulé lui-même devrait entrer dans la chambre protéolytique, tirant un brin d'ADN à l'intérieur. Cependant, le composant ADN d'un DPC peut être trop volumineux pour entrer dans le canal. Par conséquent, le protéasome ne peut éliminer qu'une partie d'une protéine réticulée, convertissant la DHC en une réticulation ADN-peptide plus petite. Alternativement, les protéases traditionnelles, dans lesquelles un site actif est situé dans une fente à la surface de l'enzyme, pourraient être impliquées dans l'excision de la majeure partie de la chaîne polypeptidique non réticulée, qui peut ensuite être dégradée par l'une de ces protéases et par le protéasome.


Analyse en temps réel de la réparation des cassures d'ADN double brin par recombinaison homologue

La capacité d'induire de manière synchrone une cassure double brin (DSB) spécifique à un site unique dans un chromosome de levure en herbe a permis de surveiller la cinétique et les exigences génétiques de nombreuses étapes moléculaires au cours de la réparation des DSB. Une attention particulière a été accordée à la commutation des gènes de type sexuel chez Saccharomyces cerevisiae, un processus initié par l'endonucléase HO en clivant le locus MAT. Un DSB dans MATa est réparé par recombinaison homologue - plus précisément, par conversion génique - en utilisant un donneur hétérochromatique, HMLα. La réparation se traduit par le remplacement des séquences a-spécifiques (Ya) par Yα et le passage de MATa à MATα. Nous rapportons que la commutation MAT nécessite le facteur de réplication de l'ADN Dpb11, bien qu'il ne nécessite pas la kinase Cdc7-Dbf4 ou les composants de l'hélicase Mcm et Cdc45.En utilisant l'analyse Southern blot, PCR et ChIP d'échantillons collectés toutes les 10 minutes, nous étendons les études précédentes de ce processus pour identifier les temps de chargement de la protéine de recombinase Rad51 sur les extrémités DSB à MAT, l'invasion ultérieure du brin par le filament de nucléoprotéine Rad51 dans les séquences donneuses, l'initiation d'une nouvelle synthèse d'ADN et l'élimination des séquences Y non homologues. En outre, nous rapportons des preuves du déplacement transitoire de nucléosomes bien positionnés dans le locus donneur HML pendant l'invasion des brins.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Les figures

Schéma de S. cerevisiae accouplement…

Schéma de S. cerevisiae loci de type sexuel sur le chromosome III et le SDSA…

Cinétique haute résolution de TAPIS une…

Cinétique haute résolution de TAPIS une passer à TAPIS . ( UNE ) Représentant…

Dpb11 est requis pour TAPIS…

Dpb11 est requis pour TAPIS commutation. Les Southern blots montrent la progression de TAPIS une…

Les deux côtés d'un DSB à TAPIS interagir avec homologue HML séquences de donneurs.…

Comparaison de l'écrêtage de la queue NH dans…

Comparaison de l'écrêtage de la queue NH dans TAPIS commutation WT et rad54 / rdh54

Les nucléosomes hétérochromatiques dans HML sommes…

Les nucléosomes hétérochromatiques dans HML sont remodelés pendant TAPIS commutation. ( UNE ) Nucléosome…


Réparation couplée à la transcription

La réparation par excision de bases (BER) et la réparation par excision de nucléotides (NER) sont des voies différentes impliquées dans l'élimination de nombreuses lésions courantes de l'ADN. Les bases endommagées par oxydation sont principalement corrigées via la voie BER, tandis que les lésions déformant l'hélice causées par l'exposition à des mutagènes chimiques ou à la lumière ultraviolette sont éliminées via NER. Les deux voies peuvent éliminer les dommages dans tout le génome, mais chez les humains et les levures, les dommages sur le brin matrice des gènes activement transcrits sont éliminés beaucoup plus rapidement que les autres dommages. Les efforts pour vérifier que cette réparation couplée à la transcription (TCR) se produit dans Drosophile, cependant, n'a pas trouvé de preuves de son existence, au moins pour les deux principales classes de dommages induits par les UV (de Cock et al. 1992 van der Helm et al. 1997).

Le syndrome de Cockayne est un trouble héréditaire qui résulte d'une perturbation du TCR (pour une revue, voir van Gool et al. 1997). Cette maladie peut résulter de mutations de plusieurs gènes, y compris les gènes NER XPB, XPD, et XPG, ainsi que les gènes non-NER CS-A et CS-B. CS-B code pour un polypeptide avec un domaine ATPase similaire à celui des protéines de remodelage de la chromatine de type Swi/Snf. CS-A code pour une protéine de répétition WD qui interagit avec CSA et avec le facteur de transcription basal de l'ARN polymérase II TFIIH. Les S. cerevisiae la protéine Rad26 est très similaire à CSB, montrant une identité d'acides aminés 50 % sur 500 résidus. Rad28 est l'homologue de levure de CSA. Les Drosophile le génome ne code pas pour des homologues apparents de CSA ou de CSB. Ainsi, à la fois l'absence de conservation de séquence et, plus directement, les résultats expérimentaux indiquent que le TCR ne se produit pas dans Drosophile.

Quelles sont les conséquences du manque de TCR ? L'importance de cette voie chez l'homme est mise en évidence par la sévérité du syndrome de Cockayne, dont les caractéristiques comprennent des anomalies neurologiques, des défauts de croissance prénatals et une insuffisance de développement postnatale sévère, entraînant une mort prématurée. Un modèle pour le mécanisme du TCR a émergé récemment (Le Page et al. 2000). Les types de dommages réparés par BER et NER bloquent souvent l'ARN polymérase, ce qui entraîne un blocage du complexe polymérase qui reste associé de manière stable au brin de matrice endommagé. Une fonction critique de la machinerie TCR est d'éliminer ce complexe bloqué pour permettre aux protéines de réparation d'accéder et de corriger les dommages. Au moins une partie des machines de réparation est recrutée sur le site par le complexe TCR.

Drosophile les cellules n'ont apparemment pas au moins le processus qui permet l'élimination rapide des dommages à l'ADN des brins matrices des gènes transcrits. Comment ces cellules gèrent-elles les complexes d'ARN polymérase bloqués ? Une possibilité est qu'ils ne le fassent pas. La plupart des cellules de croissance et de division dans Drosophile se produit au cours du développement larvaire. Les tissus larvaires sont généralement polyploïdes ou polytènes pendant cette période, de sorte que l'absence d'une matrice pour la transcription peut ne pas être préjudiciable dans de nombreux cas. Les cellules qui contribuent à l'adulte sont diploïdes, mais l'animal peut subir la perte ou la croissance lente d'une fraction substantielle de ces cellules sans conséquences apparentes. Néanmoins, si les complexes de transcription bloqués n'étaient pas supprimés, on s'attendrait à observer l'inverse du TCR : une réparation plus lente des brins de matrice. Pour les gènes analysés, les deux brins ont été réparés avec des évolutions temporelles similaires pour les gènes transcrits et non transcrits (de Cock et al. 1992 van der Helm et al. 1997). Il est probable qu'un autre mécanisme soit utilisé pour éliminer les complexes d'ARN polymérase bloqués dans Drosophile. Une possibilité est que ces complexes bloqués ont une demi-vie beaucoup plus courte dans Drosophile que dans les cellules de mammifères. Alternativement, il peut y avoir un mécanisme actif pour éliminer les complexes bloqués sans recrutement de protéines de réparation.

Il est formellement possible que le TCR des dommages oxydatifs existe dans Drosophile, puisque seule la réparation des dommages induits par les UV a été mesurée. Cependant, l'absence d'identification d'homologues de CSA et de CSB dans la séquence du génome suggère que ce n'est pas le cas.


La compétence est-elle une réponse au stress qui se substitue au SOS ?

Presque tous les embranchements bactériens hébergent un lexA gène avec des boîtes SOS caractéristiques [1]. Alors que la réponse SOS joue un rôle important dans le mode de vie et la virulence d'un certain nombre d'agents pathogènes importants, néanmoins, tous les agents pathogènes ne possèdent pas une réponse SOS. Les agents pathogènes notables qui n'ont pas de réponse SOS sont : Campylobacter jejuni, Streptococcus pneumoniea, Streptocoque pyogène, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori, Méningite à Neisseriae, et Neisseriae gonorherae. Dans S. pneumoniae, L. pneumophila, et H. pylori, les antibiotiques provoquent l'induction de la compétence pour la transformation. Par conséquent, chez ces espèces, la compétence pourrait se substituer au SOS [18]. La compétence a été émise pour permettre l'absorption d'ADN en tant que nutriment pour servir de modèle pour la réparation des dommages à l'ADN ou pour l'échange génétique. Néanmoins, chez ces trois espèces, la compétence n'est pas induite par les mêmes antibiotiques, ce qui indique un ajustement précis de la réponse. La corrélation entre un manque de réponse SOS et l'induction de compétence par les antibiotiques justifie un examen parmi d'autres agents pathogènes naturellement compétents.


<p>Cette section fournit toutes les informations utiles sur la protéine, principalement des connaissances biologiques.<p><a href='/help/function_section' target='_top'>Plus. </a></p> Fonction i

Joue un rôle essentiel dans la recombinaison homologue (HR) qui est une voie majeure pour la réparation des cassures double brin de l'ADN (DSB), des lacunes de l'ADN simple brin (ADNsb) et des fourches de réplication bloquées ou effondrées (PubMed:9774452, PubMed:24798879, PubMed:32457312, PubMed:11459989, PubMed:12205100, PubMed:27264870).

Agit comme un moteur moléculaire pendant la recherche d'homologie et guide l'ADNsb de RAD51 le long d'un ADNdb donneur, faisant ainsi passer la recherche d'homologie du mécanisme basé sur la diffusion à un mécanisme guidé par moteur. Joue également un rôle essentiel dans la formation du complexe synaptique médié par RAD51 qui se compose de trois brins enfermés dans un filament de protéine formé une fois que l'homologie est reconnue. Une fois que l'échange de brins d'ADN s'est produit, dissocie RAD51 des filaments de nucléoprotéines formés sur l'ADNdb (par similarité).

<p>Informations organisées manuellement qui ont été propagées à partir d'une protéine associée caractérisée expérimentalement.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000250">Plus. </a></p> Assertion manuelle déduite de la similarité de séquence avec i

<p>Informations organisées manuellement pour lesquelles il existe des preuves expérimentales publiées.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000269">Plus. </a></p> Assertion manuelle basée sur l'expérience dans i


La recombinaison homologue, mais pas la réparation de l'ADN, est réduite dans les cellules de vertébrés déficientes en RAD52

Fig. 1 . Stratégie de rupture de la RAD52 gène. (A) Représentation schématique d'une partie du RAD52 locus, les deux constructions de disruption génique et la configuration des loci ciblés. Les cases pleines indiquent les positions des numéros d'exons montrent le nucléotide 3' de chaque exon par rapport au codon d'initiation (4). Pertinent ÉcoLes sites de reconnaissance RI sont indiqués par RI. (B) Analyse Southern blot de ÉcoADN digéré par RI provenant des génotypes indiqués avec la sonde montrée dans le panneau A. Les positions et les tailles des fragments d'hybridation des loci de type sauvage et ciblés sont indiquées. (C) Analyse Northern blot de l'ARN total avec le poulet pleine longueur RAD52 ADNc comme sonde. Le même filtre a été réhybridé avec un poulet -actine sonde (7).

Effets de la carence en Rad52 sur la sensibilité aux agents endommageant l'ADN, la formation de foyers Rad51 et la conversion des gènes Ig.

2 . Sensibilité des clones indiqués aux agents endommageant l'ADN. Les fractions de colonies survivantes après le traitement indiqué des cellules par rapport aux témoins non traités du même génotype sont indiquées sur le oui axe sur une échelle logarithmique. (A) Rayonnement ionisant (B) MMS (C) cisplatine. Les doses de rayonnement et les concentrations de MMS et de cisplatine sont affichées sur l'axe des x sur une échelle linéaire dans chaque graphique. Les données présentées sont les moyennes ± écarts types d'au moins trois expériences distinctes. 3 . Visualisation immunofluorescente de Rad51. Au moment indiqué après irradiation de 8 Gy, de type sauvage etRAD52 Les cellules −/− ont été analysées. Les contrôles ont été colorés avec du sérum de lapin normal suivi d'IgG anti-lapin conjugué au FITC et sont surexposés par rapport aux cadres expérimentaux.

Fréquences d'intégration ciblées réduites dansRAD52 −/− cellules.

4 . Mesure des fréquences d'intégration ciblées auIgλ lieu. (A) Représentation schématique d'une partie du réarrangé Igλ locus et la construction de rupture (Igλ-néo). ΨV1, premier pseudogène L, séquence leader Vλ, segment de gène variable Jλ, segment de gène de jonction Cλ, segment de gène constant. BglJe (BgI), BglII (BgII), etXbaLes sites de restriction I (X) sont indiqués. Pas toutBglI sites dans cette région sont affichés. (B) Histogrammes d'expression sIgM de type sauvage (a et b), RAD52 −/− (c et d), et RAD52 ADNc reconstituéRAD52 −/− (RAD52R) (e et f) clones après aucune transfection (a) ou transfection de Igλ-neo et sélection G418 des transfectants de chaque clone (b à f). LesX et oui les axes montrent l'intensité de fluorescence d'un anticorps polyclonal anti-IgM conjugué FITC sur une échelle logarithmique et le nombre de cellules sur une échelle linéaire dans chaque graphique, respectivement. Le pourcentage de cellules perdant l'expression de sIgM est indiqué dans chaque panneau.

Réparation de l'ADN et cancer du côlon et du rectum : nouveaux acteurs de la susceptibilité génétique

B.P., A.C., U.P., A.N. et S.L. contribué également à ce travailCorrespondance à : Alda Corrado, Département de biologie, Université de Pise, Via Derna 1, 56126 Pise, Italie, Tél. : +390502211524, Fax : +390502211527, E-mail : [email protected] ou Barbara Pardini, Institut italien de médecine génomique ( IIGM), Via Nizza 52, 10126 Turin, Italie, Tél. : +390116709542, Fax : +390112365601, E-mail : [email protected] Rechercher d'autres articles de cet auteur

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Résumé

Les différences interindividuelles dans les systèmes de réparation de l'ADN peuvent jouer un rôle dans la modulation du risque individuel de développer un cancer colorectal. Pour mieux déterminer le rôle des polymorphismes des gènes de réparation de l'ADN sur le risque de cancer du côlon et du rectum individuellement, nous avons évalué 15 419 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans 185 gènes de réparation de l'ADN à l'aide des données GWAS du Colon Cancer Family Registry (CCFR) et du Genetics and Epidemiology of Consortium du cancer colorectal (GECCO), qui comprenait 8 178 cas de cancer du côlon, 2 936 cas de cancer du rectum et 14 659 témoins. Rs1800734 (en MLH1 gène) était associée au risque de cancer du côlon (p-value = 3,5 × 10 −6 ) et rs2189517 (en RAD51B) avec risque de cancer du rectum (p-valeur = 5,7 × 10 −6 ). Les résultats avaient une signification statistique proche de la correction de Bonferroni p-valeur de 5,8 × 10 −6 . Quatre-vingt quatorze SNP étaient significativement associés au risque de cancer colorectal après la procédure Binomial Sequential Goodness of Fit (BSGoF) et ont confirmé la pertinence de la réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) et des voies de recombinaison homologue pour le cancer du côlon et du rectum, respectivement. Les défauts des gènes MMR sont connus pour être cruciaux pour la forme familiale du cancer colorectal, mais nos résultats suggèrent que des variations génétiques spécifiques dans MLH1 sont également importants dans la prédisposition individuelle au cancer du côlon sporadique. D'autres SNP associés au risque de cancer du côlon (p. MGMT) se sont avérés affecter les niveaux d'expression de l'ARNm dans le côlon transverse et donc fonctionner comme un possible cis-eQTL suggérant des mécanismes possibles de carcinogenèse.


James E Haber

Réparation des chromosomes cassés. Génétique et biologie moléculaire de la recombinaison méiotique et mitotique des levures. Contrôle de l'accessibilité des donneurs de recombinaison (préférence des donneurs dans la commutation de type d'accouplement). Analyse des mutations survenant lors de la réparation de l'ADN. Dynamique chromosomique. Régulation de la réponse aux dommages de l'ADN et induction des points de contrôle de l'autophagie induite par les dommages.

Membre de l'Académie nationale des sciences des États-Unis, membre de l'Académie américaine de microbiologie, membre de l'Association américaine des arts et des sciences. Membre de l'Association américaine pour l'avancement des sciences. Médaille Thomas Hunt Morgan pour l'ensemble de ses réalisations en génétique de la Genetics Society of America. Page Web

BIOL 91g Introduction à la pratique de la recherche
BIOL 122a Génétique moléculaire
BIOL 163b Réparation et édition du génome
BIOL 200a Proséminaire
BIOL 316a Mécanismes de recombinaison
BIOL 316b Mécanismes de recombinaison

2011 Genetics Society of America Médaille Thomas Hunt Morgan pour l'ensemble de ses réalisations en génétique (2010)

Membre, Académie nationale des sciences (2010)

Membre, Académie américaine des arts et des sciences (2009)

Bourse du Radcliffe Institute pour 2008/9 (2008)

élu secrétaire de la Genetics Society of America (2006)

Membre élu, American Association for the Advancement of Science (2005)

Conférencier principal, Symposium Keystone sur les mécanismes de réplication et de recombinaison de l'ADN (2005)

Directeur, Société de génétique d'Amérique (2003)

Conférencier principal FASEB Summer Research Conference on Recombination (2003)

Bourse John Simon Guggenheim (2001)

Giovanni Magni Maître de conférences, Milan, Italie (2000 - 2001)

Bourse de la Fondation Guggenheim (1999)

Chaire Abraham et Etta Goodman en biologie (1996)

Membre, Académie américaine de microbiologie (1996)

Supplément sabbatique de la Fondation Sloan (1990)

Bourse postdoctorale de la National Science Foundation (1970)

Stage au service de santé publique des États-Unis (1965 - 1969)

Bourse Woodrow Wilson (honoraire) (1965)

Ait Saada, A, Costa, A, Guo, W, Sheng, Z, Haber, JE Lobatchev, K. "Les paramètres structurels des répétitions palindromiques déterminent la spécificité de l'attaque par nucléase des structures secondaires." Nuc. Acides Rés. (dans la presse). (2021). (à venir)

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Voir la vidéo: Le Mécanisme de Recombinaison de LADN (Février 2023).