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Fratrie biologique possible avec moins de 9 mois de différence d'âge ?

Fratrie biologique possible avec moins de 9 mois de différence d'âge ?


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Je suis actuellement en train d'écrire une histoire, et l'un des éléments de l'histoire m'a posé une question. Dans cette histoire, il y a deux frères et sœurs, qui n'ont qu'un ou deux mois d'intervalle. En vieillissant, ils commencent à se demander comment cette différence d'âge est encore possible. Comment leur mère a-t-elle pu avoir un autre enfant après seulement un mois après avoir donné naissance au premier enfant? Ils soupçonnent qu'ils ne sont pas apparentés et qu'ils n'ont pas réellement la même mère, et il s'avère que c'est vrai.

Je veux savoir si ce soupçon est justifié. J'ai commencé à penser aux façons dont deux frères et sœurs peuvent avoir moins de neuf mois d'intervalle que d'habitude et pourtant être liés l'un à l'autre. Une idée que j'avais était celle de jumeaux, dont l'un est né plus tôt, tandis que l'autre devait rester dans l'utérus pendant un mois de plus pour une raison médicale.

En gros, ma question est la suivante : pouvez-vous avoir des frères et sœurs (avec la même mère et le même père) qui ont moins de neuf mois d'intervalle ? Et si oui, comment ?


Qu'entends-tu par frères et sœurs ?

Si par fratrie, vous acceptez des cas d'individus ayant le même père mais pas la même mère, alors bien sûr, c'est possible ! Ci-dessous, je suppose que vous faites référence à des frères et sœurs à part entière (éventuellement des jumeaux).

Écart d'âge entre les jumeaux

Selon le huffingtonpost, il y a un cas de deux jumeaux nés à 87 jours d'intervalle. En moyenne, l'écart d'âge entre deux jumeaux est plutôt de l'ordre de 15 minutes (Rayburn et al., 1984).

Cousins ​​qui "ressemblent" à des frères et sœurs

Imaginez que la famille A a une paire de filles jumelles homozygotes. La famille B a une paire de fils jumeaux homozygotes. Si les fils de la famille B s'accouplent avec les filles de la famille A, alors la progéniture sera cousine mais aura une parenté de deux frères et sœurs à part entière.

On peut bien sûr étendre ce genre de scénario fou à un nombre quelconque de générations à part.

Superfétation

J'ai découvert le concept de superfétation dans la réponse de @froimovi. De Wikipédia

La superfétation (également orthographiée superfœtation et superfœtation - voir fœtus) est l'occurrence simultanée de plusieurs stades de développement de la progéniture chez le même animal. On ne pense pas qu'il se produit naturellement chez l'homme. Il y a eu 10 cas rapportés de superfétation possible chez l'homme.

Comme @ 1006a l'a souligné à juste titre, les deux bébés pourraient bien être livrés au cours du même travail. Si elles sont livrées au cours du même travail, elles auront alors le même âge à compter de la naissance mais un âge différent à partir du moment de la fécondation.

Utérus didelphys

Voir la réponse de @Bakuriu !

Intervention humaine

D'autres alternatives nécessiteraient une intervention humaine. Par exemple, la fécondation aurait pu se produire in vitro et les ovules ont été implantés dans deux utérus différents. Un utérus pourrait être une mère porteuse et l'autre pourrait être une autre mère porteuse ou la femme qui a réellement donné les ovules.

De nombreuses techniques de clonage pourraient donner lieu à deux frères et sœurs à part entière à moins de deux mois d'intervalle. Aussi, les techniques de ex utero grossesse pourrait être utilisé (bien que je ne sois pas sûr que nous ayons la technologie prête pour cela). Notez que le clonage humain est illégal dans de nombreux pays.


Oui, cela peut arriver chez les non-jumeaux. Il existe un phénomène rare qui peut se produire chez l'homme (et certains autres animaux), appelé 'Superfétation'. C'est à ce moment-là qu'une femme a un deuxième ovocyte fécondé et implanté pendant la grossesse. Cet événement est une conception entièrement distincte et entraîne simultanément deux fœtus d'âges légèrement différents dans l'utérus. Il n'y a que dix cas de cela dans la littérature médicale. Voici un lien vers le résumé d'une revue sur le sujet. Peut-être pouvez-vous discuter de cette possibilité dans votre histoire. : )

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18667283


J'ai connu des enfants qui avaient 7 mois d'intervalle - le plus jeune était une naissance prématurée. Aucune intervention humaine ou autres circonstances spéciales requises.


C'est tout à fait possible. Prenons l'exemple d'un couple qui a des difficultés à concevoir des enfants, afin qu'ils obtiennent une mère porteuse qui porte l'enfant du couple. Et six mois plus tard, la pression psychologique ayant disparu, le couple conçoit un enfant naturellement. Ainsi, vous pouvez avoir des frères et sœurs naturels, presque à tout moment séparés.


Les femmes avec utérus didelphys ont deux utérus différents et peuvent donc être enceintes de deux fils en même temps. Le moment de la fécondation pour les deux utérus peut être différent.

La page wikipedia mentionne également des cas de dates de naissance différentes pour les enfants. Il y a eu un cas où les naissances étaient espacées de 72 jours.


  • Mère de substitution. Les frères et sœurs à part entière peuvent naître à n'importe quel âge de séparation.
  • Intervention médicale. Je suis sûr que j'ai entendu parler d'un jumeau (non identique) qui a été livré tôt par césarienne à des fins chirurgicales, tandis que l'autre a été laissé intact et livré plus tard.
  • Si nous ne regardons que les frères et sœurs génétiques… Si des jumeaux identiques s'associent tous deux avec des jumeaux identiques, tous les enfants conçus seront légalement cousins ​​mais génétiquement frères et sœurs.

Évaluation infantile et dyadique dans le dépistage communautaire précoce des troubles du spectre autistique avec la grille PREAUT

Affiliations Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France, Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, Centre Hospitalier Esquirol, Limoges, France, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1094, Neuroépidémiologie tropicale, Limoges, France

Rôles Conservation des données, Acquisition de financement, Investigation, Administration de projet, Ressources, Supervision

Affiliation PREAUT Association Programme de Recherche et d'Etudes sur l'Autisme, Paris, France

Affiliation Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, Association Santé Mentale du 13ème, Paris, France

Affiliation Simlab, Université Polytechnique Mohamed VI, Ben Guerir, Maroc

Rôles Conservation des données, Acquisition de financement, Administration de projet

Affiliation PREAUT Association Programme de Recherche et d'Etudes sur l'Autisme, Paris, France

Rôles Conservation des données, Investigation

Affiliations PREAUT Association Programme de Recherche et d'Etudes sur l'Autisme, Paris, France, Centre PMI (Centre de Protection de la Mère et de l'Enfant), Paris, France

Rôles Conservation des données, Investigation

Affiliations PREAUT Association Programme de Recherche et d'Etudes sur l'Autisme, Paris, France, Centre PMI (Centre de Protection de la Mère et de l'Enfant), Paris, France

Affiliation PREAUT Association Programme de Recherche et d'Etudes sur l'Autisme, Paris, France

Rôles Conceptualisation, Acquisition de financement, Méthodologie

Affiliation Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, CHU de Strasbourg, Strasbourg, France

Rôles Conservation des données, Investigation, Ressources

Affiliations Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, Paris, France

Affiliation INSERM U669, Université Paris-Sud et Université Paris-Descartes, Paris, France

Rôles Curation des données, Analyse formelle

Affiliation Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Rôles Conceptualisation, Méthodologie, Administration de projet, Supervision, Rédaction – révision & édition

Affiliations Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, Paris, France

Rôles Investigation, Méthodologie, Administration de projet, Rédaction – brouillon original

Affiliations Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, Paris, France, Association CEREP-PHYMENTIN, Paris, France


1 &ndash Le pouvoir de la vulnérabilité &ndash Brene Brown

Peut-être sur l'une des conférences TED les plus connues et les plus populaires de tous les temps, Brene remet en question nos réflexions sur la vulnérabilité, ce que c'est, ce que cela signifie pour nous et comment nous pouvons réellement l'utiliser dans nos vies.

Appliquez cette vulnérabilité à vos relations et à votre mariage et vous commencerez à voir à quel point elle peut être puissante.


Résumé

Fond

Il existe un intérêt croissant pour le dépistage systématique des expériences indésirables de l'enfance (ACE) pour aider à identifier les enfants à haut risque qui bénéficieraient des interventions. Cependant, il n'y a pas encore eu suffisamment de recherches concernant l'ensemble particulier d'ECA qui serait le plus prédictif en tant qu'outil de dépistage potentiel.

Objectif

Cette étude a comparé 40 expériences indésirables de l'enfance (ACE), couvrant 11 domaines conceptuels différents, dans leur capacité à prédire les symptômes de traumatisme dans l'enfance.

Participants et cadre

La présente étude utilise les données regroupées de trois enquêtes nationales sur l'exposition des enfants à la violence (NatSCEV) menées en 2008, 2011 et 2014. Chaque enquête a collecté des informations sur les enfants âgés d'un mois à 17 ans.

Méthodes

Les échantillons ont été obtenus à partir d'une combinaison de méthodes de composition aléatoire et d'échantillonnage basé sur l'adresse. Des entretiens téléphoniques ont été menés avec des enfants de 10 ans et plus et avec des tuteurs, si l'enfant sélectionné au hasard avait moins de 10 ans.

Résultats et conclusion

Un ensemble différent de 15 éléments prédisait le mieux les symptômes de traumatisme chez les jeunes (2-9 ans) par rapport aux jeunes plus âgés (10-17 ans). Certains ACE conventionnels, comme la violence physique et psychologique, se sont avérés importants pour les deux groupes d'âge. Cependant, les facteurs liés à la famille étaient plus prédictifs pour les jeunes enfants, tandis que les expositions à la violence communautaire et par les pairs étaient plus prédictives pour les enfants plus âgés. Nos nouvelles mesures proposées expliquaient beaucoup plus de variance dans les symptômes de traumatismes ultérieurs que la mesure ACE originale (R 2 = 0,31 vs 0,18 pour les 2-9 ans R 2 = 0,43 vs 0,26 pour les 10-17 ans p <. 001 pour tous) et a identifié un pourcentage plus élevé d'enfants présentant des niveaux élevés de traumatisme.


Dépistage néonatal de la fibrose kystique : un paradigme pour l'élaboration de politiques de santé publique en génétique Actes d'un atelier de 1997

La mucoviscidose (FK) est une maladie génétique qui peut être détectée chez les nouveau-nés (c. La sensibilité et la spécificité de ces tests peuvent désormais être améliorées grâce à la découverte récente du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). Bien que le dépistage limité de la mucoviscidose chez les nouveau-nés ait été utilisé depuis les années 1980, les résultats cliniques, sociaux et économiques du dépistage en population sont controversés.

En janvier 1997, un atelier a été organisé au CDC d'Atlanta, en Géorgie, pour discuter des avantages et des risques associés au dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés et pour élaborer une politique de santé publique concernant ce dépistage. Le comité de planification de l'atelier comprenait des représentants des CDC, de la Cystic Fibrosis Foundation, des National Institutes of Health et de l'Université du Wisconsin. Des experts dans les domaines de la mucoviscidose, de la santé publique, du dépistage des nouveau-nés et de l'économie ont également contribué aux discussions. Les participants à l'atelier ont abordé a) les avantages et les risques, b) les tests de laboratoire et c) les aspects économiques concernant la mise en œuvre du dépistage systématique de la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Les résumés de ces discussions et les recommandations de l'atelier qui en découlent sont présentés dans ce rapport. Ces recommandations, élaborées par les participants à l'atelier, seront utiles aux professionnels de la santé médicale et publique et aux décideurs publics qui évaluent les mérites du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés en population.

Grâce aux progrès rapides de la technologie génétique et du projet du génome humain, la plupart des 100 000 gènes estimés chez l'homme seront identifiés d'ici 2005 (1). Plus de 8 000 de ces gènes ont déjà été identifiés ou cartographiés (2). Pourtant, l'application de la recherche génétique à la promotion de la santé et à la prévention des maladies et des incapacités n'a été que très peu explorée. On manque d'informations sur les avantages et les risques des tests génétiques, l'efficacité des interventions précoces et la distribution des génotypes dans la population et d'autres facteurs de risque associés aux maladies. Les questions complexes et controversées concernant la recherche génétique qui ont émergé (par exemple, la qualité des tests de laboratoire, la commercialisation rapide des tests génétiques et le potentiel de discrimination et de stigmatisation) nécessitent un leadership en matière de santé publique. Un tel leadership est nécessaire pour protéger le public contre les tests inappropriés et pour garantir que les tests validés et utiles sont correctement intégrés dans la pratique médicale et de santé publique. Cet effort est défini dans le cadre des fonctions de base des agences de santé publique proposées par l'Institute of Medicine : évaluation, élaboration de politiques, assurance et évaluation (3,4).

Les tests de dépistage de certaines maladies génétiques chez les nouveau-nés (c'est-à-dire ceux âgés de moins ou d'un mois) sont actuellement largement acceptés et utilisés. Depuis le développement du test immunoréactif au trypsinogène (IRT) pour la mucoviscidose (FK), les experts dans le domaine de la mucoviscidose ont envisagé d'ajouter ce test au panel de dépistage néonatal. La découverte du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) (5) a renouvelé l'intérêt pour cette possibilité, car la sensibilité et la spécificité des tests pourraient être améliorées grâce à des tests basés sur l'ADN. Bien que le dépistage limité de la mucoviscidose à l'aide de l'IRT et des tests moléculaires soit utilisé chez les nouveau-nés depuis le milieu des années 1980, les résultats cliniques, sociaux et économiques du dépistage en population sont encore controversés.

Des colloques de consensus antérieurs, tenus en 1983 et 1991, ont conclu que le dépistage systématique de la mucoviscidose chez les nouveau-nés ne devrait pas être mis en œuvre à grande échelle tant que les avantages cliniques d'un tel dépistage ne l'emportent pas sur les risques et les coûts justifiés. Depuis lors, les études portant sur le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés se sont poursuivies, les traitements de la mucoviscidose ont évolué et l'intérêt du public pour les tests génétiques s'est accru. Étant donné que la mucoviscidose est une maladie génétique qui affecte un nouveau-né sur 3 800, on peut s'attendre à ce que la sensibilisation du public à la mucoviscidose augmente, générant davantage de demandes de dépistage de la mucoviscidose. Les universitaires et les responsables de la santé publique doivent être prêts à déterminer la pertinence du dépistage en population des nouveau-nés à l'aide de tests génétiques nouvellement développés.

Les objectifs de l'atelier « Dépistage néonatal de la mucoviscidose : un paradigme pour l'élaboration de politiques génétiques en santé publique », organisé au CDC à Atlanta, en Géorgie, étaient de a) encourager la collaboration des leaders internationaux impliqués dans la recherche sur la mucoviscidose, la pratique clinique, la santé publique, et le dépistage des nouveau-nés pour une discussion sur les avantages et les risques du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés et b) discuter de la politique de santé publique concernant un tel dépistage. Le comité de planification de l'atelier était composé de représentants du CDC, de la Cystic Fibrosis Foundation, des National Institutes of Health, de l'Université du Wisconsin et d'experts dans les domaines de la mucoviscidose, de la santé publique, du dépistage des nouveau-nés et de l'économie. Cet atelier était ouvert au public et annoncé dans le Federal Register. Les participants à l'atelier ont discuté a) des avantages et des risques, b) des tests de laboratoire et c) des aspects économiques concernant la mise en œuvre du dépistage systématique de la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Les recommandations qui en résultent, élaborées par les participants à l'atelier, seront utiles aux professionnels de la santé médicale et publique et aux décideurs des États qui évaluent les mérites du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés en population.

La mucoviscidose est une maladie chronique autosomique récessive débilitante qui affecte les systèmes respiratoire, gastro-intestinal et reproducteur. Il s'agit de la maladie héréditaire la plus répandue et abrégeant l'espérance de vie chez les enfants blancs, avec une incidence allant de 1 sur 1 700 à 1 sur 6 500 (6). En 1995, environ 20 000 à 25 000 personnes aux États-Unis étaient atteintes de mucoviscidose (7).

Depuis le début des années 1960, le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés est possible en mesurant les taux d'albumine dans le méconium néonatal (8), bien que cette méthode soit longue et lourde. Ce n'est qu'en 1979, lorsque le sang des nouveau-nés atteints de mucoviscidose s'est avéré contenir des niveaux élevés d'IRT, qu'un dépistage à grande échelle a été considéré comme possible (9). L'IRT a permis de réaliser un dépistage à partir d'une tache de sang au talon. En raison de la disponibilité de ce test, certains programmes internationaux de dépistage ont été mis en œuvre. De plus, le Colorado, le Wisconsin et le Wyoming ont lancé des programmes pilotes de dépistage de la mucoviscidose pour les nouveau-nés qui ont évolué vers des programmes complets de dépistage et de dépistage.

En 1989, le gène CFTR a été cloné et mappé sur le chromosome 7 (5), ce qui a permis de dépister les nouveau-nés par test ADN direct. Cette avancée a permis d'obtenir des résultats de dépistage avec une plus grande sensibilité, spécificité et valeur prédictive positive et a créé la possibilité que les tests génétiques deviennent diagnostiques, remplaçant ainsi le jugement clinique et les tests de sueur ionophorétique. Cependant, les corrélations génotype-phénotype pour la mucoviscidose étaient difficiles à élucider. De plus, plus de 600 mutations du gène ont été identifiées, ce qui rend difficile l'étude de chacune.

Le potentiel du dépistage à l'échelle nationale des nouveau-nés aux États-Unis a été examiné par plusieurs groupes d'experts. En 1983, le groupe de travail de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) (10) et l'American Academy of Pediatrics (11) ont conclu que davantage de données cliniques étaient nécessaires concernant l'impact du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés et la validité du test IRT Des programmes de dépistage de la mucoviscidose pourraient être mis en œuvre. L'une des principales préoccupations était que les interventions sociales et médicales précoces pourraient ne pas profiter aux enfants présymptomatiques et pourraient plutôt leur nuire, car aucune thérapie n'est sans risque. Après la découverte du gène CFTR, ces problèmes sont devenus plus complexes car les responsables de la santé ont réalisé que les tests génétiques pouvaient également identifier les porteurs du gène défectueux et les personnes cliniquement saines ou légèrement atteintes possédant deux copies de ce gène. Les décisions concernant la façon de gérer cliniquement et éthiquement ces nouvelles situations et d'autres questions liées à l'opportunité du dépistage néonatal de la mucoviscidose en population aux États-Unis ont été abordées par les participants à l'atelier.

OBJECTIFS ET ORDRE DU JOUR DE L'ATELIER

L'atelier intitulé « Dépistage néonatal de la mucoviscidose : un paradigme pour l'élaboration de politiques de génétique en santé publique » a été conçu pour atteindre les cinq objectifs suivants :

passer en revue les données cliniques disponibles provenant des études et des programmes actuels de dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés

évaluer les types de données cliniques, épidémiologiques et de prestation de soins de santé nécessaires pour élaborer une politique de santé publique concernant le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés

examiner les avantages et les risques du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés, tant pour les individus que pour la société

examiner l'état actuel de la technologie de dépistage en laboratoire et d'autres problèmes de laboratoire entourant la mise en œuvre du dépistage en population des nouveau-nés pour la mucoviscidose et

évaluer l'infrastructure et la conception des programmes de dépistage existants afin de mieux planifier d'autres programmes de dépistage potentiels.

Les participants à l'atelier ont été invités à recommander des domaines pour une étude plus approfondie et à évaluer les implications sociales, éthiques, cliniques, de santé publique et économiques de l'institution du dépistage de la mucoviscidose dans la population aux États-Unis. Après les séances plénières, qui ont fourni des informations contextuelles et soulevé des préoccupations fondamentales, les participants à l'atelier se sont divisés en trois groupes de travail pour élaborer des recommandations sur ces sujets. Les rapporteurs ont ensuite présenté les conclusions du groupe de travail et les recommandations du groupe de travail lors des séances plénières réunies. Ce rapport comprend les résumés des présentations (qui sont présentés par avantages et risques, problèmes de laboratoire, rentabilité et programmes internationaux), les résumés et recommandations des groupes de travail individuels, ainsi que les conclusions et recommandations générales.

RÉSUMÉ DES PRÉSENTATIONS PLÉNIÈRES Avantages et risques Une évaluation épidémiologique du dépistage néonatal de la mucoviscidose : un défi scientifique pour l'action de santé publique -- Joanne Cono, MD, Sc.M., Muin J. Khoury, MD, Ph.D., National Center pour la santé environnementale, CDC

Depuis 1989, l'intérêt pour le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés s'est accru aux États-Unis. Bien que certains pays et États américains (par exemple, le Wisconsin, le Colorado et le Wyoming) aient dépisté les nouveau-nés pour la mucoviscidose depuis le milieu des années 1980, d'autres États américains attendent de s'assurer que des avantages cliniques substantiels sont démontrés par des essais cliniques contrôlés. Nous avons appliqué des principes épidémiologiques pour évaluer la capacité des études d'observation et des essais cliniques contrôlés à déterminer les effets du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Bien que les résultats des études observationnelles suggèrent des avantages cliniques du diagnostic précoce de la mucoviscidose, ces résultats sont difficiles à interpréter en raison du potentiel de biais de confusion (c. les groupes dépistés et non dépistés peuvent ne pas représenter adéquatement leurs populations sous-jacentes respectives) et le biais de délai (c'est-à-dire que le groupe dépisté peut sembler avoir un taux de survie plus élevé en raison d'un intervalle de temps plus long entre le diagnostic et le décès). Nous avons également évalué la probabilité qu'un essai clinique contrôlé puisse démontrer l'avantage d'une détection précoce en effectuant des calculs de puissance pour évaluer le nombre de sujets nécessaires dans une telle étude. Les taux attendus de divers résultats de mortalité et de morbidité ont été dérivés du rapport de données annuel du registre des patients de la Fondation de la mucoviscidose de 1994. En utilisant a = 0,05 (test bilatéral) et b = 0,20, un total de 2 105 nouveau-nés fibro-kystiques serait nécessaire dans les groupes cas et témoin pour mesurer une réduction de 50 % de la mortalité associée à une intervention particulière avant l'âge de 5 ans. ans chez les nouveau-nés qui ont un taux de mortalité annuel de référence de 2,2 %. Pour une réduction de 50 % des décès causés par la mucoviscidose avant l'âge de 10 ans (taux de mortalité : 4,4 %), 1 034 enfants seraient nécessaires dans chaque groupe. Pour une réduction de 50 % des taux des paramètres de croissance et de morbidité les plus courants (c. Dans un essai clinique hypothétique mené dans une région où le taux d'incidence de la mucoviscidose chez les nourrissons blancs était de 1 sur 3 400 et 100 000 nourrissons blancs naissaient chaque année, l'essai devrait être mené pendant plus de 50 ans pour détecter une réduction de 50 % de la mortalité. pour les enfants de moins de 5 ans. Ainsi, à moins que des réductions substantielles de la morbidité et de la mortalité ne soient observées, un essai clinique régional peut ne pas être utile pour évaluer l'utilité clinique du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés au cours des 10 prochaines années. Si l'action de santé publique dépend des résultats de petits essais cliniques, la mise en œuvre de programmes de dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés pourrait ne jamais progresser, même si les analyses des résultats du dépistage démontrent des avantages cliniques. En raison des problèmes méthodologiques associés aux études épidémiologiques observationnelles et des tailles d'échantillons limitées disponibles pour les essais cliniques régionaux, les responsables de la santé publique sont confrontés au dilemme possible de faire des recommandations de politique de santé publique concernant le dépistage des nouveau-nés pour la mucoviscidose sans données adéquates concernant l'efficacité d'un tel dépistage. .

Mise à jour sur les thérapies médicales, génétiques et chirurgicales pour la mucoviscidose -- Bonnie W. Ramsey, M.D., Université de Washington

La maladie pulmonaire FK est associée à des sécrétions visqueuses et purulentes. Les pierres angulaires du traitement de la mucoviscidose ont été la correction de l'insuffisance pancréatique par remplacement enzymatique, l'inversion des carences nutritionnelles et vitaminiques secondaires. et des agents mucoactifs (12). Les agents qui réduisent les propriétés viscoélastiques des expectorations ont longtemps été préconisés pour améliorer le dégagement des voies respiratoires. Un nouvel agent mucoactif, la rhDNase, développé avec la technologie recombinante, a démontré son efficacité pour réduire à la fois l'obstruction des voies respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose et le risque d'exacerbations respiratoires nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (13). L'enzyme est disponible pour les patients depuis 1994 et est sans danger à la dose recommandée de 2,5 mg par jour par inhalation.

Les patients atteints de mucoviscidose subissent des exacerbations pulmonaires périodiques, qui sont identifiées par une augmentation des symptômes pulmonaires et des sécrétions des voies respiratoires. Le traitement standard pour de telles exacerbations est l'administration parentérale de deux antibiotiques pendant 14 à 21 jours, une intensification de la clairance des voies respiratoires et d'autres thérapies adjuvantes (par exemple, l'utilisation de bronchodilatateurs ou d'agents anti-inflammatoires) (14). Traditionnellement, l'utilisation d'antibiotiques prophylactiques à long terme a été préconisée potentiellement pour réduire la fréquence des exacerbations pulmonaires. Cependant, l'utilisation d'une prophylaxie antistaphylococcique orale n'a pas considérablement réduit la fréquence d'exacerbation ou de progression de la maladie pulmonaire et peut augmenter le risque des patients de développer des bactéries résistantes aux antibiotiques (12,15). L'utilisation d'antibiotiques inhalés par les patients atteints de mucoviscidose est attrayante pour les fournisseurs de soins de santé, car des concentrations élevées peuvent être délivrées directement au site d'infection avec une faible absorption systémique. Les patients recevant un traitement à la tobramycine à haute dose ont présenté une amélioration de la fonction pulmonaire et une réduction de 99,9 % de la densité bactérienne des expectorations (16). L'utilisation d'autres antibiotiques inhalés (par exemple, la colistine) est à l'étude (17).

Les infections pulmonaires chez les personnes fibro-kystiques sont associées à une réponse inflammatoire intense (principalement neutrophile). Les interventions thérapeutiques pour moduler cette réponse inflammatoire sont devenues de plus en plus populaires. L'ibuprofène, un agent anti-inflammatoire non stéroïdien qui inhibe la migration et l'activation des neutrophiles, a été étudié. Sur 85 patients atteints de mucoviscidose, les patients prenant de l'ibuprofène ont présenté une baisse du VEMS moins importante que ceux prenant un placebo (18), l'effet le plus important s'est produit chez les enfants âgés de 5 à 13 ans. L'utilisation efficace de cette thérapie nécessite une surveillance régulière des concentrations sériques d'ibuprofène.

Aucune thérapie biologique ou pharmacologique dirigée contre le défaut primaire du canal chlorure n'est actuellement disponible. Cependant, plusieurs essais précoces (c. Plusieurs systèmes de transfert de gènes, à la fois viraux et non viraux, sont en cours de développement pour administrer l'ADNc de CFTR aux voies respiratoires (19). Plusieurs approches pharmacologiques sont également testées comme moyen d'améliorer la fonction CFTR. Ces approches impliquent d'augmenter le trafic de la protéine vers la membrane apicale, d'améliorer l'activation de la protéine CFTR mutante et de contourner le transport de chlorure médié par CFTR et d'utiliser des canaux alternatifs.

Cours clinique des nourrissons atteints de mucoviscidose : possibilités d'intervention précoce -- Frank J. Accurso, M.D., Marci K. Sontag, M.S., Faculté de médecine de l'Université du Colorado

L'identification des nouveau-nés atteints de mucoviscidose grâce au dépistage basé sur l'IRT a permis aux chercheurs d'examiner les premiers stades de la maladie. Un large éventail d'anomalies a été identifié chez les nourrissons atteints de mucoviscidose. Les nourrissons atteints de mucoviscidose ont une croissance, un état nutritionnel et une fonction pancréatique anormaux à l'âge de 2 mois (20-22). La malnutrition protéino-calorique continue de survenir chez les nourrissons atteints de mucoviscidose (23). Des virus spécifiques - en particulier le virus respiratoire syncytial - ont été identifiés chez des nourrissons atteints de mucoviscidose qui ont été hospitalisés pour des problèmes respiratoires (24). Des études sur les voies respiratoires supérieures et inférieures ont démontré que les nourrissons atteints de mucoviscidose identifiés par dépistage au cours de la période néonatale présentent des signes d'infection par des agents pathogènes courants - Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa (25,26). De plus, une inflammation dominée par les neutrophiles est présente dans les premiers stades de la mucoviscidose et, dans certains cas, sans signe d'infection concomitante (20,21). Ces résultats identifient plusieurs possibilités de traitement précoce de la mucoviscidose, y compris de meilleures interventions nutritionnelles visant à améliorer la croissance pendant la petite enfance. De plus, la malnutrition protéino-calorique peut être une complication évitable de la mucoviscidose si le diagnostic et le traitement par les enzymes pancréatiques sont mis en œuvre tôt. Les essais de traitement d'agents antiviraux devraient également réduire la morbidité respiratoire chez les nourrissons. Étant donné que les nourrissons atteints de mucoviscidose ont des agents pathogènes et une inflammation dans leurs voies respiratoires inférieures, il peut être nécessaire de commencer des traitements contre l'infection et l'inflammation dès la petite enfance pour ralentir le développement de la maladie pulmonaire suppurée progressive qui survient plus tard dans la vie. Étant donné que les personnes atteintes de mucoviscidose et infectées par P. aeruginosa présentent une détérioration plus rapide de la fonction pulmonaire et que le taux de survie de ces patients est amélioré dans les centres dans lesquels P. aeruginosa est traité de manière agressive, la réduction du taux de colonisation de cet agent pathogène est un objectif important dans le traitement précoce (27). En résumé, les preuves cliniques que presque toutes les caractéristiques de la mucoviscidose surviennent pendant la période néonatale suggèrent la nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces. Des essais cliniques contrôlés sont nécessaires pour démontrer les avantages d'une intervention précoce.

Problèmes liés à la mise en œuvre du dépistage néonatal de la mucoviscidose -- Drucy S. Borowitz, M.D., Université d'État de New York à Buffalo

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive qui est chronique, progressive et limite la vie. Il existe plus de 700 mutations du gène responsable de la mucoviscidose, mais même parmi les patients ayant le même génotype, la gravité de la maladie varie considérablement. La plupart des quelque 25 000 personnes atteintes de mucoviscidose aux États-Unis sont suivies dans des centres de soins agréés par la CFF (28). Ces 114 centres sont conformes aux normes nationales, et les données collectées pour les patients suivis dans ces centres sont soumises au Registre national des CFF.

Actuellement, la mucoviscidose est diagnostiquée cliniquement. En 1995, environ 60 % des patients atteints de mucoviscidose nouvellement diagnostiquée étaient âgés de moins d'un an et 90 % avaient moins de 15 ans. Lorsque les patients sont diagnostiqués et référés à un centre de soins de mucoviscidose, une équipe de professionnels (y compris des médecins, des infirmières, des travailleurs sociaux, des nutritionnistes, des inhalothérapeutes et des conseillers en génétique) aide les familles à faire face au diagnostic, les éduque sur la maladie et commence le traitement interventions.

Aux États-Unis, on estime que 80 % des personnes atteintes de mucoviscidose sont suivies dans des centres de soins de mucoviscidose (6). Si le dépistage néonatal était institué, l'augmentation de la détermination des cas ne nécessiterait probablement pas de ressources de soins supplémentaires substantielles. Cependant, l'identification des patients présymptomatiques par le dépistage au cours de la période néonatale pourrait conduire les systèmes de soins gérés à limiter l'accès aux centres de soins de la mucoviscidose. Étant donné que peu de résultats objectifs peuvent être mesurés chez les enfants de moins de 5 ans atteints de mucoviscidose, la surveillance par des experts des changements subtils de l'évolution de la maladie est essentielle. Une communication efficace entre les programmes de dépistage de l'État et les centres de soins de la mucoviscidose sera essentielle si le dépistage néonatal est mis en œuvre. Les rapports aux centres de soins de la mucoviscidose et aux autorités sanitaires de l'État seraient idéalement accomplis par mandat législatif.

Certains programmes de dépistage des nouveau-nés incluent un niveau de test génétique qui, comme effet secondaire, identifiera les porteurs de la mucoviscidose. Si un État met en œuvre un programme de dépistage de la mucoviscidose pour les nouveau-nés qui comprend une analyse des mutations, un nombre suffisant de conseillers en génétique doit être disponible pour discuter des résultats des tests avec les porteurs de la mucoviscidose. Des études ont démontré que les familles à haut risque d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose font des choix en matière de reproduction basés sur la connaissance du statut de porteur. Cependant, les centres de prise en charge de la mucoviscidose n'ont pas les ressources nécessaires pour offrir un conseil génétique aux familles qui n'ont pas d'enfant atteint de mucoviscidose.

Conception et exécution de l'essai de dépistage néonatal de la fibrose kystique du Wisconsin -- Michael R. Kosorok, Ph.D., Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group, Université du Wisconsin, État du Wisconsin Laboratoire d'hygiène et faculté de médecine du Wisconsin

Le projet de dépistage néonatal du Wisconsin est un essai clinique randomisé qui a fourni des données concernant les avantages et les risques du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Tous les nourrissons nés dans le Wisconsin entre le 15 avril 1985 et le 30 juin 1994 ont été répartis au hasard dans un groupe de dépistage (c.-à-d. diagnostic précoce) ou de contrôle (c.-à-d. diagnostic standard). L'attribution des groupes aléatoires a été déterminée par le dernier chiffre du numéro de laboratoire d'État attribué à l'échantillon de goutte de sang. Le statut CF de tous les nourrissons a été déterminé par un test de chlorure de sueur après dépistage avec un test IRT à un seul niveau ou un test IRT/ADN à deux niveaux. Pour les nourrissons assignés au hasard au groupe dépisté, les résultats positifs ont été signalés aux parents, qui ont été invités à passer un test de sueur. Pour les nourrissons assignés au hasard au groupe témoin, les résultats du test ont été stockés dans une base de données et rapportés lorsque l'enfant était âgé de 4 ans (à moins qu'un diagnostic de mucoviscidose n'ait été posé). Un système de surveillance active a été mis au point et un comité de surveillance des politiques et des données a été établi pour surveiller l'intégrité et la sécurité de l'étude. Les problèmes éthiques impliqués dans cette conception ont été publiés ailleurs (29).

Au total, 143 cas de mucoviscidose ont été diagnostiqués soit par dépistage au cours de la période néonatale, soit, pour les nourrissons dont le test de dépistage était faussement négatif, diagnostiqués sur la base de signes et de symptômes. L'âge moyen au moment du diagnostic pour les patients sans iléus méconial était plus faible dans le groupe dépisté (moyenne = 12,7 semaines) que dans le groupe témoin (moyenne = 80,6 semaines p inférieur à 0,001). La répartition globale par âge du groupe témoin n'était pas très différente de celle de la population totale des États-Unis de patients atteints de mucoviscidose nouvellement diagnostiquée, comme indiqué dans le registre CFF. Les résultats pulmonaires primaires ont été évalués sur la base des scores de radiographie thoracique du Wisconsin et des données sur la fonction pulmonaire. Les résultats nutritionnels primaires ont été évalués sur la base de la taille et du poids ajustés en fonction de l'âge. Ces résultats ont été stratifiés selon le statut d'iléus méconial, le statut fonctionnel pancréatique, le sexe, l'âge et le centre (c'est-à-dire Madison ou Milwaukee). Les données ont été analysées régulièrement en utilisant la procédure d'analyse de covariance pour des mesures répétées, le groupe de traitement était le principal effet d'intérêt et les variables de stratification étaient des covariables. Les calculs originaux de la taille de l'échantillon ont déterminé qu'environ 45 patients par groupe de traitement seraient nécessaires pour détecter une différence cliniquement significative avec une puissance de 80 % pour une erreur de type I de 5 %. L'évaluation de l'état nutritionnel est terminée, mais comme l'accumulation des données pour les résultats pulmonaires a pris du temps, ces résultats n'ont pas été analysés, des données suffisantes devraient être disponibles pour compléter ces analyses en 1998.

Évaluation des avantages, des risques et des coûts du dépistage néonatal de la mucoviscidose dans le Wisconsin -- Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Michael R. Kosorok, Ph.D., Michael J. Rock, MD, the Wisconsin Kystic Groupe d'étude sur le dépistage néonatal de la fibrose, Université du Wisconsin, Wisconsin State Laboratory of Hygiene et Medical College of Wisconsin

En 1985, une évaluation complète du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés a été mise en œuvre sous la forme d'un essai randomisé dans les deux centres de mucoviscidose du Wisconsin pour répondre à l'hypothèse selon laquelle le dépistage néonatal de la mucoviscidose serait bénéfique sans présenter de risques majeurs. Nos résultats indiquent que les preuves biochimiques d'une nutrition inadéquate sont courantes au moment du diagnostic chez les nourrissons qui sont dépistés pour la mucoviscidose en tant que nouveau-nés (c. , mais cette thérapie a corrigé les faibles taux d'albumine sérique et de vitamines liposolubles. Les nourrissons du groupe dépisté qui n'avaient pas d'iléus méconial avaient en moyenne des percentiles de taille et de poids sensiblement plus élevés au moment du diagnostic. Les analyses statistiques évaluant la période de suivi de 10 ans ont révélé que le groupe dépisté a également obtenu des scores sensiblement plus élevés sur les indices anthropométriques. Une analyse de mesures répétées utilisant des méthodes d'équation d'estimation généralisée avec une matrice de corrélation de travail d'indépendance, un lien logit et une variance binaire (30) a été effectuée pour évaluer les différences entre les groupes dépistés et témoins dans la proportion d'enfants en dessous du 10e centile pour le poids et la taille. Cette analyse a été menée pour toutes les données disponibles jusqu'au 15 octobre 1996. Les analyses ont été ajustées pour les covariables d'âge, de sexe, de centre de mucoviscidose, de génotype, d'état pancréatique, de poids à la naissance et d'âge au moment du diagnostic. sexe sur ces covariables. Les enfants du groupe témoin étaient 3,06 fois plus susceptibles d'avoir un poids inférieur au 10e centile (intervalle de confiance =1,29, 7,22 p=0,011) et 3,54 fois plus susceptibles d'être en dessous du 10e centile pour la taille (IC=1,29, 9,71 p=0,014).

La composante d'évaluation des risques de ce projet comprenait plusieurs problèmes psychosociaux. Nos résultats indiquent que l'anxiété et la colère à court terme peuvent survenir dans les familles de nourrissons testés faussement positifs, et qu'une communication adéquate est essentielle pour atténuer les inquiétudes de ces familles. Une étude associée sur le stress chez les mères dont les nourrissons avaient des résultats de dépistage faussement positifs a révélé que ces mères avaient moins de stress mais une plus grande anxiété par rapport aux mères de nourrissons testés négatifs pour la mucoviscidose.

Un risque médical pour les jeunes enfants atteints de mucoviscidose est l'acquisition de P. aeruginosa. Dans l'ensemble, aucune différence dans l'acquisition d'agents pathogènes respiratoires n'existait entre les groupes dépistés et témoins. L'évaluation des données entre et au sein des deux centres, cependant, a révélé que les facteurs de risque suivants sont associés à une acquisition plus précoce de P. aeruginosa chez les patients dépistés : l'emplacement urbain ayant récemment reçu un diagnostic, les jeunes enfants et les patients plus âgés atteints de mucoviscidose dans la clinique du même temps et les situations sociales dans lesquelles les patients atteints de mucoviscidose interagissent.Ces résultats suggèrent que les expositions cliniques ou les interactions sociales peuvent prédisposer les patients atteints de mucoviscidose à l'infection à P. aeruginosa, et que les cliniques séparées peuvent être appropriées pour les jeunes enfants diagnostiqués par dépistage comme atteints de mucoviscidose.

Dépistage des nouveau-nés Problèmes de consentement éclairé -- Linda McCabe, Ph.D., Edward R.B. McCabe, M.D., Ph.D., Université de Californie à Los Angeles

Des programmes de dépistage des nouveau-nés ont été mis en place en réponse à l'activisme des parents d'enfants atteints de PCU. Ces parents ne voulaient pas que leurs enfants ne soient pas traités et deviennent ainsi mentalement retardés par la phénylalanine dans un régime normal, alors que l'initiation d'un régime pauvre en phénylalanine au début de la période néonatale assurerait un développement intellectuel normal. Chaque État a un programme de dépistage pour les nouveau-nés qui comprend la PCU, l'hypothyroïdie congénitale et d'autres troubles. Les troubles dépistés chez les nouveau-nés et les exigences en matière de consentement éclairé varient d'un État à l'autre. Les normes de l'État varient de la dissidence éclairée à l'éducation approfondie avant le consentement éclairé. Plusieurs prises de position récentes concernant le consentement éclairé pour les tests génétiques ont des implications pour le dépistage des nouveau-nés. Parmi ceux-ci se trouvent un document et un éditorial d'accompagnement en pathologie médicale diagnostique préparés par des participants du Centre national de recherche sur le génome humain (maintenant l'Institut national de recherche sur le génome humain) et l'atelier parrainé par le CDC. D'autres documents de position comprennent des déclarations de l'American College of Medical Genetics (ACMG), de l'American Society of Human Genetics (ASHG) et de la déclaration conjointe ACMG/ASHG sur les tests génétiques chez les enfants (31-35). Les points de vue largement disparates exprimés dans ces articles ont des implications différentes pour le consentement éclairé pour le dépistage des nouveau-nés. Certains suggèrent qu'aucune personne âgée de moins de 18 ans ne devrait être testée à moins qu'elle ne bénéficie d'un bénéfice médical immédiat, tandis que d'autres reconnaissent les différents âges auxquels les enfants deviennent responsables de leurs propres décisions en matière de soins de santé. La préoccupation concernant l'exclusion des enfants de la recherche clinique a conduit l'Institut national de la santé infantile et du développement humain et l'Académie américaine de pédiatrie à parrainer un atelier en 1996 intitulé « Inclusion des enfants dans la recherche clinique » (36). En raison des implications que les positions de ces agences ont pour le consentement éclairé pour le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés, les effets des programmes de dépistage des nouveau-nés à l'échelle de l'État et les coûts et avantages que le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés peut avoir sur la santé immédiate et à long terme. des nourrissons atteints de mucoviscidose doit être pris en compte.

Problèmes éthiques dans l'élaboration d'une politique de santé publique pour le dépistage néonatal : l'expérience de la mucoviscidose -- Benjamin S. Wilfond, M.D., Université de l'Arizona

La décision de la politique de santé d'établir un nouveau programme de dépistage des nouveau-nés est le résultat de considérations cliniques, sociopolitiques et éthiques qui peuvent être évaluées à travers deux modèles complémentaires : le modèle extemporané et le modèle probatoire (36). Le modèle extemporané est descriptif et reconnaît le rôle de la pratique professionnelle et des forces juridiques, du marché et des consommateurs dans la détermination de la norme de diligence. Le modèle de preuve est prescriptif et suggère que des données empiriques sont nécessaires avant de prendre une décision en matière de politique de santé. Cependant, l'idée maîtresse du modèle de preuve est que les données seules sont insuffisantes en raison d'évaluations normatives supplémentaires qui se réfèrent à des décisions concernant la valeur : la valeur de l'intervention ou la valeur des données sur l'intervention. De telles décisions devraient inclure à la fois la contribution du public à partir d'un sondage ou d'une recherche de groupe de discussion et la représentation du public au sein des comités consultatifs régionaux ou nationaux. Le modèle de preuve attire l'attention sur plusieurs enjeux stratégiques émergents concernant l'évaluation normative des avantages et des risques du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés.

Les avantages thérapeutiques potentiels du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés peuvent être maximisés en veillant à ce que tous les enfants identifiés comme atteints de mucoviscidose aient accès à des centres de traitement complets. Cependant, des données supplémentaires doivent être collectées au fur et à mesure que les traitements changent. Par exemple, une thérapie efficace pour la mucoviscidose pourrait améliorer ou atténuer davantage la valeur du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Ainsi, l'un des avantages du dépistage des nouveau-nés est l'identification de sujets pour des essais d'interventions précoces.

Bien que les enfants atteints de mucoviscidose bénéficieraient des tests de dépistage, les plus grands dommages peuvent être une détresse passagère ou une confusion à long terme chez les familles qui ont des nourrissons avec des résultats faussement positifs aux tests de dépistage. Davantage de données sont nécessaires sur les approches du conseil génétique et du suivi des nourrissons dont le test de dépistage de la mucoviscidose est faussement positif et qui sont identifiés comme porteurs. Une attention plus poussée devrait être accordée à l'amélioration du processus de consentement éclairé, en particulier lorsque les porteurs sont identifiés. Les familles d'enfants testés faussement positifs devraient être impliquées dans la prise de décisions en matière de politique de santé.

Les avantages du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés devraient être priorisés dans le contexte d'autres services destinés aux familles ayant des enfants atteints de mucoviscidose. Par exemple, si des ressources fiscales publiques supplémentaires sont disponibles pour les soins de la mucoviscidose, ces ressources pourraient être dépensées pour le dépistage néonatal pour un meilleur accès aux soins médicaux et hospitaliers primaires ou pour les soins infirmiers ambulatoires, la thérapie respiratoire et les services nutritionnels, professionnels et sociaux. Les avantages doivent également être considérés dans le contexte d'autres avantages sociaux et de soins de santé potentiels pour tous les enfants (par exemple, les soins prénatals, les vaccinations et les soins primaires).

Peser les avantages et les risques du dépistage des nouveau-nés, en tant que question de politique normative, nécessite une large participation du public. Les familles de personnes fibro-kystiques, les familles d'enfants dont le test est faussement positif pour la mucoviscidose et le grand public devraient participer à la prise de décisions politiques.

Problèmes de laboratoire Comparaison des méthodes de dépistage néonatal et utilisation du test de la sueur pour le diagnostic de la mucoviscidose -- Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group, Université du Wisconsin, Wisconsin State Laboratory of Hygiene , et Medical College of Wisconsin

Nous avons évalué le dépistage des nouveau-nés pour la mucoviscidose pendant environ 10 ans dans le Wisconsin. Nous avons étudié les procédures de dépistage utilisées et les caractéristiques des nourrissons qui ont été testés faussement positifs pour la mucoviscidose. L'un des objectifs était de comparer une méthode de dépistage IRT à un seul niveau avec une méthode à deux niveaux dans laquelle les tests IRT et les analyses d'ADN sont utilisés pour détecter la mutation la plus courante (c'est-à-dire DF508) responsable de la mucoviscidose. Nous avons également examiné l'avantage d'inclure jusqu'à 10 mutations CFTR supplémentaires dans le protocole de dépistage. De 1985 à 1994, un total de 220 862 nouveau-nés ont été dépistés par le protocole IRT et 104 308 nouveau-nés ont été dépistés par le protocole IRT/ADN. Pour le protocole IRT, les nouveau-nés avec un IRT supérieur ou égal à 180 ng/mL ont été considérés comme positifs, ces nourrissons ont ensuite subi un test standard de chlorure de sueur pour déterminer le statut CF. Pour le protocole IRT/ADN, des échantillons de l'échantillon de sang néonatal séché d'origine avec une IRT supérieure ou égale à 110 ng/mL ont été testés pour la présence de la mutation DF508 si le test ADN révélait un ou deux allèles DF508, un test de la sueur était obtenu. Une enquête sur les procédures de test de la sueur chez les nourrissons âgés de moins de 1 an a été réalisée, révélant que l'iontophorèse quantitative peut être utilisée avec succès et de manière fiable pour évaluer les niveaux de chlorure dans la sueur des enfants âgés de moins de 6 semaines. Nous avons également observé qu'un seuil diagnostique de 40 mEq/L est le plus approprié et que les tests de la sueur doivent être effectués et interprétés avec prudence - en particulier les tests de porteurs hétérozygotes CF (37). Nos résultats ont indiqué que les deux méthodes de dépistage donnent une spécificité élevée. La sensibilité était plus élevée avec le protocole IRT/ADN, mais les différences n'étaient pas statistiquement significatives. Le test IRT/ADN à deux niveaux avait la sensibilité la plus élevée de tous les tests de dépistage néonatals actuels. La valeur prédictive positive du protocole de dépistage IRT/ADN, cependant, était de 15,2 %, et la valeur prédictive positive du protocole IRT n'était que de 6,4 % (p inférieur à 0,05). L'évaluation de la population testée faussement positive pour la mucoviscidose par la méthode IRT/ADN a révélé que la méthode à deux niveaux élimine le nombre disproportionné de nourrissons avec de faibles scores d'Apgar et la forte prévalence de Noirs identifiés précédemment dans notre étude de nouveau-nés avec des niveaux élevés d'IRT . Nous avons observé que 55% des nourrissons testés positifs pour la mucoviscidose par la méthode ADN étaient homozygotes pour DF508, et 40% avaient un tel allèle. L'ajout d'analyses pour 10 mutations CFTR supplémentaires n'a qu'un effet minime sur la sensibilité mais augmenterait considérablement le coût du dépistage. Les avantages du protocole IRT/ADN par rapport à l'analyse IRT comprennent une valeur prédictive positive améliorée, une réduction du nombre de nourrissons testés faussement positifs, un diagnostic plus rapide avec élimination des échantillons de rappel et l'identification des familles de porteurs hétérozygotes CF pour le conseil génétique. Nous avons également étudié les coûts impliqués dans le diagnostic de la mucoviscidose sur la base des signes et des symptômes. Cette analyse a révélé qu'au Wisconsin, le coût moyen par cas de mucoviscidose diagnostiqué est similaire à celui des autres méthodes de dépistage néonatal et des procédures de diagnostic standard.

Comparaison des stratégies de dépistage : la valeur des tests IRT répétés -- Keith B. Hammond, M.S., Université du Colorado

Les premiers protocoles publiés pour le dépistage néonatal à l'aide de mesures IRT par gouttes de sang séché (DBS) étaient basés sur l'observation que les nourrissons atteints de mucoviscidose présentaient des niveaux élevés d'IRT qui pouvaient persister pendant plusieurs mois ou plus, alors que les niveaux chez les nourrissons dont le test était faussement positif étaient généralement est revenu à la normale dans les premières semaines de vie. Ces protocoles exigeaient que les nouveau-nés présentant des taux élevés d'IRT soient à nouveau testés à l'âge d'environ 1 mois. Seuls les nourrissons présentant une élévation persistante de l'IRT ont ensuite été référés pour un test de sueur diagnostique. Les préoccupations concernant cette stratégie comprennent le nombre important de résultats faussement positifs après le dépistage initial, l'anxiété parentale provoquée par la nécessité d'obtenir un deuxième échantillon de sang et la possibilité de résultats faussement négatifs à partir du deuxième échantillon de sang de nourrissons atteints de mucoviscidose et ont une détérioration rapide de la fonction pancréatique. Plusieurs programmes de dépistage ont adopté l'utilisation d'un test « à deux niveaux », dans lequel l'analyse des mutations génétiques est effectuée sur l'ADN extrait de la tache de sang initiale. Cette méthode évite la nécessité d'un test sanguin répété et fournit une confirmation diagnostique de la mucoviscidose chez certains nourrissons sans avoir besoin d'un test de la sueur. Un effet secondaire indésirable de cette approche est l'identification à la fois des porteurs et des nourrissons atteints de mucoviscidose. De plus, la sensibilité du dépistage basé sur la mutation DF508 seule peut être compromise en fonction de la fréquence dans la population d'autres mutations CF.

Au cours de 1982-1995, un total de 203 des 718 507 nourrissons nés au Colorado qui ont été dépistés pour la mucoviscidose ont été testés positifs pour la maladie, pour une incidence calculée de 1 sur 3 539. Trente-sept (18,2 %) de ces nourrissons ont eu un iléus méconial pendant la période néonatale. En raison de la présentation clinique précoce et de la variabilité connue des valeurs de l'IRT chez ces nourrissons, le dépistage n'est pas considéré comme pertinent pour le diagnostic de ces cas. Sur les 166 nourrissons restants connus pour avoir la mucoviscidose, 10 (6,2 %) ont obtenu un résultat faussement négatif après le dépistage initial. En 1985, un patient dont le test de dépistage initial était positif a obtenu un résultat faussement négatif après des tests répétés selon nos critères de coupure d'origine. Aucun autre résultat faussement négatif après la répétition des tests n'est survenu après que le niveau seuil a été abaissé pour inclure ce patient. En plus des nourrissons avec des résultats faussement négatifs, deux nourrissons avec des valeurs IRT élevées n'ont pas été suivis en raison d'erreurs administratives.

Des génotypes ont été obtenus pour 120 nourrissons atteints de mucoviscidose dont le test IRT était positif et qui ne présentaient pas d'iléus méconial. Huit (6,7%) de ces nourrissons n'avaient pas de mutation DF508 et auraient été manqués si cela avait été la seule mutation testée. Ces omissions se seraient ajoutées au taux de faux négatifs observé de 6,2 % après le dépistage initial, à moins qu'un niveau de coupure inférieur n'ait été utilisé pour sélectionner les échantillons pour l'analyse des mutations. Bien que les valeurs réelles de l'IRT soient inconnues pour chacun des 10 patients qui ont été testés faussement négatifs après le dépistage initial de l'IRT, plusieurs patients avaient des valeurs proches du seuil, suggérant qu'ils auraient été inclus si ce niveau avait été abaissé. Cependant, deux (20 %) des nourrissons testés faux négatifs n'avaient pas de copie de la mutation DF508 (G542X/G551 et UNK/UNK), et deux avaient des valeurs IRT considérées dans la plage normale, indiquant que dans notre population, quel que soit le niveau seuil initial de l'IRT utilisé, les tests d'analyse de mutation uniquement pour la mutation DF508 auraient une sensibilité inférieure à celle des tests IRT répétés.

Problèmes de tests de laboratoire et assurance qualité pour le dépistage de la mucoviscidose -- W. Harry Hannon, Ph.D., National Center for Environmental Health, CDC

L'introduction du DBS comme source d'échantillons pour la phénylcétonurie (PCU) en 1961 a conduit au développement de programmes de dépistage pour les nouveau-nés qui utilisent des gouttelettes de sang recueillies sur papier filtre (FP) à partir d'un talon de nouveau-nés peu de temps après leur naissance. Un dépistage efficace des nouveau-nés grâce à des analyses de ces échantillons de DBS, combiné à des études de diagnostic et de traitement de suivi, aide à prévenir l'arriération mentale et la mort prématurée. Aux États-Unis, des échantillons de DBS sont systématiquement prélevés sur plus de 95 % de tous les nouveau-nés.

Deux composants de laboratoire qui sont nécessaires pour l'expansion des tests de FC sont la normalisation et l'assurance qualité (AQ). La normalisation des procédures et des paramètres de test permet de garantir que des services cohérents et de haute qualité sont fournis par tous les laboratoires. Les efforts d'AQ sont essentiels pour documenter la fiabilité et l'exactitude et pour établir que les tests de laboratoire peuvent être considérés avec confiance par la communauté de la santé publique. Les personnes du CDC et celles qui dépistent les nouveau-nés ont standardisé les performances de la matrice FP utilisée pour la collecte DBS afin de minimiser les variances et de contrôler les problèmes que le FP a contribué aux méthodes analytiques. Une norme nationale approuvée pour la collecte DBS (38) définit spécifiquement les critères de collecte de sang sur la PF et de mesure des paramètres de PF nécessaires pour une performance constante. Des lignes directrices approuvées pour l'utilisation des tests de la sueur dans la confirmation sont disponibles depuis 1994 (39). Un projet de document pour la normalisation nationale du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés est actuellement en cours d'examen par les personnes impliquées dans le dépistage des nouveau-nés. Le document fournit des conseils pour plusieurs éléments des tests de FC, y compris ceux concernant les DBS. Cependant, aucun matériau de référence certifié pour l'IRT n'a été développé par une organisation indépendante expérimentée dans la production de matériaux de référence.

Deux sondages sur les tests d'aptitude sont utilisés pour assurer la qualité des tests de mucoviscidose : le sondage CAEN IRT QA (France) et le programme Newborn Screening QA de la Human Genetics Society of Australasie (Nouvelle-Zélande). Les services d'assurance qualité pour les tests de dépistage DBS qui détecteront la mucoviscidose ne sont pas fournis par le programme national d'assurance qualité pour le dépistage néonatal des États-Unis. Certains problèmes de comparabilité des dosages ont été observés par les programmes d'AQ. Les différents types de matériel de test d'AQ distribués par les deux fournisseurs d'enquêtes ne produisent pas toujours des résultats de test équivalents. Les spécificités différentes des anticorps dans les kits de dosage utilisés par les participants rendent difficile la détermination d'une concentration et la recherche d'une source reproductible de trypsine qui donne des résultats comparables autour des valeurs seuil sélectionnées pour tous les dosages. Le nombre approprié de mutations d'ADN à dépister et la meilleure méthode de simulation de ces mutations par des matériaux d'AQ sont indéterminés. Actuellement, les services d'assurance qualité ne prennent en charge que les mesures des allèles DF508.

Bien que des améliorations et des améliorations soient nécessaires pour les tests de FC, l'infrastructure de normalisation des laboratoires est disponible pour guider les tests, et les programmes d'AQ qui surveillent et documentent les performances du laboratoire sont opérationnels. Par conséquent, la normalisation des laboratoires et les problèmes d'AQ ne devraient pas empêcher l'inclusion du dépistage de la mucoviscidose dans le panel de tests de routine actuel pour les nouveau-nés. Cependant, même avec une standardisation substantielle des laboratoires et d'excellents programmes d'AQ, les diagnostics corrects pour des résultats de tests particuliers seront dans certains cas incertains jusqu'à ce que les définitions de cas pour certains troubles associés à la mucoviscidose ciblés par les efforts de dépistage puissent être spécifiées.

Rentabilité L'impact économique du dépistage néonatal de la mucoviscidose en population -- Noreen L. Qualls, Dr.PH, MSPH, Joanne Cono, MD, Sc.M., Alison E. Kelly, MPIA, Muin J. Khoury, MD, Ph.D., Centre national pour la santé environnementale, CDC

Nous avons évalué le rapport coût-efficacité de quatre protocoles de dépistage néonatal de la mucoviscidose : deux protocoles de test IRT/IRT/sueur (réalisés au Colorado et en Italie) et deux protocoles de test IRT/ADN/sueur (réalisés en Australie et au Wisconsin) (40-43 ). L'évaluation du rapport coût-efficacité de quatre protocoles de dépistage néonatal impliquait a) la construction d'un arbre de décision pour chaque protocole b) la détermination de la valeur prédictive positive et de la probabilité de conformité à chaque test de dépistage c) l'estimation des coûts de collecte d'échantillons sanguins, de réalisation des tests de dépistage, et informer et éduquer les familles sur les résultats des tests pendant une période d'un an d) dériver le nombre moyen de nouveau-nés atteints de mucoviscidose détectés pour 100 000 nouveau-nés testés e) estimer deux rapports coût-efficacité - le coût moyen par nouveau-né testé pour la mucoviscidose et le coût par nouveau-né détecté comme atteint de mucoviscidose et f) effectuer des analyses de sensibilité pour des estimations de coût et de probabilité incertaines. Le nombre moyen de nouveau-nés atteints de mucoviscidose détectés pour 100 000 nouveau-nés testés était de 17 au Colorado, 19 au Wisconsin, 27 en Italie et 31 en Australie. Le coût moyen par nouveau-né testé pour la mucoviscidose était de 5,54 $ au Colorado, de 5,68 $ en Italie, de 5,80 $ en Australie et de 5,96 $ au Wisconsin, calculé en dollars américains de 1994. Le coût moyen par nouveau-né détecté comme atteint de mucoviscidose était de 18 710 $ en Australie, de 21 037 $ en Italie, de 31 368 $ au Wisconsin et de 32 588 $ au Colorado, calculé en dollars américains de 1994. Dans tous les protocoles de dépistage néonatal, le coût moyen par nouveau-né atteint de mucoviscidose détecté augmentait à mesure que la probabilité de conformité aux tests de sueur de suivi diminuait de 100 % à 25 %. Dans cette application spécifique des méthodes d'analyse décisionnelle, le protocole australien de dépistage néonatal était la stratégie de prévention privilégiée, car il détectait les nouveau-nés les plus touchés par la mucoviscidose au moindre coût.Cependant, le numérateur de ce rapport coût-efficacité était inférieur au coût réel de chaque protocole car il n'incluait que trois des sept coûts de ressources possibles encourus par le dépistage néonatal, ignorait les coûts associés aux effets secondaires de la mucoviscidose et n'attribuait pas de valeur monétaire. au temps que les membres de la famille ont passé à s'occuper d'un enfant atteint de mucoviscidose. De plus, le dénominateur était également une sous-estimation du nombre de nourrissons atteints de mucoviscidose, car il ne tenait pas compte des nouveau-nés atteints de mucoviscidose qui ont été soit manqués lors du dépistage initial, soit perdus lors du suivi. Des analyses prospectives des coûts et des études longitudinales comparatives devraient être menées pour mieux déterminer les coûts et l'efficacité des protocoles de dépistage néonatal de la mucoviscidose.

Programmes internationaux Dépistage néonatal de la mucoviscidose dans le nord-est de l'Italie -- Gianni Mastella, M.D., C. Castellani, M.D., Centre régional de la mucoviscidose, Vérone, Italie

En Italie, le premier programme de dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés a débuté dans les régions de la Vénétie et du Trentin-Haut-Adige en septembre 1973. Au total, 1 291 600 nouveau-nés ont été dépistés, soit une moyenne de 56 000 par an. Actuellement, 98% de la population est dépistée. Jusqu'en 1981, le dépistage était effectué par dosage centralisé de l'albumine sur méconium séché par dosage d'immunodiffusion radiale semi-quantitative (SQRID), et tous les échantillons positifs étaient retestés (44). En 1981, une IRT sur les DBS a été adoptée basée d'abord sur une méthode RIA, puis sur ELISA (45), puis enfin sur DELFIA. Au début des années 1990, un protocole a été conçu pour vérifier dans quelle mesure l'analyse des mutations sur les DBS pourrait améliorer le dépistage des nouveau-nés dans une zone à forte hétérogénéité allélique (par exemple, l'Italie) (46). Le protocole impliquait une estimation de l'IRT à la naissance, un nouveau test de trypsine après 1 mois (RET), un test de méconium lactase (LACT) et une analyse de mutation (MUT) de DF508, R1162X et N1303K. IRT combiné avec LACT et MUT était une méthode de dépistage plus sensible que IRT/LACT/RET et IRT/MUT. Par conséquent, en 1995, nous avons adopté le système de dépistage à trois niveaux suivant : a) l'IRT sur les gouttes de sang, b) LACT/MUT pour les échantillons testés positifs par IRT, et c) le test de la sueur pour ceux testés positifs par LACT ou MUT. Nous avons également développé et incorporé dans le protocole de dépistage un test dot-blot inversé pour 14 mutations CF, qui permet la détection de 85 % des mutations CF locales. Le coût du test IRT, du test de lactase et du test de la sueur est d'environ 5,50 $ en dollars américains par enfant (y compris les frais de personnel et administratifs). Une moyenne de 0,50 $ US par nouveau-né dépisté doit être ajoutée pour l'analyse des mutations, qui est effectuée sur environ un cas sur 200, et un autre 0,50 $ US doit être ajouté pour le conseil génétique pour les familles des porteurs de la mucoviscidose détectés accidentellement (environ 1 personne sur 2 700 testé) (47). Ainsi, le coût global du diagnostic d'un cas de mucoviscidose est d'environ 16 000 $ US.

La mise en œuvre du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés s'est accompagnée de changements dans l'épidémiologie de la mucoviscidose, notamment a) une augmentation substantielle du taux de diagnostic, qui a fait passer l'incidence observée de la mucoviscidose d'un pour 4 200 nourrissons lorsque le diagnostic a été posé par les symptômes à un pour 2 600 nourrissons avec le nouveau protocole de dépistage b) un changement d'attitudes reproductives chez les parents d'enfants FK (en 1984, après diagnostic par dépistage et conseil génétique, 89 % des parents d'enfants FK ont commencé à utiliser la contraception, alors que seulement 48 % des parents les enfants chez qui la mucoviscidose a été détectée par des symptômes) (48), et c) une espérance de vie accrue (la probabilité qu'un enfant survive jusqu'à 23 ans était d'environ 25 % au cours de la période de prédépistage et a augmenté à environ 65 % après le dépistage a été mis en œuvre).

Nous avons comparé une cohorte de personnes atteintes de mucoviscidose détectée par dépistage avec une cohorte de personnes atteintes de mucoviscidose détectée par des signes et des symptômes (49). Sur 724 178 enfants nés entre 1973 et 1981, un total de 421 175 (58 %) ont subi un dépistage de la mucoviscidose en tant que nouveau-né par le système SQRID. L'étude a suggéré qu'au cours de leurs 16 premières années de vie, la cohorte de personnes atteintes de mucoviscidose diagnostiquée par dépistage avait de meilleurs résultats que les personnes diagnostiquées par des symptômes ou un iléus méconial. Les personnes diagnostiquées par dépistage avaient une mortalité plus faible et une meilleure espérance de vie (c. (c'est-à-dire de meilleures valeurs de VEMS dans le groupe d'enfants dépistés âgés de 6 à 10 ans), une colonisation retardée par Pseudomonas (c'est-à-dire plus faible dans le groupe dépisté que chez les patients symptomatiques au cours des 8 premières années de vie) et un meilleur état nutritionnel. Cependant, les preuves préliminaires provenant d'études sur des nouveau-nés diagnostiqués comme atteints de mucoviscidose lors du dépistage ne doivent pas être considérées comme concluantes, car de nombreux biais et facteurs de confusion existent dans ces études.

Dépistage néonatal de la mucoviscidose en Australasie -- Bridget Wilcken, M.B., Chb., Royal Alexandra Hospital for Children, Sydney, Australie

Avant le début du dépistage de la mucoviscidose en Australasie en 1980, nous avons documenté un délai substantiel entre l'apparition des symptômes et le diagnostic de la mucoviscidose (50). En 1995, plus de 3 millions de nouveau-nés avaient été testés. Actuellement, cinq des six programmes de dépistage, couvrant 92 % de la population, comprennent un test de FK.

Lorsque le protocole IRT a été utilisé en Nouvelle-Galles du Sud (NSW) avec une surveillance active des cas manqués de mucoviscidose, un diagnostic précoce a été obtenu pour 92 % des cas (14). La valeur prédictive positive après le premier test n'était que de 5 % mais s'est améliorée à 47 % après le deuxième test. Pour le nouveau protocole IRT/ADN, nous avons prédit qu'avec une prévalence de 75 % de la mutation commune chez les personnes atteintes de mucoviscidose, nous obtiendrions un diagnostic précoce chez 94 % à 95 % de tous les cas-patients (représentant les patients à haut risque, négatifs résultats IRT et résultats ADN négatifs). Les résultats de notre étude sont en accord avec nos hypothèses. Le taux de faux positifs avec cette stratégie était faible (0,05 %), mais certains nourrissons testés faux positifs étaient porteurs de la mucoviscidose (c.-à-d. détection de porteurs non désirés).

En NSW, nous avons suivi les patients nés dans les 3 ans précédant le début du dépistage et dans les 3 années suivantes. Nous avons constaté une diminution substantielle du nombre de jours que les patients ont passé à l'hôpital en raison d'une maladie liée à la mucoviscidose avant l'âge de 2 ans (d'une moyenne de 27 jours à une moyenne de 4 jours), cette diminution est survenue soudainement, a coïncidé avec la mise en œuvre du dépistage, et n'a montré aucune tendance avec le temps (51). Lorsque nous avons suivi 59 patients non dépistés et 60 patients dépistés âgés de 5 et 10 ans de cette cohorte, nous avons observé que les scores d'écart type ajustés selon l'âge et le sexe pour le poids et la taille étaient systématiquement plus élevés chez les patients dépistés, et que les scores des patients dépistés n'étaient pas différents de ceux de la population de référence. Le VEMS prédit moyen, le CVF et le VEMS 25-75 étaient considérablement plus élevés à l'âge de 5 et 10 ans parmi les patients dépistés. À l'âge de 10 ans, la mesure moyenne du VEMS était 10 % plus élevée (52).

Le seul effet indésirable associé au dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés était la détection non désirée d'un nombre minimal de porteurs de mucoviscidose. L'âge des enfants au moment du diagnostic clinique des cas manqués n'était pas différent de celui prédit, et les études n'ont indiqué aucun problème de lien parent-enfant ou d'interactions parent-enfant.

En 1994, le coût supplémentaire de l'ajout du dépistage de la mucoviscidose à un programme de dépistage néonatal déjà existant en Nouvelle-Galles du Sud, y compris les coûts de conseil génétique et de dépistage des porteurs pour les familles de porteurs détectés par inadvertance, était de 1,50 dollar australien par nouveau-né dépisté (environ 1,13 $ US). Le coût par nouveau-né atteint de mucoviscidose détecté, pour les nourrissons non considérés à haut risque en raison d'antécédents familiaux ou d'iléus méconial, était de 5 160 $ ​​en dollars australiens (52). D'autres calculs de coûts doivent inclure les coûts encourus par un traitement plus précoce et les coûts évités par une morbidité réduite.

En Australasie, nous avons déterminé qu'un protocole IRT/ADN à deux niveaux était une stratégie efficace pour la recherche de cas : il présentait un faible taux de faux positifs mais un taux de faux négatifs d'environ 5 % à 6 %. Des avantages substantiels à court terme du diagnostic et du traitement précoces ont été démontrés, et des preuves récentes suggèrent que les avantages peuvent persister pendant au moins 10 ans. Les coûts sont contrebalancés par les avantages à court terme.

Dépistage et traitement néonatals de la mucoviscidose aux Pays-Bas -- Jeannette E. Dankert-Roelse, M.D., Ph.D., Free University Hospital, Amsterdam, Pays-Bas

Le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés n'a pas été universellement accepté comme un outil important permettant d'améliorer le bien-être des patients atteints de mucoviscidose. Le développement précoce de la maladie des voies respiratoires, cependant, suggère qu'une intervention précoce est souvent nécessaire pour que les patients aient une survie prolongée en relativement bonne santé, et l'augmentation substantielle de la survie des personnes atteintes de mucoviscidose au cours des dernières décennies implique que les thérapies actuelles améliorent les résultats pour ces patients. . Un programme expérimental de dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés basé sur la détermination de la teneur en albumine du méconium a été mené dans le nord des Pays-Bas de mars 1973 à mars 1979 pour 45 % de tous les nouveau-nés de la région. Cependant, en raison de sa faible sensibilité et spécificité, ce test de dépistage était inadéquat pour le dépistage néonatal de masse et a été abandonné. Au cours des 10 années suivantes, nous avons mené une étude de suivi clinique pour évaluer si un traitement précoce commencé après le diagnostic chez les nouveau-nés influence positivement les résultats à long terme et l'état clinique des patients atteints de mucoviscidose (53,54). Dans une autre analyse, nous avons comparé trois cohortes de patients atteints de mucoviscidose : a) 19 patients détectés par dépistage (cohorte S), b) 25 patients non dépistés et cinq patients non détectés par dépistage (cohorte non S), et c) 32 patients nés dans la même région au cours des 6 premières années après la mise en œuvre du programme de dépistage (cohorte post-S) (55). Les données cliniques ont été analysées par régression multivariée. L'âge médian au moment du diagnostic était inférieur à 1 mois dans la cohorte S et de 14 et 23 mois dans les cohortes non-S et post-S, respectivement. La fréquence de la mucoviscidose dans la cohorte S était plus faible que dans les cohortes non-S. Sans dépistage, le diagnostic de mucoviscidose est retardé chez un nombre important de patients. L'analyse de survie de tous les patients (à l'exception de ceux atteints d'iléus méconial) menée 11 ans après leur naissance a révélé que seulement 65% de la cohorte non-S ont survécu, alors que 94% de la cohorte S a survécu. La cohorte S avait une taille et un poids plus grands que les deux autres cohortes et un déclin inférieur de la fonction pulmonaire, exprimé en VEMS avant 1 %, que la cohorte non-S. Au cours de la période de suivi, nous avons également étudié les effets du diagnostic précoce et du conseil génétique sur la planification familiale. Nous avons constaté que 10 frères et sœurs de membres de la cohorte non-S sont nés après que le membre de la cohorte a été trouvé atteint de mucoviscidose (et que deux de ces frères et sœurs avaient la mucoviscidose), alors qu'un frère d'un membre de la cohorte S est né pendant cet intervalle. Le nombre d'enfants nés de familles fibro-kystiques ayant bénéficié d'un conseil génétique était sensiblement inférieur au nombre estimé pour la population générale dans la cohorte S, cette réduction était plus importante que dans la cohorte non-S. Nous concluons que le traitement de la mucoviscidose doit commencer avant que la maladie des voies respiratoires n'ait causé des dommages irréversibles. Un diagnostic précoce grâce au dépistage des nouveau-nés permet a) aux parents de recevoir des informations en temps opportun concernant le risque de récidive et b) aux parents et aux agents de santé de s'assurer que l'enfant touché reçoit une nutrition appropriée et commence un traitement pulmonaire avant le développement d'une maladie des voies respiratoires avancée, conduisant ainsi à une préservation plus longue de la fonction pulmonaire de l'enfant.

RÉSUMÉ ET RECOMMANDATIONS DES GROUPES DE TRAVAIL Avantages et risques du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés

Les avantages directs pour l'enfant atteint de mucoviscidose devraient être la condition préalable aux programmes de dépistage néonatal.

Les informations disponibles provenant de l'essai clinique randomisé en cours dans le Wisconsin suggèrent que le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés peut être bénéfique en améliorant l'état nutritionnel à court terme sur une période de 5 à 10 ans. L'importance de cet avantage devrait être étudiée plus avant.

Des études observationnelles suggèrent une association entre une croissance médiocre et une maladie pulmonaire plus grave dans les populations de patients atteints de mucoviscidose étudiées dans des études épidémiologiques récentes.

Des études observationnelles ont également démontré que les nourrissons diagnostiqués comme nouveau-nés atteints de mucoviscidose par le dépistage ont une fonction pulmonaire similaire ou supérieure à celle de ceux qui sont diagnostiqués plus tard.

Les avantages secondaires du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés sont les suivants : a) réduction de l'anxiété des parents associée à un diagnostic tardif b) conseil génétique pour les parents c) nouvelles opportunités pour la recherche clinique, en particulier les essais cliniques randomisés, et une meilleure compréhension de l'histoire naturelle et de la physiopathologie de la mucoviscidose et d) d'autres avantages offerts par le suivi dans un centre de mucoviscidose (p. ex. accès à de nouveaux traitements).

Le préjudice potentiel du dépistage des nouveau-nés est principalement associé à des réactions psychologiques indésirables chez les parents de nourrissons dont les résultats des tests sont faussement positifs. Ce problème potentiel est préoccupant lorsque les porteurs hétérozygotes CF sont identifiés avec la méthode IRT/ADN. Lorsque des nourrissons hétérozygotes FK sont identifiés, un conseil génétique approprié doit être fourni aux familles pour s'assurer qu'elles comprennent la signification du « statut de porteur ».

Comme pour tous les programmes de dépistage néonatal, les enfants dont les résultats des tests sont faussement négatifs peuvent être lésés par un retard de diagnostic. Bien qu'aucune preuve n'ait été rapportée pour suggérer qu'un retard supplémentaire dans le diagnostic se produise à la suite du dépistage de la mucoviscidose, un tel retard est une préoccupation hypothétique pour les personnes impliquées dans les programmes de dépistage des nouveau-nés et justifie l'éducation du médecin et des parents.

Le développement de programmes de dépistage de la mucoviscidose pour les nouveau-nés entraînera des défis uniques pour presque tous les États. L'accès des patients aux centres de mucoviscidose doit être garanti, et les laboratoires de dépistage et les centres de mucoviscidose doivent avoir de bonnes relations et une collaboration efficace.

En raison des avantages nutritionnels à court terme pour les personnes atteintes de mucoviscidose diagnostiquées grâce au dépistage néonatal et de la longue période de planification requise pour la mise en œuvre des programmes de dépistage chez les nouveau-nés, il serait approprié que certains États lancent des projets de recherche pilote sur le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés (voir Recommandations de l'atelier).

Problèmes de laboratoire concernant le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés

L'utilisation de plusieurs tests IRT est associée à des taux élevés de faux positifs qui contribuent à l'anxiété parmi les membres de la famille et créent des dépenses supplémentaires pour la collecte d'un deuxième échantillon. La sélection d'une valeur seuil appropriée pour la deuxième analyse IRT peut aider à minimiser les résultats de test faussement positifs. Un avantage potentiel des tests IRT par rapport aux tests ADN est que les porteurs hétérozygotes CF ne sont pas identifiés.

L'utilisation de tests IRT en combinaison avec des tests ADN réduira le nombre de résultats faussement positifs et probablement le nombre de tests de sueur effectués. Ce test combiné améliore la valeur prédictive positive des résultats du test et fournit un diagnostic plus rapide avec moins d'échantillons de rappel.

Chaque programme de dépistage doit déterminer les fréquences alléliques dans la population de patients atteints de mucoviscidose et déterminer le nombre de mutations pour lesquelles il faut tester par le programme de test ADN. Le nombre préféré de mutations à tester changera en raison des nouvelles technologies et des expériences des programmes de dépistage.

Les programmes de dépistage parrainés par l'État et autres peuvent limiter leur exposition à la responsabilité en indiquant quels allèles sont testés dans leurs règles et règlements pour les opérations du programme. Tous les cas de mucoviscidose ne seront pas identifiés par des tests de laboratoire. Les cliniciens doivent être formés et informés pour aider à gérer les résultats des tests spécifiques au programme et à comprendre les limites des tests.

Les éléments requis pour un test CF de qualité sont généralement les mêmes que pour les autres troubles. Les laboratoires doivent s'assurer que les méthodes qu'ils utilisent sont validées en clinique et en laboratoire. Les laboratoires doivent être certifiés en vertu de la Clinical Laboratory Improvement Act of 1988 (CLIA '88). Les tests doivent être effectués dans un laboratoire agréé CLIA avec des normes de pratique appropriées, un contrôle qualité et une surveillance des performances, et une documentation. Les kits d'analyse approuvés par la Food and Drug Administration pour les tests de mucoviscidose doivent être utilisés lorsqu'ils sont disponibles.

Les laboratoires qui dépistent la mucoviscidose doivent participer à des tests de performance externes (c.-à-d., de compétence) qui fournissent un défi de test fréquent (c. Le matériel de test QA doit simuler le plus fidèlement possible le matériel du patient (comme le font les DBS pour le test des nouveau-nés). Le programme national d'assurance qualité du dépistage néonatal des États-Unis devrait étendre ses services pour inclure les tests d'assurance qualité pour la mucoviscidose chez les nouveau-nés. Le programme de dépistage des FC devrait maintenir une vérification active des cas identifiés et manqués.

Les matériaux de référence internationaux ne sont pas disponibles pour l'IRT. Le programme national d'assurance qualité du dépistage néonatal des États-Unis a l'expérience des critères de certification et de développement de ces matériaux de référence pour les tests DBS. Le matériel de référence doit être disponible dans la matrice DBS. La production de ce matériel de référence doit être poursuivie même si des recommandations pour l'expansion immédiate des tests de FC sont envisagées.

Les exigences pour l'ajout de tests de mucoviscidose au laboratoire seront analogues aux exigences pour l'ajout de tests pour tout nouveau trouble aux programmes de dépistage néonatal. Des ressources seront nécessaires pour l'espace de laboratoire, le personnel, l'équipement, le traitement des données, le suivi et la gestion des cas cliniques. Ces besoins en ressources seront toutefois réduits si le dépistage de la mucoviscidose est ajouté à un programme de dépistage en population existant.

Aspects économiques du dépistage néonatal de la mucoviscidose

Les États qui décident de mettre en œuvre le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés peuvent minimiser le coût, en particulier celui de la collecte d'échantillons sanguins, en ajoutant le dépistage de la mucoviscidose à un programme de dépistage néonatal existant. Le processus d'éducation des parents et d'obtention du consentement (si nécessaire) doit être le même que celui déjà établi pour les autres tests de dépistage néonatals dans l'État.

Un protocole de dépistage IRT/ADN/test de la sueur est préférable à un protocole de dépistage IRT/IRT/test de la sueur en raison des coûts de suivi réduits associés au prélèvement répété d'échantillons sanguins.

Pour mieux comprendre les coûts associés au fait de ne pas dépister les nouveau-nés pour la mucoviscidose (c.-à-d. diagnostic clinique de mucoviscidose), l'Université du Wisconsin devrait effectuer une analyse économique (p. ex., une analyse rétrospective des coûts-avantages ou de la rentabilité) de son essai clinique randomisé .

Pour mieux énumérer les coûts associés au dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés, les programmes de dépistage devraient clairement identifier les coûts associés aux activités de dépistage néonatal et ceux associés aux services de soins et de traitement de suivi (p. alors que les frais de conseil aux porteurs de la mucoviscidose devraient faire partie des soins et du traitement de suivi).

D'autres programmes de dépistage néonatal (p. ex. PCU) peuvent être des sources viables d'information sur les coûts nécessaires au dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés.

Les économies potentielles à long terme résultant du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés comprennent celles associées à a) des réductions du nombre d'hospitalisations pour des maladies respiratoires liées à la mucoviscidose, b) des traitements pour la morbidité liée au virus respiratoire syncytial, et c) le maintien de la nutrition des enfants atteints de mucoviscidose. statut au lieu d'avoir à « rattraper » pour l'améliorer.

CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS GÉNÉRALES DE L'ATELIER

L'atelier de 1997, « Dépistage néonatal de la mucoviscidose : un paradigme pour l'élaboration de politiques en matière de génétique en santé publique », a donné lieu à plusieurs recommandations. Premièrement, avant de recommander le dépistage universel de la mucoviscidose chez les nouveau-nés comme intervention de santé publique de routine, les décideurs auront besoin de données plus convaincantes sur son efficacité. Ces preuves pourraient inclure une meilleure description des conséquences d'un diagnostic tardif, des informations sur les différences de développement cognitif causées par la malnutrition, des données établissant les avantages pulmonaires du diagnostic précoce et la rentabilité du diagnostic précoce grâce au dépistage. Deuxièmement, étant donné que l'état nutritionnel a été identifié comme étant potentiellement affecté par le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés (56,57), la CFF devrait envisager d'ajouter ce paramètre à son registre de patients sous la forme d'une ligne de données pour enregistrer l'œdème et l'hypoprotéinémie. Troisièmement, une méta-analyse doit être effectuée sur les données de résultats pour le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés recueillies au Colorado, au Wisconsin, en Australasie, aux Pays-Bas et en Italie. Les données des essais cliniques doivent être séparées des données des études d'observation. Quatrièmement, dans les 2 ans, un groupe de consensus national devrait être convoqué pour examiner et traduire les résultats de l'étude longitudinale du Wisconsin terminée, faire des recommandations et fournir un soutien consultatif aux États individuels qui tentent de lancer des programmes de dépistage pour les nouveau-nés. Cinquièmement, d'autres études longitudinales sur l'impact de l'intervention précoce résultant du dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés devraient être menées et devraient se concentrer sur l'impact de l'état nutritionnel précoce sur le développement neurologique. Bien qu'il existe un risque minime de préjudice psychologique pour les enfants faussement suspectés d'être atteints de mucoviscidose et leurs familles et qu'il existe un risque potentiel de retard de traitement pour les enfants faussement identifiés comme non atteints de mucoviscidose, l'essai clinique contrôlé du Wisconsin présente des preuves des avantages nutritionnels résultant du dépistage des nouveau-nés pour CF.

Enfin, bien que les problèmes méthodologiques potentiels avec les études épidémiologiques observationnelles et la taille limitée de l'échantillon dans les essais cliniques régionaux conduisent à des dilemmes dans la génération de données pour formuler des recommandations de politique de santé publique concernant le dépistage de la mucoviscidose chez les nouveau-nés, les participants à l'atelier ont conclu qu'il existe des preuves suffisantes pour recommander l'état pilote - programmes de démonstration basés. Les programmes de recherche en santé publique devraient utiliser une approche d'équipe multidisciplinaire dans la conception de telles études pilotes. Les membres de l'équipe devraient inclure des cliniciens, des travailleurs sociaux, des conseillers en génétique, des nutritionnistes, des laborantins et des épidémiologistes. Les programmes pilotes de dépistage de la mucoviscidose pour les nouveau-nés devraient être abordés et promus comme des efforts de recherche, pour lesquels la participation n'est pas obligatoire et le consentement éclairé est souligné, et comme des programmes d'intervention communautaire qui orientent les patients vers des centres de soins de mucoviscidose agréés. Les programmes pilotes de dépistage de la mucoviscidose pour les nouveau-nés devraient inclure les attributs de conception suivants : pour tester les nouveau-nés pour la mucoviscidose. De tels programmes créeront de nouvelles opportunités de collecte de données sur les effets des différentes modalités d'intervention précoce sur la prévention de la morbidité, de l'invalidité et de la mortalité associées à la mucoviscidose. De plus, ces programmes peuvent réduire l'anxiété que ressentent maintenant de nombreuses familles en attendant le diagnostic par les moyens traditionnels. Enfin, d'autres discussions sont nécessaires pour l'élaboration, la mise en œuvre et l'évaluation des programmes pilotes nationaux.

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Tableau 1
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Préparations immunobiologiques

Six catégories de maladie/état de santé doivent être considérées comme des contre-indications potentielles pour un vaccin distinct : maladie aiguë, immunité altérée, y compris infection symptomatique et asymptomatique au VIH, événements indésirables graves après une dose précédente, troubles neurologiques, grossesse et anaphylaxie aux protéines de l'œuf et antibiotiques dans les vaccins. Le chapitre traite de la vaccination des personnes infectées par le VIH et énumère les effets secondaires de la vaccination. Il répertorie l'immunogénicité, les maladies évitables par la vaccination chez les enfants infectés par le VIH et fournit des conclusions et des recommandations concernant l'infection par le VIH et la vaccination. Il explique également la surveillance des effets secondaires après la vaccination et les systèmes nationaux d'indemnisation pour les blessures induites par le vaccin. Le chapitre explique également le vaccin bactérien baeille calmette-gurin (BCG). Résultats d'une étude prospective, lymphadénite suppurée régionale et ostéite. Le chapitre explique également le vaccin contre le choléra tel que le vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche, le vaccin contre l'haemophilus influenza, le vaccin contre le méningocoque, le vaccin contre la coqueluche (y compris le vaccin diphtérie-tétanoscoqueluche (DTC) et le vaccin DTC-poliomyélite), le vaccin anticoquelucheux aeellulaire, le vaccin anticoquelucheux à germes entiers versus vaccin anticoquelucheux, vaccin antipneumococcique, vaccin contre les psendomones, vaccin contre le tétanos, vaccin contre la typhoïde (y compris le vaccin contre la typhoïde et la paratyphoïde). Les effets des vaccins viraux ont également été discutés dans ce chapitre.


Conclusion

Dans cette étude de réplication, nous étudions la relation condition cardiovasculaire - mois de naissance dans une autre institution (MSH) avec le même climat et le même environnement urbain que CUMC (tous deux situés à New York). Nous avons constaté que sept des neuf conditions cardiovasculaires associées au mois de naissance au CUMC étaient également significativement corrélées avec les modèles révélés au MSH. Ces résultats soutiennent la relation entre le risque de maladies cardiovasculaires et le mois de naissance. Nous décrivons deux principaux mécanismes putatifs derrière cette relation : l'infection maternelle et les faibles niveaux de vitamine D. Nous discutons également de la possibilité d'un mécanisme combiné (la vitamine D est également impliquée dans la réponse immunitaire) sous-jacent à la maladie - les observations du mois de naissance. Une étude plus approfondie est nécessaire pour identifier les mécanismes environnementaux et de développement particuliers à l'origine des associations observées.


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Méthodes

L'évaluation des ensembles de données de transcriptomique nécessite l'exécution de deux processus séquentiels : la génération de HYP basée sur le RCR et le mappage de ces HYP sur un modèle de réseau pour l'évaluation. Le RCR utilise le SK comme substrat pour la génération HYP, tandis que l'évaluation HYP exige un modèle de réseau contenant la biologie pertinente. La construction du réseau est un processus en plusieurs étapes qui bénéficie également du RCR pour augmenter et affiner la représentation basée sur la littérature de la biologie d'intérêt (Figure 1). Les sections ci-dessous décrivent chaque élément impliqué dans la construction du modèle et l'approche basée sur le RCR que nous avons suivie pour évaluer les ensembles de données de transcriptomique obtenus à partir de CE et de tissus vasculaires soumis à des perturbations expérimentales athérogènes.

Diagramme de flux de travail montrant la construction du modèle utilisé pour créer le réseau de processus inflammatoires vasculaires (V-IPN). (UNE) Le V-IPN est composé de deux composants principaux : un modèle de littérature (cylindre bleu) et une intégration basée sur le RCR d'ensembles de données vasculaires d'expression génique (cylindre vert). Le modèle de la littérature a été construit à partir de liens de causalité dans des contextes et des limites biologiques bien définis à l'aide de la littérature scientifique publiée. Le contenu du modèle de la littérature a été complété par des nœuds dérivés de l'analyse RCR d'ensembles de données disponibles publiquement sur l'inflammation vasculaire. Le modèle V-IPN final (cylindre orange) résulte d'un examen complet du modèle intégré. Le modèle final a ensuite été évalué à l'aide d'ensembles de données d'expression génique supplémentaires et indépendants pour générer des HYP qui ont été mappés sur le V-IPN (cylindre violet). (B) Assemblage des connaissances scientifiques dans un modèle. Les connaissances publiées sont décrites dans le langage d'expression biologique (BEL) puis intégrées et assemblées dans un modèle sous forme de nœuds reliés par des relations causales (arêtes). Ce modèle/réseau assemblé sert de substrat pour la génération de RCR et de HYP. Chaque relation causale dans le réseau est basée sur une ou plusieurs découvertes scientifiques. (C) Mappage des mesures différentielles à un HYP. Un HYP est évalué comme explication des changements observés dans les données d'expression génique. Les mesures différentielles dans l'ensemble de données (abondance d'ARN des gènes A-F exprimée sous forme de changements d'état discrets) sont associées aux nœuds en aval correspondants du HYP.

Base de connaissances Selventa (SK)

Les nœuds (concepts et entités biologiques) et les arêtes (affirmations sur les relations causales et non causales entre les nœuds) constituant le modèle V-IPN ont été assemblés à partir du SK, un référentiel complet contenant plus de 1,5 million de nœuds et plus de 7,5 millions d'arêtes. Les affirmations de la SK proviennent principalement de la littérature scientifique évaluée par des pairs. Chaque affirmation décrit une observation expérimentale individuelle à partir d'une étude réalisée soit in vivo ou in vitro. Les assertions capturent également des informations sur la source de la base de données (par exemple, PMID pour les articles de revues répertoriés dans PubMed), l'espèce (humaine, souris ou rat) et le type de tissu ou de cellule à partir duquel l'observation expérimentale a été dérivée. Un exemple d'affirmation causale est l'augmentation de l'activité transcriptionnelle de NFkB provoquant une augmentation de l'expression de l'ARNm de CXCL1 (HeLa cell line human PMID 16414985, [23]). Le SK contient des relations causales dérivées de contextes sains et pathologiques tels que l'inflammation et les maladies cardiovasculaires. Bien que le SK soit une ressource commerciale privée, un sous-ensemble des informations qu'il contient, ainsi qu'une mise en œuvre gratuite de RCR appelée Whistle, sont accessibles au public (https://github.com/Selventa/whistle). La proportion de preuves spécifiques vasculaires pour les bords du réseau tels que définis par les mots-clés de biologie vasculaire (par exemple, cellules endothéliales, cellules musculaires lisses) est illustrée dans le tableau 1 (voir fichier supplémentaire 1 : mots-clés de biologie vasculaire).

Processus de génération de HYP basé sur RCR

La méthodologie RCR utilisée pour l'augmentation du réseau a été décrite précédemment [15] et une description détaillée peut être trouvée dans les méthodes supplémentaires (Fichier supplémentaire2). En bref, l'analyse RCR identifie les HYP potentiels pour les changements d'état d'ARNm statistiquement significatifs observés dans les ensembles de données de transcriptomique. Ces contrôleurs en amont sont appelés HYP, car ils représentent des hypothèses statistiquement significatives qui sont des explications potentielles pour les changements d'état de l'ARNm observés (figure 1C).Des descriptions détaillées des métriques de notation probabilistes (richesse et concordance) peuvent être trouvées dans Catlett et al.

Construction V-IPN : structure et limites du modèle

Le flux de travail pour la création du V-IPN est illustré à la figure 1A. L'échafaudage de réseau initial basé sur la littérature a été défini par des contextes spécifiques de cellules, de tissus, d'espèces et de maladies (par exemple, CE, aorte, humain et athérosclérose) connus pour être impliqués dans la pathobiologie vasculaire. Les nœuds et les bords V-IPN comprenant l'échafaudage ont été assemblés dans un processus séquentiel en utilisant d'abord des connexions causales dérivées des connaissances publiées dans la littérature scientifique et capturées par le SK (figure 1B).

Le cadre dérivé de la littérature a été complété par des nœuds dérivés de l'analyse RCR des ensembles de données de transcriptomique de l'inflammation vasculaire (appelés ensembles de données de « construction de modèles », Tableau 1). L'analyse RCR a donné plusieurs dizaines de HYP supplémentaires qui ont été vérifiés pour leur pertinence biologique et intégrés au réseau en tant que nouveaux nœuds. Ces nœuds ont été connectés à l'échafaudage de la littérature à l'aide de relations causales capturées par le SK. Le réseau intégré résultant a été examiné manuellement par des scientifiques experts en biologie vasculaire et inflammation. Le cadre modulaire se compose de six sous-réseaux qui accompagnent ce manuscrit aux formats XGMML et .XLS (Fichier supplémentaire3). L'architecture du réseau peut être visualisée à partir des fichiers XGMML à l'aide d'un logiciel de visualisation de réseau disponible gratuitement tel que Cytoscape (http://www.cytoscape.org/).

Ensembles de données d'expression génique utilisés pour la construction et l'évaluation de V-IPN

Des informations détaillées pour chaque ensemble de données utilisé pour la construction et l'évaluation du modèle, y compris les identifiants, les noms auto-descriptifs et les perturbations expérimentales, sont fournies dans le tableau 2. Les ensembles de données de transcriptomique précédemment publiés ont été téléchargés à partir de Gene Expression Omnibus (GEO) (http://www.ncbi.nlm .nih.gov/gds). Détails de l'analyse de l'expression transcriptomique des aortes murines (E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham]) et les cellules NHBE (E-MTAB-1272 [Hs_NHBE_CDKinh_rel_vs_blk_8h]) sont fournies dans le fichier Additionnel2 : Méthodes supplémentaires. Des gènes différentiellement exprimés statistiquement significatifs ont été utilisés comme entrée pour la génération de HYP basée sur le RCR. Trois ensembles de données de construction de modèles représentant les mécanismes humains et murins liés à la pathobiologie vasculaire ont été utilisés pour l'amélioration du réseau (tableau 1). Ensembles de données transcriptomiques d'aortes de souris ApoE -/- âgées de 32 et 78 semaines (GSE2372 [Mm_Ao_32w_ApoE_vs_wt] et GSE10000 [Mm_Ao_78w_ApoE_vs_wt]) ont été évalués avec un ensemble de données provenant de cellules endothéliales aortiques humaines primaires (HAEC) exposées à la 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (Ox-PAPC) oxydée (GSE29903 [Hs_EC_oxPAP_vs_PAP]) pour capturer un plus large spectre d'événements moléculaires caractérisant l'inflammation vasculaire chez les deux espèces. L'ajout de ces HYP dérivés des données au cadre basé sur la littérature a généré le modèle intégré (Figure 1A).

Quatre ensembles de données de transcriptomique à partir de CE humaines isolées (GSE13139 [Hs_EC_GFP_oxLDL_vs_ct])[24] et artères coronaires humaines athéroscléreuses (GSE40231 [Hs_athCA_vs_ctIMA])[25], ainsi que des aortes murines (E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham]), ont été analysés par RCR. Les résultats du RCR (HYP) ont ensuite été utilisés pour évaluer les performances du réseau en déterminant la couverture au niveau du HYP et les rapports de cotes (OR) sur les six sous-réseaux constituant le V-IPN. Des noms décrivant les espèces et les paramètres expérimentaux pour chaque ensemble de données ont été créés et ils ont été utilisés tout au long de la section des résultats et de la discussion pour faciliter les analyses comparatives.

Ensembles de données d'expression génique utilisés comme témoins négatifs

Trois ensembles de données provenant de cellules épithéliales bronchiques humaines normales (NHBE) (E-MTAB-1272 [Hs_NHBE_CDKinh_rel_vs_blk_8h]), les CE microvasculaires cardiaques et pulmonaires humaines (MVEC-L et MVEC-C) (GSE11341 [Hs_JurkT_ars_vs_ct])[26] et cellules Jurkat (GSE23824090 [Hs_JurkT_ars_vs_ct])[27] ont été utilisés comme témoins négatifs (tableau 3). Les cellules NHBE et les cellules Jurkat ont servi de témoins non cardiovasculaires, tandis que les CE microvasculaires pulmonaires et cardiaques représentent des ensembles de données de contrôle négatif provenant de petits vaisseaux, qui ne développent pas d'athérosclérose.

Calcul de la couverture et de l'odd ratio

L'évaluation des résultats du RCR pour chaque ensemble de données dans le contexte de chacun des six sous-réseaux V-IPN a été estimée en calculant la couverture et le rapport de cotes (OR). La figure 2 présente une représentation schématique de la couverture (sensibilité) et de l'OR, ainsi que les équations impliquées dans leur calcul. La couverture de l'ensemble de données a été calculée comme la fraction des HYP possibles dans chaque sous-réseau qui sont des HYP significatifs dans un ensemble de données donné (Figure 2A, B et C). L'OR a été calculé comme la probabilité d'avoir des HYP significatifs dans le réseau divisé par la probabilité d'avoir des HYP non significatifs dans le réseau (Figure 2B et C). Ainsi, la sensibilité est une estimation de la couverture du sous-réseau (chevauchement), tandis que l'OR estime les chances d'un enrichissement HYP significatif pour une paire de données-sous-réseau spécifique. Un OR supérieur à un implique que les chances d'avoir des HYP significatifs dans un sous-réseau donné sont plus élevées que les chances d'avoir des HYP non significatifs dans ce sous-réseau (Figure 2D). Plus l'OR d'un ensemble de données donné est grand, mieux le réseau englobe la biologie intégrée dans l'ensemble de données.

Calcul de la couverture V-IPN et du rapport de cotes (OR). (UNE) Représentation schématique des sous-ensembles de HYP dans le SK, le réseau et un ensemble de données donné. (B) Pour vérifier la validité des prédictions, deux mesures statistiques, la sensibilité (couverture) et l'OR, ont été estimées à l'aide des données HYP, comme illustré dans le tableau 2x2. (C) La couverture est une estimation de la fraction des HYP possibles dans un sous-réseau qui sont significatifs dans un ensemble de données donné (A∩B/B), tandis que l'OR est la probabilité d'avoir des HYP d'un ensemble de données significatif dans le réseau (a/b) divisé par le probabilités d'avoir des HYP de l'ensemble de données non significatifs (c/d). La couverture est une mesure de l'enrichissement des HYP au sein d'un sous-réseau donné, tandis que l'OR reflète la probabilité d'avoir des HYP d'ensemble de données significatifs dans ce sous-réseau. Un OR supérieur à 1 implique que les chances d'avoir des HYP significatifs dans un sous-réseau donné sont plus élevées que les chances d'avoir des HYP non significatifs dans ce sous-réseau. Ainsi, OR estime les chances d'enrichissement en HYP. (RÉ) Couverture calculée et OU pour l'ensemble du V-IPN. Mm_Ao_78w_ApoE_vs_wt (GSE10000) est inclus en tant que référence de jeu de données de construction. V-IPN : Vascular Inflammatory Process Network, Se : sensibilité, Cov : couverture.

Génération CS et exposition des souris ApoE -/-

Nous avons mis en place une étude chez des souris déficientes en ApoE dans laquelle nous avons étudié les effets de la CS sur les paramètres cardiovasculaires, notamment les profils lipidiques plasmatiques et la transcriptomique des aortes. Le E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham] L'ensemble de données de transcriptomique a été généré à partir d'aortes présentant des signes de plaques d'athérosclérose chez des souris ApoE -/- exposées à la fumée de cigarette (CS). Toutes les procédures expérimentales sur les animaux et l'exposition au CS ont été approuvées par un comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IUCAC) et sont décrites en détail dans le dossier supplémentaire2 : méthodes supplémentaires. Les mesures du cholestérol total dans le plasma, les mesures de la plaque athérosclérotique dans la crosse aortique et les colorations immunohistochimiques dans les tissus vasculaires des souris ApoE -/- ont été réalisées selon les méthodes détaillées dans le dossier complémentaire2 : Méthodes supplémentaires


Lectures essentielles de la personnalité

Errance dans l'émerveillement

La personnalité prédit-elle qui trichera dans une relation ?

Je suis tombé sur une étude de la PD limite et des fluctuations hormonales :
http://web.missouri.edu/

Découvrir les causes des troubles de la personnalité mérite à mon avis une recherche beaucoup plus intense et ciblée. Si les causes de la MP peuvent être identifiées au niveau organique, mécanique, moléculaire ou neurochimique, cela signifie pour moi un plus grand espoir de prévention, de meilleurs traitements et éventuellement de guérison.

Dans tous les cas, d'autres études ont montré que les enfants de mères borderline et autres ayant des troubles de la personnalité courent un risque élevé de subir des traumatismes émotionnels répétés, des blessures psychologiques et également de développer des troubles de la personnalité (en raison à la fois d'une prédisposition génétique et de l'invalidation, voire dangereusement abusive ou environnement négligent.)

Je souhaite que notre société/culture puisse faire de la prévention de la cruauté envers les enfants une priorité absolue :

Causes possibles du trouble de la personnalité limite

Voici une liste de départ de certaines des causes hypothétiques. Un, plusieurs ou tous pourraient s'appliquer dans un cas donné.

  1. Hormones ou autres facteurs biologiques.
  2. Modélisation parentale.
  3. Traumatisme précoce, comme une agression sexuelle ou une parentalité abusive.
  4. Prédisposition génétique. (voir le livre Evil Genes).
  5. Facteurs congénitaux (frère perdu in utero, traumatisme à la naissance).

Un autre phénomène totalement obscur est ce qu'est le narcissisme et ce qu'est le trouble de la personnalité limite. Ils coexistent souvent. Habituellement, la principale différence est que les hommes sont étiquetés narcissiques et les femmes sont étiquetées borderline.

Genre et diagnostic, et sous-types de diagnostic

Je suis d'accord. Je pense que si c'était mon père qui s'était livré aux comportements que ma mère montrait, en particulier son tempérament déchirant, sa rage inappropriée et extrême, sa violence physique, ses ruptures avec la réalité sous l'effet du stress (elle avait délires fixes et croyances paranoïaques à propos de papa, sœur, moi et sa famille d'origine), ses comportements contrôlants et exigeants, son perfectionnisme, son manque d'empathie affective et son manque de compassion, son sens du droit. Je pense que mon père aurait reçu un diagnostic de pd narcissique ou même antisociale.

Si vous avez lu « Understanding The Borderline Mother » de Christine Lawson, vous connaissez les sous-types de trouble borderline qu'elle a désignés. Ma mère était principalement une reine (bpd + narcissique pd) et une sorcière (npd + antisocial pd.) C'était vraiment incroyable de lire ce livre et de lire ces descriptions et exemples, et de sentir que ma propre vie avait été observée et enregistré.

Votre approche de traitement en trois parties me semble viable, mais comme vous l'avez souligné, toute thérapie n'a de chance de fonctionner que si une personne * veut * changer.

Pour ceux qui sont aussi gravement touchés par les troubles de la personnalité que l'était ma mère, la thérapie était malheureusement plutôt inutile. Ma mère vivait dans un état très égo-syntonique, ses propres sentiments, pensées et comportements lui semblaient parfaitement raisonnables et justifiés. Elle se sentait en droit de dire ou de faire ce qu'elle voulait, et elle croyait fermement que tous, et je veux dire TOUS ses problèmes provenaient de l'extérieur d'elle-même. Elle n'était jamais à blâmer pour quoi que ce soit, elle était la perfection dans son propre esprit. Papa, sœur et moi avons été entraînés à nous soumettre à elle et à "marcher sur des œufs" autour d'elle pour l'empêcher d'exploser comme une mine terrestre.

La seule raison pour laquelle ma mère est allée voir un thérapeute la première fois, c'est parce qu'elle voulait que le thérapeute "répare" papa, "le redresse sur quelques points". Après la première et unique séance, le thérapeute (thérapie de couple/mariage) a suggéré que ma mère bénéficierait d'une thérapie individuelle pour les troubles de la personnalité limite, et maman est devenue folle (selon ma sœur, qui a été témoin des conséquences de la séance.) La deuxième fois mère est allée en thérapie parce que sœur et moi lui avons donné un ultimatum pour le faire. Nous étions désespérés et étions allés sans contact avec elle. Notre mère s'est conformée (!!) mais après quelques mois de thérapie hebdomadaire, la mère a eu une crise de colère totale contre Sœur, la mère a crié qu'il n'y avait rien de mal avec elle (avec la mère), que Sœur et moi avions menti à son sujet et que nous la détestions, elle avait toujours été la mère parfaite pour nous, que nous étions ceux qui avions besoin d'une thérapie et qu'elle n'était allée que pour apprendre à nous "traiter".

Son propre médecin lui avait prescrit des médicaments stabilisateurs de l'humeur à un moment donné quelques années avant sa mort, mais après les avoir pris pendant quelques semaines, elle a arrêté, car elle a dit qu'ils la faisaient se sentir "bizarre". Quelle tristesse que des humeurs normales et plus stables lui paraissent «bizarres», elle était habituée à ses sautes d'humeur extrêmes et rapides, je suppose.

Les maladies mentales borderline et les autres maladies mentales du groupe B sont des maladies mentales graves, et bien qu'elles surviennent dans une gamme de gravité, il y en a beaucoup trop qui peuvent « survoler le radar » et sembler normales et en bonne santé à l'extérieur de la maison mais font vraiment des ravages, dommages tragiques aux membres de leur famille les plus proches derrière l'intimité de portes closes. Dans les groupes de soutien auxquels j'appartiens, les centaines (voire des milliers) d'enfants adultes survivants de parents atteints de troubles de la personnalité déclarent que leur parent atteint de trouble trouble de la personnalité (95 % ont des mères atteintes de trouble trouble de la personnalité) était ou est toujours dominant et contrôlait la famille d'origine, et que leur parent non pd est empêtré et soumis à son conjoint bpd, et permet ses comportements abusifs. Les enfants dans de telles relations sont fondamentalement foutus.

Je suis toujours terrifié par elle

J'ai eu à peu près la même expérience que toi mais ma mère n'irait jamais en thérapie. Il y a trois ans, j'ai suggéré à ma mère de faire du bénévolat à l'extérieur de la maison, car elle était si douée avec sa capacité d'enseignement. Je l'ai fait poliment, mais je n'ai pas mentionné que sortir de la maison quelques heures par semaine pourrait lui permettre de rencontrer de nouvelles personnes, de l'aider avec sa colère, ses humeurs sombres et son obsession de passer son temps à trouver de nouvelles façons de blâmer les membres de sa famille pour tous ses problèmes imaginaires. La suggestion de volontariat l'a mise en colère avec une explosion de violence et elle ne me l'a toujours pas pardonné. Je n'aurais jamais, dans un million d'années, suggéré de thérapie, cela pourrait être mortel.

Mais ce dont Annie parle, c'est exactement mon expérience. Mon père était un rocher qui montrait rarement de l'émotion. Je crois qu'il a épousé ma mère parce que ma mère avait assez d'émotions pour un milliard de personnes. Mon père a permis à ma mère pendant 60 ans et maintenant elle est perdue, terrifiée et confuse sans lui. Mais comme la BP est toujours présente et que je suis assez terrifiée par elle, je m'en fiche vraiment. J'ai fait de mon mieux mais j'ai abandonné, je suis tellement fatigué des insultes cinglantes qui me sont lancées et d'écouter à quel point tous les membres de ma famille bien intentionnés sont si méchants.

Si je pouvais remonter le temps, je souhaiterais certainement que le TPL soit défini et discuté il y a 50 ans. Pendant mes années de formation, ma mère BPD m'a convaincu que j'étais une personne horrible et horrible. J'aurais vraiment souhaité que cela ne soit jamais arrivé et je souhaite que cela ne soit jamais arrivé à quelqu'un d'autre. Ces mères BPD doivent être dévoilées dès le début, si quoi que ce soit, quelqu'un doit mettre une étiquette déterminante sur ces femmes afin que leurs enfants n'intériorisent pas les insultes quotidiennes.

Gravité du syndrome

Je pense que les descriptions du Dr Heller et les exemples de PD limite décrivent très bien la PD limite modérée à sévère. Ma mère était gravement borderline (elle a été formellement diagnostiquée par deux thérapeutes différents), mais elle était également très performante et pouvait sembler rationnelle et même charmante en public.

Il y a des personnes qui ne sont que très légèrement affectées par la PD borderline, qui ne présentent peut-être que 3 ou 4 des 9 critères diagnostiques possibles, dont 5 doivent être présents pour un diagnostic formel. Ou, peut-être que vous avez 5 critères ou plus, mais que vous ne les affichez que de manière peu fréquente ou pas très intense.

Ceux qui sont légèrement touchés par le trouble borderline semblent avoir un bon taux de réussite avec des traitements comme la thérapie comportementale dialectique et d'autres thérapies, et je suis d'accord que c'est très encourageant et encourageant.

J'ai été élevé par une mère qui a été gravement touchée. Ce fut une expérience dévastatrice et bouleversante pour moi et ma jeune sœur. Les comportements décrits dans l'article et même les photos utilisées pour démontrer les comportements sont valables, à mon avis.

Borderlines à la maison versus à l'extérieur de la maison

Merci Annie pour ton commentaire. Je suis d'accord avec vous qu'il existe une gamme importante de caractéristiques limites légères à sévères, et que l'une des caractéristiques les plus déconcertantes est que les personnes atteintes de trouble borderline peuvent très bien fonctionner très normalement dans des situations publiques malgré un comportement assez blessant à la maison.

Abus et tendances psychopathiques (malveillance et mensonge)

Ma spéculation sur ce comportement de ma mère : sa capacité à contrôler ses comportements en public, au travail, avec des amis, etc, mais à déclencher d'horribles violences verbales et physiques à la maison contre ses propres enfants et son mari, en privé, est peut-être due elle a une comorbidité avec une PD antisociale (psychopathie) ou une PD narcissique, ou les deux.

Les personnes atteintes de trouble borderline qui fonctionnent « de haut niveau » semblent avoir cette capacité à s'autoréguler/contrôler leurs pensées, sentiments et comportements anormaux en public (par exemple, ma mère n'a JAMAIS élevé la voix ou frappé ma sœur ou moi en public, et JAMAIS a agi comme une figure d'autorité comme un officier de police lorsqu'il a été arrêté pour excès de vitesse, etc.), mais la mère s'est apparemment donnée la permission de se "déchaîner" quand et où il n'y avait pas de témoins.

Ce n'est que mon opinion personnelle et non scientifique, mais je suis d'accord avec un article de recherche que j'ai lu qui proposait que la PD borderline pourrait être l'expression phénotypique féminine de la psychopathie.

Cela a du sens pour moi, du moins dans le cas de ma propre mère.

Il me semble que les troubles de la personnalité « à fonctionnement élevé » et « fonctionnement faible » sont si différents l'un de l'autre qu'ils devraient être considérés comme des troubles distincts.

Hyper-réactivité et création de chaos

J'ai des clients qui ont l'air limite en ce qui concerne les accès de colère et qui seraient probablement mieux diagnostiqués avec un terme qui n'est plus à la mode, "personnalité hystérique". Ils semblent avoir une amgdala hyper-réactive qui conduit à des réactions émotionnelles trop intenses. Ils interprètent mal beaucoup de situations, devinant mal ce que les autres veulent dire. Ils peuvent également utiliser leur colère pour câliner leurs proches dans ce qu'ils veulent et avoir un degré élevé d'égocentrisme narcissique.

En revanche, certains qui présentent tout ce qui précède ont également un manque de volonté de suivre les règles de la société et un manque de conscience qui pourraient être qualifiés de psychopathes. Ces personnes restent également rarement en thérapie. Ou ils partent mais les changements ne tiennent pas.

Avez-vous lu le livre Gènes maléfiques? J'ai trouvé cette lecture éclairante en ce qui concerne cette deuxième catégorie, qui comprendrait probablement votre mère Annie et aussi celle de Crimson.

Evil Genes et le livre du Dr Hare I, Psychopath

Merci de me l'avoir rappelé Gènes maléfiques livre, j'en avais entendu parler et je voulais le lire. Oui, qui sait : ma mère aurait pu être mal diagnostiquée, et était en fait plus narcissique que le plat principal, avec un ordre secondaire de traits bpd. Et un soupçon de psychopathie.

Je pense avoir lu dans un extrait de quelque chose que le Dr Hare a écrit, où il a mentionné que les personnes atteintes de psychopathie non seulement ne se remettent pas de leur psychopathie en thérapie, mais qu'entrer en psychothérapie/thérapie par la parole enseigne en fait au psychopathe comment être plus habile, prédateur efficace et performant. C'est sacrément flippant.

Et le Dr Hare a dit (je pense que c'était dans le documentaire "Moi, psychopathe") qu'il a lui-même été trompé plus d'une fois par des psychopathes.Si l'expert le plus renommé de la psychopathie peut être intellectuellement/émotionnellement séduit et manipulé par des psychopathes, quelle chance le reste d'entre nous avons-nous !?

Raconter des mensonges : ce n'est pas ce qui s'est passé !

Oui, la manipulation par des menteurs est un réel danger, et un sujet actuellement en jeu lors de l'élection présidentielle de 2012. Les deux partis politiques accusent leurs candidats adverses d'être des menteurs. Comment le grand public peut-il reconnaître qui, ou les deux, sont vraiment des psychopathes ?

Il est souvent utile de noter que les mensonges sont souvent des projections, c'est-à-dire qu'ils accusent les autres des traits de caractère de la personne qui émet les mensonges et les accusations. C'est pourquoi les enfants qui reçoivent des accusations parentales se demandent souvent : « Suis-je fou ? » Le parent renverse l'auteur et le récepteur d'actes répréhensibles, par exemple, en accusant l'enfant d'être égoïste alors que l'individu égoïste est le parent enragé.

Sensibilisation du public aux parents nuisibles

Plus il y a de matériel pour éduquer le public sur le trouble du trouble de la personnalité, en mettant l'accent sur le risque élevé de blessures émotionnelles, de négligence et d'abus auxquels sont confrontés les enfants de mères atteintes de trouble de personnalité limite. (en particulier si la mère est modérément à sévèrement touchée par le trouble de la personnalité limite, n'est ni diagnostiquée ni traitée, et n'a que peu ou pas de supervision de ses décisions parentales au quotidien.)

De manière réaliste, les neuf critères qui définissent actuellement le pd borderline sont *exactement l'opposé* des traits et des comportements qui constituent l'idée générale d'un parent « assez bon ». Personne de sensé n'engagerait une nounou à temps plein qui présentait cinq de ces neuf critères pour s'occuper de ses enfants, pourtant ma sœur et moi et des milliers d'autres enfants avons été laissés seuls sous la garde d'une mère qui exhibait la plupart ou tous de ces traits de manière fréquente et intense. Il y a juste quelque chose de très, très mauvais là-dedans.

Faire connaitre

Nous devons faire passer le mot au sujet des mères atteintes d'un trouble de la personnalité limite. Les TPL ont désespérément besoin de codépendants et de facilitateurs. Quand tout le monde les abandonne à cause de leur psychose, les femmes BPD ont des enfants.

Les enfants ne peuvent pas s'enfuir, ils n'en savent pas assez pour appeler à l'aide et ils n'ont d'autre choix que de tolérer et de devenir les victimes des mères borderline. Tant que les portes et les fenêtres d'une maison peuvent se fermer hermétiquement, une mère BPD a la liberté d'abuser et de terroriser ses enfants autant qu'elle le souhaite.

À tout le moins, nous pouvons au moins aider en mettant une étiquette sur ces mères destructrices.

Susan Heitler, Ph.D, diplômée de Harvard et de NYU, est psychologue en pratique privée à Denver et auteur du livre pour thérapeutes, From Conflict to Resolution, et du livre sur les compétences pour réussir un mariage, The Power of Two. Son site Web à PowerOfTwoMarriage.com enseigne les compétences en communication et en résolution de conflits pour des relations calmes et collaboratives.

D'autres articles que j'ai écrits sur le sujet du trouble de la personnalité borderline incluent :


Voir la vidéo: Céline Bourouaha: La Fratrie. (Octobre 2022).