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Comment le miel n'est-il pas toxique pour nos cellules épithéliales ?


Étant une solution sursaturée de sucre, le miel extrait l'eau des cellules avec lesquelles il entre en contact par osmose - tuant les cellules. Il contient également l'enzyme inactive glucose oxydase, qui, lorsqu'elle est diluée avec de l'eau, active puis convertit le glucose en acide gluconique et en peroxyde d'hydrogène, deux mauvaises nouvelles pour les cellules.

Le miel contient également probablement une protéine antibiotique Bee Defensin-1, ce qui est également une mauvaise nouvelle pour les bactéries. Je n'ai pas encore regardé comment ça marche donc je ne sais pas si ça affecte nos cellules épithéliales.

Ensuite, certains types de miel (manuka) contiennent du méthylglyoxal. Les dommages causés par le méthylglyoxal aux lipoprotéines de basse densité par glycation entraînent une multiplication par quatre de l'athérogenèse chez les diabétiques. [1] Le méthylglyoxal se lie directement aux terminaisons nerveuses et augmente ainsi la douleur chronique des extrémités dans la neuropathie diabétique.[2][3]

Comment est-il sécuritaire de manger?


Je vais changer mon commentaire initial en une vraie réponse.

Le tube digestif humain a évolué pour nous permettre d'être largement omnivores, consommant en toute sécurité une large gamme d'aliments à base de légumes, d'animaux et de minéraux. Alors que le miel peut endommager les cellules exposées, le épithélium les cellules tapissant le tube digestif ne sont pas exposées comme les endothélial cellules qui tapissent le système circulatoire. Manger du miel n'est pas la même chose que de l'injecter dans vos veines.

Une couche de mucus recouvre les cellules du tube digestif de la bouche au côlon et assure à la fois la lubrification et la protection des cellules situées en dessous. Il protège à des degrés divers contre des défis tels que l'acide, le stress osmotique, les dommages mécaniques et les micro-organismes étrangers. De plus, les cellules elles-mêmes sont stratifiées et sont continuellement éliminées et régénérées, donc même si la muqueuse n'est pas efficace à 100%, les cellules endommagées seront remplacées assez rapidement.

La nourriture voyage rapidement de la bouche à l'estomac en passant par l'œsophage, ne laissant pas assez de temps au stress osmotique ou aux enzymes pour endommager quoi que ce soit de manière significative. (Évidemment, si vous avalez quelque chose extrêmement dur comme l'eau de Javel, la lessive ou l'acide concentré, c'est une autre histoire.)

Une fois dans l'estomac, un aliment comme le miel est dilué par les sucs digestifs et tout autre aliment ou boisson déjà présent - ce n'est pas comme si l'estomac était totalement vide et des boules de miel peuvent simplement rester en contact direct avec les cellules pendant une période prolongée de temps, tenant compte des dommages osmotiques ou enzymatiques. Les enzymes digestives et l'environnement acide attaquent rapidement les protéines et autres substrats, donc même si la glucose oxydase pouvez devient activé, il sera clivé par les protéases en fragments inactifs bien avant d'endommager les niveaux de H2O2 peut s'accumuler.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se trouvent dans le sang, pas dans le tube digestif, de sorte que tout méthylglyoxal présent dans les aliments devrait être activement transporté dans le sang pour causer des dommages. Le travail dans le document que vous avez cité a été fait complètement in vitro, sans aucune preuve que la glycation médiée par la MG résultant de la consommation de miel se produit réellement chez les humains.

De nombreux aliments que nous mangeons couramment semblent être dangereux pour notre corps d'une manière ou d'une autre, mais nous avons développé des mécanismes puissants pour minimiser les dommages. Cependant, il est assez clair que certains aliments sommes dommageable de diverses manières au fil du temps, nous devons donc toujours modérer ce que nous mangeons. Je ne sais pas si le miel (ou certains types de miel) fait partie de ces aliments, des recherches supplémentaires sont donc nécessaires.


Des barrières épithéliales défectueuses liées à deux milliards de maladies chroniques

Les cellules épithéliales forment le revêtement de la plupart des surfaces internes et externes du corps humain. Cette couche protectrice agit comme une défense contre les envahisseurs - y compris les bactéries, les virus, les toxines environnementales, les polluants et les allergènes. Si la peau et les barrières muqueuses sont endommagées ou fuient, des agents étrangers tels que des bactéries peuvent pénétrer dans les tissus et provoquer une inflammation locale, souvent chronique. Cela a des conséquences à la fois directes et indirectes.

Maladies chroniques dues à des barrières épithéliales défectueuses

Cezmi Akdis, directeur de l'Institut suisse de recherche sur l'allergie et l'asthme (SIAF), qui est associé à l'Université de Zurich (UZH), a maintenant publié un résumé complet de la recherche sur les dommages de la barrière épithéliale dans Nature Avis Immunologie. "L'hypothèse de la barrière épithéliale propose que les dommages à la barrière épithéliale sont responsables de jusqu'à deux milliards de maladies chroniques non infectieuses", explique le professeur Akdis. Au cours des 20 dernières années, les chercheurs du SIAF ont publié à eux seuls plus de 60 articles sur la manière dont diverses substances endommagent les cellules épithéliales de plusieurs organes.

Augmentation des affections allergiques et auto-immunes

L'hypothèse de la barrière épithéliale explique pourquoi les allergies et les maladies auto-immunes augmentent depuis des décennies - elles sont liées à l'industrialisation, à l'urbanisation et au mode de vie occidentalisé. Aujourd'hui, de nombreuses personnes sont exposées à un large éventail de toxines, telles que l'ozone, les nanoparticules, les microplastiques, les produits de nettoyage ménagers, les pesticides, les enzymes, les émulsifiants, les poussières fines, les gaz d'échappement, la fumée de cigarette et d'innombrables produits chimiques dans l'air, les aliments et l'eau. "A côté du réchauffement climatique et des pandémies virales telles que COVID-19, ces substances nocives représentent l'une des plus grandes menaces pour l'humanité", souligne Akdis.

Asthme, Alzheimer et plus

Les lésions épithéliales locales de la peau et des barrières muqueuses entraînent des affections allergiques, des troubles inflammatoires de l'intestin et la maladie cœliaque. Mais les perturbations de la barrière épithéliale peuvent également être liées à de nombreuses autres maladies caractérisées par des modifications du microbiome. Soit le système immunitaire attaque par erreur les "bonnes" bactéries dans les corps sains, soit il cible les envahisseurs pathogènes - c'est-à-dire les "mauvaises" -. Dans l'intestin, les barrières épithéliales qui fuient et le déséquilibre microbien contribuent à l'apparition ou au développement de maladies chroniques auto-immunes et métaboliques telles que le diabète, l'obésité, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou la spondylarthrite ankylosante. De plus, des barrières épithéliales défectueuses ont également été liées à des maladies neurodégénératives et psychiatriques telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les troubles du spectre autistique et la dépression chronique, qui peuvent être déclenchées ou aggravées par des réponses inflammatoires à distance et des modifications du microbiome intestinal.

Prévention, intervention -- et plus de recherche

"Il y a un grand besoin de poursuivre la recherche sur la barrière épithéliale pour faire progresser notre compréhension des mécanismes moléculaires et développer de nouvelles approches pour la prévention, l'intervention précoce et la thérapie", déclare Akdis. De nouvelles approches thérapeutiques pourraient se concentrer sur le renforcement des barrières spécifiques aux tissus, le blocage des bactéries ou la prévention de la colonisation par des agents pathogènes. D'autres stratégies pour réduire les maladies peuvent impliquer le microbiome, par exemple à travers des mesures diététiques ciblées. Enfin et surtout, l'accent doit également être mis sur la prévention et la réduction de l'exposition aux substances nocives et le développement de moins de produits toxiques.


Comment le miel n'est-il pas toxique pour nos cellules épithéliales ? - La biologie

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Le miel et le cancer : une relation inverse durable, en particulier pour les pays en développement – Un examen

Le miel et le cancer ont une relation inverse durable. La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes et a des causes multifactorielles. Parmi ceux-ci figurent un faible statut immunitaire, une infection chronique, une inflammation chronique, des ulcères chroniques non cicatrisants, l'obésité, etc. Il existe maintenant des preuves considérables que le miel est un stimulant immunitaire naturel, un agent anti-inflammatoire naturel, un agent antimicrobien naturel, un «vaccin» naturel contre le cancer et un promoteur naturel pour la guérison des ulcères chroniques et des plaies. Bien que le miel contienne des substances dont la plus prédominante est un mélange de sucres, lui-même considéré comme cancérigène, il est compréhensible que son effet bénéfique en tant qu'agent anticancéreux suscite les sceptiques. Les preuves scientifiques positives des propriétés anticancéreuses du miel se multiplient. Le mécanisme sur la façon dont le miel a un effet anticancéreux est un domaine de grand intérêt. Parmi les mécanismes suggérés figurent l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'induction de l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire. Le miel et le cancer ont une relation inverse durable dans le cadre des pays en développement où les ressources pour la prévention et le traitement du cancer sont limitées.

1. Cancer : l'épidémie mondiale

Le cancer est une épidémie mondiale. En 2008, on estimait qu'il y avait 12 332 300 cas de cancer dont 5,4 millions dans les pays développés et 6,7 millions dans les pays en développement [1] (Figure 1). Plus de la moitié des cas incidents se sont produits chez des résidents de quatre régions de l'OMS. La population mondiale est passée de 6,1 milliards en 2000 à 6,7 milliards en 2008 [2]. L'augmentation de la population a été beaucoup plus importante dans les pays en développement que dans les pays développés. Même si les taux de cancer par âge restent constants, les pays en développement auraient une charge de cancer plus élevée que les pays développés.


Les tendances du cancer montrent des tendances à la hausse dans de nombreux pays en développement [3–5] et un schéma mixte dans les pays développés [6–8]. D'ici 2050, le fardeau du cancer pourrait atteindre 24 millions de cas par an dans le monde, dont 17 millions dans les pays en développement [9]. Les cancers associés à l'alimentation et au mode de vie sont davantage observés dans les pays développés, tandis que les cancers dus à des infections sont davantage observés dans les pays en développement. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les décès dus au cancer devraient atteindre 104 % dans le monde d'ici 2020.

Alors que le nombre total de cancers augmente, la tendance de certains cancers évolue dans les pays développés et en développement. Dans les pays développés, la tendance est à la baisse [10] puisque les infections par les micro-organismes sont en baisse et que des installations de dépistage sont disponibles. À Singapour, il y avait une augmentation annuelle moyenne de 3,6 % pour les cancers du sein chez les femmes au cours de la période 1988-1992 [11]. Au Qatar, il y a eu une augmentation de 57,1 % des cancers de 1991 à 2006 [12], et aux Pays-Bas, il y a eu une augmentation entre 1,9 % (femmes) et 3,4 % (hommes) par an pour le cancer de l'œsophage 1989-2003 [13].

Afin de comprendre l'utilité du miel dans le cancer, nous devons comprendre les différents facteurs qui pourraient causer le cancer. La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes et a des causes multifactorielles. Le développement des cancers a lieu bien après les étapes d'initiation, de promotion et de progression (Figure 2). Les dommages cellulaires pourraient être dus à un facteur ou à la multiplicité de ces facteurs. Ce dernier est plus fréquent. Le développement du cancer pourrait survenir 10 à 15 ans après l'exposition aux facteurs de risque.


Étapes de la cancérogenèse. *Étapes modifiées par la consommation d'alcool (Source : Garro et al. Alcohol Health & Research World 16(1):81-86, 1992).
1.1. Habitudes de vie/maladies en tant que risques pour le développement du cancer

Le cancer est causé par des dommages génétiques dans le génome des cellules. Ces dommages sont soit hérités, soit acquis tout au long de la vie. Les dommages génétiques acquis sont souvent « auto-infligés » par le biais de modes de vie malsains. Essentiellement, un tiers des cancers sont dus au tabagisme, un tiers à des facteurs liés à l'alimentation et au mode de vie et un cinquième à des infections. D'autres facteurs comprennent les cancérogènes chimiques, les polluants environnementaux et l'alcool (figure 3). Dans les pays en développement, les cancers causés par des infections par des micro-organismes tels que le col de l'utérus (par le virus du papillome humain) [14], le foie (par les virus de l'hépatite) [15], le nasopharynx (par le virus d'Epstein-Barr) [16] et l'estomac (par Helicobacter pylori) [17] sont plus fréquents que ceux des pays développés [18]. Alors que les cancers de la prostate, du sein et colorectal sont nettement plus répandus dans les pays développés que dans les pays en développement, la distinction n'est pas aussi évidente que celle du cancer du poumon qui est aussi répandu que dans les pays plus ou moins développés. À l'exception des cancers du sein, les 5 principaux cancers chez les hommes et les femmes des pays en développement sont dus à des modes de vie ou à des infections [18].


1.1.1. Tabagisme et usage du tabac

L'association du cancer au tabagisme ne fait aucun doute. La prévalence du tabagisme est plus élevée dans les pays en développement que dans les pays développés [19]. Le tabagisme est associé à un certain nombre de cancers tels que le larynx, la vessie, les seins, l'œsophage et le col de l'utérus. Alors que dans les pays développés la prévalence du tabagisme diminue [20], le scénario est inverse dans les pays en développement. L'initiation et l'influence pour commencer à fumer sont similaires à celles des pays développés [21]. Le tabagisme augmente le risque de cancer colorectal de 43 % [22]. Les non-fumeurs étaient associés à un risque accru de 8,8 fois de cancers colorectaux (intervalle de confiance à 95 %, 1,7 à 44,9) lorsqu'ils étaient nourris avec un régime de viande rouge bien cuit s'ils avaient des phénotypes rapides NAT2 et CYP1A2 [23]. Aucune association similaire n'a été trouvée chez les non-fumeurs [23].

1.1.2. Obésité et inactivité physique

Les sujets obèses ont un risque environ 1,5 à 3,5 fois plus élevé de développer un cancer par rapport aux sujets de poids normal [24]. L'obésité est associée à de nombreux cancers [25, 26] en particulier l'endomètre [27, 28], le sein [29, 30] et les cancers colorectaux [31]. Les adipocytes ont la capacité d'augmenter la prolifération des cellules cancéreuses du côlon in vitro [32]. La tendance à la prévalence du surpoids/de l'obésité est à la hausse dans de nombreux pays développés et en développement [33]. Dans une étude menée en 2005 [34] dans le district de Kota Bharu dans l'État de Kelantan en Malaisie, la prévalence globale du surpoids/obésité était de 49,1 % [34], bien plus élevée que le chiffre rapporté plus tôt en 1996 [35]. Dans cette communauté, l'augmentation du cancer est exponentielle dans la période allant de 2002 à 2007 (augmentation de 143,6 %) par rapport à la période précédente de 5 ans de 1996 à 2001 [36].

L'obésité n'est pas un problème social mais une maladie. Le plus grand risque concerne les personnes obèses qui sont également diabétiques, en particulier celles dont l'indice de masse corporelle est supérieur à 35 kg/m 2 . L'augmentation du risque est de 93 fois chez la femme et de 42 fois chez l'homme [37].

1.1.3. Le diabète de type 2 en particulier comme risque de développement du cancer

L'obésité est étroitement liée au diabète [38]. Une communauté qui a une forte prévalence d'obésité a également une forte prévalence de diabète [36]. À Kelantan, en Malaisie, la prévalence du diabète en 1999 était de 10,5 % et l'intolérance au glucose était de 16,5 % [39]. Kelantan est classé au premier rang pour la prévalence du diabète en Malaisie, où la prévalence nationale globale est de 8,3 % [40], ce n'était donc pas une surprise de voir une augmentation rapide de la prévalence du cancer dans l'État [36]. Selon une étude sur le diabète, l'OMS a estimé que d'ici 2030, il y aurait 2,48 millions de diabétiques en Malaisie, un bond de 164 % par rapport à 0,94 million en 2002 [41]. Le cancer colorectal est l'un des cancers les plus courants observés dans la communauté qui compte un nombre élevé de diabétiques et d'obésité [42-45].

Dans une étude portant sur 138 cancers colorectaux (CCR) observés à l'hôpital Universiti Sains Malaysia, 47,8% avaient des maladies métaboliques, dont 13,8% étaient un diabète de type 2 [42]. Les diabétiques atteints de CCR ont souvent des cancers distaux [42].

1.2. Les infections chroniques comme risque de développement du cancer

Il existe un certain nombre de micro-organismes qui pourraient causer le cancer. Les virus courants provoquant des cancers [46] sont le virus d'Epstein-Barr (EBV) [47] (carcinomes du nasopharynx), le virus du papillome humain (cancers du col de l'utérus et autres cancers squameux) et les virus de l'hépatite B (cancers du foie). Les virus sont oncogènes après une longue période de latence [48].

Les bactéries qui ont été étudiées pour avoir des associations avec le cancer sont Helicobacter pylori infections (cancer de l'estomac) [17], Ureaplasma urealyticum (cancer de la prostate) [49], et porteur chronique de la typhoïde (cancer de la vésicule biliaire) [50]. Les infections fongiques chroniques ont également été étudiées pour être associées au cancer [51]. Des parasites tels que Schistosoma haematobium sont associés à un carcinome de la vessie urinaire douves hépatiques Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis associée au cholangiocarcinome et au carcinome hépatocellulaire. Il existe trois mécanismes principaux par lesquels les infections peuvent provoquer le cancer. Ils semblent impliquer l'initiation ainsi que la promotion de la cancérogenèse [52]. Une infection persistante au sein de l'hôte induit une inflammation chronique accompagnée de la formation d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (ROS et RNOS) [52]. Les ROS et les RNOS ont le potentiel d'endommager l'ADN, les protéines et les membranes cellulaires. L'inflammation chronique entraîne souvent des cycles répétés de dommages cellulaires conduisant à une prolifération cellulaire anormale [53]. Les dommages à l'ADN favorisent la croissance des cellules malignes. Deuxièmement, les agents infectieux peuvent transformer directement les cellules, en insérant des oncogènes actifs dans le génome de l'hôte, en inhibant les suppresseurs de tumeurs ou en stimulant la mitose [52].Troisièmement, les agents infectieux, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), peuvent induire une immunosuppression [52].

2. Faible statut immunitaire en tant que risque de développement du cancer

2.1. Cancer et vieillissement

Le changement le plus important qui se produirait dans la population mondiale dans les 50 prochaines années est l'évolution de la proportion de personnes âgées (plus de 65 ans) : 7 % en 2000 à 16 % en 2050 [54]. De nombreux cancers sont associés au vieillissement. Bien que l'âge en soi ne soit pas un déterminant important du risque de cancer, il implique une exposition prolongée à un cancérogène [55]. D'ici 2050, 27 millions de personnes devraient avoir un cancer. Plus de la moitié du nombre estimé seront des résidents de pays en développement [54]. Le vieillissement est également associé à une diminution du système immunitaire.

2.2. Faible statut immunitaire en raison de maladies chroniques

Les patients dont le système immunitaire est faible sont à risque de développer un cancer. Cela explique pourquoi les diabétiques sont plus à risque que les non-diabétiques de développer des cancers épithéliaux. Les patients infectés par le VIH sont à risque de développer des cancers épithéliaux et non épithéliaux. Ces personnes sont également à risque de développer de multiples infections chroniques impliquant la multiplicité de la genèse du cancer. Les patients atteints de maladies auto-immunes sont également à risque de développer des cancers tels que les carcinomes colorectaux dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn et le cancer de la thyroïde dans la thyroïdite auto-immune.

2.3. Ulcères et plaies chroniques

Les ulcères chroniques risquent de développer un cancer. Le plus commun est l'ulcère de Marjolin [56], et ils sont fréquents dans les pays en développement, en particulier dans les zones rurales avec de mauvaises conditions de vie [57]. Ce facteur de risque est lié aux infections chroniques, car la plupart sinon tous les ulcères chroniques ne guérissent pas en raison d'infections persistantes.

3. Qu'est-ce que le miel et pourquoi est-il utile contre le cancer ? (Voir Figure 4)


Le miel est connu depuis des siècles pour ses propriétés médicinales et bénéfiques pour la santé. Il contient divers types de composés phytochimiques à haute teneur en phénols et en flavonoïdes qui contribuent à son activité antioxydante élevée [58-60]. Un agent doté d'une forte propriété antioxydante pourrait avoir le potentiel de prévenir le développement du cancer, car les radicaux libres et le stress oxydatif jouent un rôle important dans l'induction de la formation de cancers [61]. Les composés phytochimiques disponibles dans le miel pourraient être réduits en acides phénoliques et polyphénols. Des variantes de polyphénols dans le miel auraient des propriétés antiprolifératives contre plusieurs types de cancer [62].

4. Le miel comme booster immunitaire naturel

Le miel stimule la production de cytokines inflammatoires à partir des monocytes [63]. Le miel de manuka, de pâturage et de gelée augmentait significativement le TNF-??, IL-1??, et la libération d'IL-6 par les cellules MM6 (et les monocytes humains) par rapport aux cellules non traitées et artificielles traitées au miel (

) [63]. Un composant de 5,8 kDa du miel de manuka stimulait la production de cytokines par les cellules immunitaires via TLR4 [64]. Le miel stimule la production d'anticorps pendant les réponses immunitaires primaires et secondaires contre les antigènes thymo-dépendants et thymus-indépendants chez les souris injectées avec des globules rouges de mouton et E. coli antigène [65]. La consommation quotidienne de 80 g de miel naturel pendant 21 jours a montré que les taux de prostaglandines par rapport aux sujets normaux étaient élevés chez les patients atteints du SIDA [66]. Il a été démontré que le miel naturel diminue le niveau de prostaglandine et augmente la production de NO chez les patients ayant de longs antécédents de SIDA [66]. Il a été rapporté que la consommation orale de miel augmente les productions d'anticorps dans les réponses immunitaires primaires et secondaires contre les antigènes thymo-dépendants et thymus-indépendants [67].

Ces études suggèrent que la consommation quotidienne de miel améliore le système immunitaire.

5. Le miel comme agent anti-inflammatoire naturel

Dans la vie de tous les jours, nos cellules peuvent être endommagées par des irritants provenant de l'extérieur ou de l'intérieur de notre corps (par des microbes ou des non-microbes). Les blessures cellulaires/moléculaires entraînent une réponse inflammatoire, les mécanismes de défense du corps essayant de se débarrasser des irritants. En général, les réponses inflammatoires sont bénéfiques et protectrices pour nous, mais parfois, les réponses inflammatoires sont préjudiciables à la santé. Le miel est un puissant agent anti-inflammatoire. Les nourrissons souffrant d'érythème fessier se sont améliorés de manière significative après l'application topique d'un mélange contenant du miel, de l'huile d'olive et de la cire d'abeille après 7 jours [68]. Le miel procure un soulagement significatif des symptômes de la toux chez les enfants atteints d'une infection des voies respiratoires supérieures (URTI) [69]. Il a été démontré qu'il est efficace dans la gestion de la dermatite et Psoriasis vulgaire [70]. Huit patients sur 10 atteints de dermatite et cinq patients sur huit atteints de psoriasis ont montré une amélioration significative après 2 semaines sous pommade à base de miel [70]. Le miel à des dilutions allant jusqu'à 1 : 8 a réduit l'adhérence bactérienne de 25,6 ± 6,5 (contrôle) à 6,7 ± 3,3 bactéries par cellule épithéliale ( ) in vitro [71]. Les volontaires qui mâchaient du « cuir miel » ont montré qu'il y avait des réductions statistiquement hautement significatives des scores moyens de plaque (0,99 réduit à 0,65

) dans le groupe miel de manuka par rapport au groupe témoin, suggérant un rôle thérapeutique potentiel du miel pour la gingivite, les maladies parodontales [72], les aphtes et d'autres problèmes de santé bucco-dentaire [73].

Un rapport de cas d'un patient qui avait une épidermolyse bulleuse (EB) dystrophique chronique pendant 20 ans a guéri avec un pansement imprégné de miel en 15 semaines [74] après l'échec des pansements et des crèmes conventionnels. Cela illustre l'utilité du miel en tant qu'agent anti-inflammatoire. Le processus inflammatoire chronique présente un risque de développement du cancer.

6. Le miel en tant qu'antimicrobiens naturels

Chaque jour, nous sommes exposés à toutes sortes d'agressions microbiennes provenant de bactéries, virus, parasites et champignons. Le miel est un puissant antimicrobien naturel. Les infections les plus courantes chez les humains sont les infections à staphylocoques. L'effet antibactérien du miel est largement étudié. Le mécanisme bactéricide est dû à une perturbation de la machinerie de division cellulaire [75]. La concentration minimale inhibitrice (CMI) pour Staphylococcus aureus par A. mellifera le miel variait de 126,23 à 185,70 mgml -1 [76]. Le miel est également efficace contre les staphylocoques à coagulase négative [77]. L'application locale de miel brut sur les plaies infectées a réduit les signes d'inflammation aiguë [78], atténuant ainsi les symptômes. L'activité antimicrobienne du miel est plus forte en milieu acide qu'en milieu neutre ou alcalin [78]. La puissance du miel est comparable à celle de certains antibiotiques locaux. L'application de miel dans la conjonctivite infectieuse a réduit la rougeur, l'enflure, l'écoulement de pus et le temps d'éradication des infections bactériennes [78]. Lorsque le miel est utilisé avec des antibiotiques, la gentamycine, il améliore les effets anti-Staphylococcus aureus activité, de 22 % [79]. Lorsque le miel est ajouté au milieu de culture bactérien, l'apparition de la croissance microbienne sur les plaques de culture est retardée [80]. Les mycobactéries ne se sont pas développées dans des milieux de culture contenant 10 % et 20 % de miel alors qu'elles se sont développées dans des milieux de culture contenant 5 %, 2,5 % et 1 % de miel, ce qui suggère que le miel pourrait être un agent antimycobactérien idéal [81] à certaines concentrations.

Le miel est également efficace pour tuer les bactéries résistantes telles que Pseudomonas aeruginosa (PA) et pourrait conduire à une nouvelle approche dans le traitement de la rhinosinusite chronique réfractaire [82]. La consommation quotidienne de miel réduit le risque d'infections chroniques par des micro-organismes. Les infections chroniques présentent un risque de développement du cancer.

Il existe trois mécanismes principaux par lesquels les infections peuvent provoquer le cancer. Ils semblent impliquer l'initiation ainsi que la promotion de la cancérogenèse [52]. Une infection persistante au sein de l'hôte induit une inflammation chronique accompagnée de la formation d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (ROS et RNOS) [52]. Les ROS et les RNOS ont le potentiel d'endommager l'ADN, les protéines et les membranes cellulaires. L'inflammation chronique entraîne souvent des cycles répétés de dommages cellulaires conduisant à une prolifération cellulaire anormale [53]. Les dommages à l'ADN favorisent la croissance des cellules malignes. Deuxièmement, les agents infectieux peuvent transformer directement les cellules, en insérant des oncogènes actifs dans le génome de l'hôte, inhibant les suppresseurs de tumeurs [52]. Troisièmement, les agents infectieux, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), peuvent induire une immunosuppression [52].

L'efficacité du miel est meilleure lorsqu'il est utilisé à température ambiante. Le chauffage du miel à 80 degrés pendant 1 heure a diminué l'activité antimicrobienne du miel nouveau et stocké. Le stockage du miel pendant 5 ans a diminué son activité antimicrobienne, tandis que l'exposition à la lumière ultraviolette a augmenté son activité contre certains micro-organismes [78].

Il a également été démontré que le miel a des propriétés antivirales. Dans une étude comparative, l'application topique de miel s'est avérée meilleure que le traitement à l'acyclovir chez les patients présentant des lésions herpétiques récurrentes [83]. Deux cas d'herpès labial et un cas d'herpès génital se sont complètement résorbés avec l'utilisation de miel alors qu'aucun avec un traitement à l'acyclovir [83].

7. Le miel comme agent possible pour contrôler l'obésité

Les personnes obèses sont à risque de développer un cancer. Il existe un lien étroit entre l'obésité, un état d'inflammation chronique de bas niveau et le stress oxydatif [84]. Les sujets obèses ont un risque environ 1,5 à 3,5 fois plus élevé de développer des cancers par rapport aux sujets de poids normal [24-26] en particulier l'endomètre [27, 28], les seins [29, 30] et les cancers colorectaux [31]. Les adipocytes ont la capacité d'augmenter la prolifération des cellules cancéreuses du côlon in vitro [32]. Le plus grand risque concerne les personnes obèses qui sont également diabétiques, en particulier celles dont l'indice de masse corporelle est supérieur à 35 kg/m 2 . L'augmentation du risque est de 93 fois chez la femme et de 42 fois chez l'homme [37]. Le cancer colorectal est l'un des cancers les plus courants observés dans la communauté qui compte un nombre élevé de diabétiques et d'obésité [42-45].

Dans une étude clinique sur 55 patients en surpoids ou obèses, le groupe témoin (17 sujets) a reçu 70 g de saccharose par jour pendant 30 jours maximum et les patients du groupe expérimental (38 sujets) ont reçu 70 g de miel naturel pendant la même période. . Les résultats ont montré que le miel provoquait une légère réduction du poids corporel (1,3 %) et de la graisse corporelle (1,1 %) [85]. L'effet bénéfique du miel sur l'obésité n'est pas bien établi à ce jour.

8. Le miel comme « réparateur » pour les ulcères chroniques et les plaies

Le nombre croissant de bactéries résistantes aux antibiotiques a rendu les plaies simples devenues chroniques et non cicatrisantes et, en tant que tel, le miel offre des options de traitement alternatives [86]. Le miel absorbe les exsudats libérés dans les plaies et les tissus dévitalisés [87]. Le miel est efficace dans les plaies chirurgicales récalcitrantes [88]. Il augmente la vitesse de cicatrisation par stimulation de l'angiogenèse, de la granulation et de l'épithélialisation, rendant inutile la greffe de peau et donnant d'excellents résultats cosmétiques [89]. Dans un essai contrôlé randomisé, le miel de Manuka a amélioré la cicatrisation des plaies chez les patients atteints d'ulcères veineux de jambe mous [90]. Il a été démontré que le miel éradique le SARM (résistant au méthylène Staphylococcus aureus) infection dans 70 % des ulcères veineux chroniques [91]. Le miel est acide et les plaies chroniques non cicatrisantes ont un environnement alcalin élevé. Les pansements au miel de Manuka sont associés à une diminution statistiquement significative du pH de la plaie [92]. Les preuves disponibles dans les études de méta-analyse indiquent une efficacité nettement supérieure du miel par rapport aux pansements alternatifs pour les brûlures superficielles ou d'épaisseur partielle [93]. Le miel est un pansement humide peu coûteux doté de propriétés antibactériennes et cicatrisantes adaptées au pied diabétique [94]. Le coût moyen du traitement par patient utilisant un pansement au miel est beaucoup moins cher avec un pansement conventionnel [95].

9. Le miel comme «vaccin» naturel contre le cancer

Les vaccins synthétiques comme le BCG ou le vaccin contre la polio agissent en empêchant les sujets vaccinés de contracter la tuberculose et la poliomyélite. Le miel a l'élément d'un «vaccin naturel contre le cancer» car il peut réduire les processus inflammatoires chroniques, améliorer l'état immunitaire, réduire les infections par des organismes résistants, etc. Certains simples et polyphénols présents dans le miel, à savoir l'acide caféique (CA), les esters phényliques d'acide caféique (CAPE), la chrysine (CR), la galangine (GA), la quercétine (QU), le kaempférol (KP), l'acacétine (AC), la pinocembrine (PC), la pinobanksine (PB) et l'apigénine (AP) sont devenues des agents pharmacologiques prometteurs dans la prévention et le traitement du cancer [62]. L'activité antioxydante de Trigona carbonaria le miel d'Australie est élevé à 233,96 ± 50,95 équivalents Trolox microM [96]. L'activité antioxydante de quatre échantillons de miel provenant de différentes sources florales a montré des propriétés antioxydantes élevées testées par différentes méthodes d'essai [97]. Le miel foncé avait des composés phénoliques et une activité antioxydante plus élevés que le miel clair [98]. La composition en acides aminés du miel est un indicateur de la capacité de piégeage des radicaux toxiques [99].

10. Le miel comme utilisation potentielle dans la « thérapie du cancer »

Le miel peut servir de base au développement de nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer et de tumeurs liées au cancer. Il a été démontré que des fragments de miel de jungle ont une induction chimiotactique pour les neutrophiles et les espèces réactives de l'oxygène (ROS), prouvant son activité antitumorale [67]. Des études récentes sur des lignées cellulaires de cancer du sein [100], du col de l'utérus [100], de la bouche [101] et de l'ostéosarcome [101] utilisant du miel de jungle de Malaisie ont montré une activité anticancéreuse significative. Il a été démontré que le miel a une activité antinéoplasique dans un modèle expérimental de vessie in vivo et in vitro [102].

Le miel est riche en flavonoïdes [62, 103]. Les flavonoïdes ont suscité beaucoup d'intérêt parmi les chercheurs en raison de leurs propriétés anticancéreuses. Les mécanismes suggérés sont assez divers tels que diverses voies de signalisation [104], dont la stimulation de la libération de TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha) [105], l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'induction de l'apoptose [106] et l'arrêt du cycle cellulaire [ 107] ainsi que l'inhibition de l'oxydation des lipoprotéines [108]. On pense que le miel médie ces effets bénéfiques en raison de ses principaux composants tels que la chrysine [104] et d'autres flavonoïdes [109]. Ces différences s'expliquent par le fait que les miels sont de diverses sources florales et que chaque source florale peut présenter des composés actifs différents. Bien que le miel contienne d'autres substances dont les plus prédominantes sont un mélange de sucres (fructose, glucose, maltose et saccharose) [110] qui est lui-même cancérigène [111], il est compréhensible que son effet bénéfique sur le cancer suscite les sceptiques. Le mécanisme sur la façon dont le miel a un effet anticancéreux est un domaine de grand intérêt récemment. Les effets des miels sur les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein, de l'endomètre et de la prostate et les tumeurs restent largement inconnus. Il y a beaucoup à apprendre de la nature [112]. Par exemple, des composés phytochimiques, tels que la génistéine, le lycopène, la curcumine, l'épigallocatéchine-gallate et le resvératrol ont été étudiés pour être utilisés pour le traitement du cancer de la prostate [113]. Les phytoestrogènes constituent un groupe d'isoflavones et de flavonoïdes d'origine végétale, et le miel appartient aux phytoestrogènes végétaux [112, 114].

11. Conclusion

Il existe maintenant des preuves considérables que le miel est un stimulant immunitaire naturel, un agent anti-inflammatoire naturel, un agent antimicrobien naturel, un «vaccin» naturel contre le cancer et un promoteur naturel pour la guérison des ulcères chroniques et des plaies, certains des facteurs de risque de développement du cancer. L'apiculture est une activité lucrative. Le miel et le cancer ont une relation inverse durable dans le cadre des pays en développement où les ressources pour la prévention et le traitement du cancer sont limitées.

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Droits d'auteur

Copyright © 2012 Ni Hayati Othman. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Les cellules humaines reconnaissent les caractéristiques conservées des agents pathogènes

Les micro-organismes franchissent parfois les barricades épithéliales. Il appartient alors aux systèmes immunitaires innés et adaptatifs de les reconnaître et de les détruire, sans nuire à l'hôte. Par conséquent, le système immunitaire doit être capable de distinguer le soi du non-soi. Nous discutons au chapitre 24 de la façon dont le système immunitaire adaptatif y parvient. Le système immunitaire inné repose sur la reconnaissance de types particuliers de molécules qui sont communes à de nombreux agents pathogènes mais qui sont absentes chez l'hôte. Ces molécules associées aux agents pathogènes (appelées immunostimulants associés aux agents pathogènes) stimulent deux types de réponses immunitaires innées—réponses inflammatoires (discuté ci-dessous) et la phagocytose par des cellules telles que les neutrophiles et les macrophages. Ces deux réponses peuvent se produire rapidement, même si l'hôte n'a jamais été précédemment exposé à un agent pathogène particulier.

Les immunostimulants associés aux agents pathogènes sont de divers types. L'initiation de la traduction procaryote diffère de l'initiation de la traduction eucaryote en ce que méthionine formylée, plutôt que la méthionine ordinaire, est généralement utilisé comme premier acide aminé. Par conséquent, tout peptide contenant de la formylméthionine à l'extrémité N-terminale doit être d'origine bactérienne. Les peptides contenant de la formylméthionine agissent comme des agents chimiotactiques très puissants pour les neutrophiles, qui migrent rapidement vers la source de ces peptides et engloutissent les bactéries qui les produisent (voir Figure 16-96).

De plus, la surface externe de nombreux micro-organismes est composée de molécules qui n'existent pas dans leurs hôtes multicellulaires, et ces molécules agissent également comme immunostimulants. Ils comprennent la paroi cellulaire du peptidoglycane et les flagelles des bactéries, ainsi que le lipopolysaccharide (LPS) sur les bactéries Gram-négatives (Figure 25-40) et les acides téichoïques sur les bactéries Gram-positives (voir Figure 25-4D). Ils comprennent également des molécules dans les parois cellulaires des champignons tels que le zymosan, le glucane et la chitine. De nombreux parasites contiennent également des composants membranaires uniques qui agissent comme des immunostimulants, y compris le glycosylphosphatidylinositol dans Plasmodium.

25-40

Structure du lipopolysaccharide (LPS). Sur le la gauche est la structure tridimensionnelle d'une molécule de LPS avec les acides gras indiqués dans jaune et les sucres dans bleu. La structure moléculaire de la base du LPS est montrée sur le droit. La membrane hydrophobe (suite. )

De courtes séquences dans l'ADN bactérien peuvent également agir comme immunostimulants. Le coupable est un motif 𠇌pG”, qui se compose du dinucléotide CpG non méthylé flanqué de deux résidus purine 5′ et de deux pyrimidines 3′. Cette courte séquence est au moins vingt fois moins fréquente dans l'ADN des vertébrés que dans l'ADN bactérien, et elle peut activer les macrophages, stimuler une réponse inflammatoire et augmenter la production d'anticorps par les cellules B.

Les différentes classes d'immunostimulants associés aux agents pathogènes apparaissent souvent à la surface de l'agent pathogène selon des motifs répétitifs. Ils sont reconnus par plusieurs types de récepteurs dédiés chez l'hôte, qui sont collectivement appelés récepteurs de reconnaissance de formes. Ces récepteurs comprennent des récepteurs solubles dans le sang (composants du système du complément) et des récepteurs liés à la membrane à la surface des cellules hôtes (membres de la famille des récepteurs Toll-like). Les récepteurs de surface cellulaire ont deux fonctions : ils initient la phagocytose du pathogène et ils stimulent un programme d'expression génique dans la cellule hôte pour stimuler les réponses immunitaires innées. Les récepteurs solubles contribuent également à la phagocytose et, dans certains cas, à la destruction directe de l'agent pathogène.


Les biopolymères biologiquement actifs de Boletus edulis induisent un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules d'adénocarcinome du côlon humain

L'utilisation de composés biologiquement actifs isolés de champignons comestibles contre le cancer suscite un intérêt mondial. Les propriétés anticancéreuses sont principalement attribuées aux biopolymères comprenant principalement des polysaccharides, des polysaccharopeptides, des protéines polysaccharides, des glycoprotéines et des protéines. Malgré le fait que Boletus edulis soit l'un des champignons comestibles les plus répandus et les plus consommés, les biopolymères antitumoraux qui en sont isolés n'ont pas été exactement définis et étudiés jusqu'à présent. La présente étude est une tentative d'étendre ces connaissances sur les mécanismes moléculaires de leur action anticancéreuse. Les biopolymères de champignons (polysaccharides et glycoprotéines) ont été extraits à l'eau chaude et purifiés par chromatographie échangeuse d'anions. L'activité antiproliférative dans les cellules d'adénocarcinome du côlon humain (LS180) a été criblée au moyen de tests MTT et BrdU. Parallèlement, la cytotoxicité des fractions a été examinée sur les cellules épithéliales du côlon humain (CCD 841 CoTr) au moyen du dosage LDH. La cytométrie en flux et le transfert Western ont été appliqués à l'analyse du cycle cellulaire et à l'expression des protéines impliquées dans l'activité anticancéreuse de la fraction de biopolymère sélectionnée. Des études in vitro ont montré que les fractions isolées de Boletus edulis n'étaient pas toxiques contre les cellules épithéliales normales du côlon et, dans la même plage de concentrations, provoquaient un effet antiprolifératif très important sur les cellules cancéreuses du côlon. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le cas de la fraction désignée par BE3. Le composé testé a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses qui s'accompagnait d'un arrêt du cycle cellulaire dans la phase G0/G1. L'inhibition de la croissance était associée à la modulation de la voie p16/cycline D1/CDK4-6/pRb, dont une aberration est une étape critique dans le développement de nombreux cancers humains, y compris le cancer du côlon. Nos résultats indiquent qu'un biopolymère BE3 de Boletus edulis possède un potentiel anticancéreux et peut fournir une nouvelle option thérapeutique/préventive dans la chimioprévention du cancer du côlon.


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La biologie explique enfin pourquoi Honey Badger s'en moque

C'est officiel : Honey blaireau s'en fiche. Cette créature « folle et méchante » - le sujet d'un documentaire du National Geographic transformé en un mème viral grâce à un doublage satirique - « s'en fout vraiment ». Pas sur les documentaires sarcastiques, pas sur les abeilles piqueuses, et surtout pas sur les serpents venimeux.

Les serpents venimeux tuent jusqu'à 94 000 personnes chaque année, en plus des millions d'autres animaux qui composent leur alimentation. Et la mort par morsure de serpent venimeuse n'est pas jolie : les toxines contenues dans le venin peuvent paralyser les muscles, décomposer les tissus et même faire saigner les victimes de manière incontrôlable.

Alors pourquoi les blaireaux ne se soucient-ils pas des venins qui peuvent tuer presque n'importe quel autre animal ?

Danielle Drabeck, une étudiante diplômée de l'Université du Minnesota, voulait étudier cette question au niveau moléculaire, mais elle s'est heurtée à un problème : les blaireaux à miel ne se trouvent pas au Minnesota ni même dans l'hémisphère occidental, mais seulement en Afrique, au Moyen-Orient, et l'Inde.

« La partie la plus difficile, honnête envers Dieu, a été de trouver du tissu de blaireau à miel » à étudier, explique Drabeck, ce qui explique probablement pourquoi aucun autre biologiste n'a jamais étudié comment les blaireaux à miel résistent au venin de cobra. En collaboration avec la biologiste Sharon Jansa et le biochimiste Antony Dean, Drabeck a obtenu du sang précieux de blaireau dans les zoos de San Diego et de Fort Wayne, dans l'Indiana.

Avec ce sang, les scientifiques ont découvert, pour la première fois, comment le blaireau se défend au niveau moléculaire contre ses proies venimeuses. Le sang a également révélé des indices d'une course aux armements évolutive. Et cela pourrait nous aider à concevoir de meilleurs antivenins pour les humains mordus par des serpents venimeux.

Mais pourquoi un blaireau aurait-il besoin d'une résistance au venin en premier lieu ? Pourquoi n'évite-t-il pas les serpents venimeux, comme les mammifères plus sensibles ?

« Les serpents », explique Drabeck, « sont une excellente source de viande. » Jusqu'à 25 pour cent du régime omnivore du blaireau se compose de serpents venimeux. Mais le blaireau ne mange pas de serpents par désespoir. Évoluer pour résister au venin de serpent, c'est comme être la seule personne à une fête à pouvoir manger la salsa extra-piquante : vous l'obtenez tout pour vous. De plus, dit Drabeck, cela signifie que le blaireau à miel peut chasser des proies assez lentes avec une seule extrémité pointue, plutôt que des proies rapides avec une extrémité pointue et quatre paires de griffes.

Mais c'est une sacrée fin pointue. Le venin contient plus de 100 protéines et autres molécules qui pourraient potentiellement empoisonner la victime d'un serpent, ce qui signifie que les blaireaux à miel ont besoin de plusieurs défenses. Pour réduire le champ, Drabeck a deviné que le blaireau à miel avait probablement développé une défense similaire à celle utilisée par d'autres créatures résistantes au venin comme les mangoustes. Elle s'est concentrée sur une défense contre une méchante classe de molécules dans le venin de cobra appelées alpha-neurotoxines qui paralysent les muscles utilisés pour la respiration. Ces neurotoxines se garent essentiellement dans le récepteur nicotinique de l'acétylcholine d'une cellule musculaire, empêchant la cellule de recevoir les signaux du système nerveux pour continuer à fonctionner.

Drabeck a estimé que le récepteur ciblé par la neurotoxine du cobra avait probablement changé pour empêcher la neurotoxine de s'y garer. Une fois qu'elle a eu le sang des blaireaux à miel des zoos, Drabeck a extrait l'ADN et séquencé une partie du gène qui contient le modèle de fabrication du récepteur. Drabeck a découvert plusieurs mutations dans ce gène qui modifient le récepteur. La neurotoxine du cobra s'intègre aussi bien dans le récepteur modifié qu'un SUV dans la place de stationnement d'un compact - et par conséquent, elle ne peut pas paralyser la respiration du blaireau.

Drabeck n'a pas été surprise par ces mutations, mais elle a été surprise lorsqu'elle a comparé les ajustements du blaireau à ceux trouvés chez d'autres mammifères. Ces modifications avaient évolué indépendamment chez au moins quatre espèces : les blaireaux à miel, les mangoustes, les hérissons et les porcs. Le hérisson, qui adore manger des serpents venimeux, n'était pas une surprise. Mais le cochon ? « Nous étions assez excités par cela », dit Drabeck. Elle ne s'était pas attendue à ce que les porcs aient des défenses moléculaires contre le venin. Mais les cochons sauvages, comme les blaireaux à miel, ont longtemps partagé les mêmes parties du monde que les serpents venimeux, ce qui les a incités à développer une résistance au venin. Et cela a incité les serpents à développer un venin plus toxique.

Il s'avère que les serpents venimeux et les blaireaux à miel résistants sont enfermés dans ce que Jansa décrit comme une « course aux armements du tac au tac ». Cette co-évolution est un cycle sans fin de surenchère entre prédateurs et proies. Lorsque des serpents venimeux sont attaqués par des blaireaux à miel résistants au venin, les serpents doivent développer un venin plus toxique pour se protéger.

Mais que signifie cette recherche pour les 1,8 million de malheureux mordus par des serpents venimeux chaque année ? Drabeck suggère que déterminer ces ajustements moléculaires dans le récepteur résistant du blaireau à miel pourrait suggérer de nouvelles façons de créer de meilleurs antivenins. "C'est l'une des questions importantes" concernant cette recherche sur les blaireaux à miel, explique le biologiste James Biardi, expert en résistance au venin à l'Université Fairfield dans le Connecticut. « Qu'est-ce que cela signifie pour les gens ? »

À l'heure actuelle, de nombreuses infusions d'antivenin sont constituées d'anticorps, des molécules produites par le système immunitaire des chevaux et des moutons exposés au venin, qui peuvent neutraliser le venin chez les personnes mordues. Mais chaque fois que quelqu'un est traité avec ces antivenins, il court le risque d'avoir une réaction allergique aussi dangereuse que le venin lui-même. En comprenant mieux les cibles du venin, des cibles comme le récepteur de neurotoxine du blaireau à miel, les scientifiques peuvent, espérons-le, concevoir des traitements plus sûrs. Parce que contrairement à la mangouste, au hérisson, au cochon et au blaireau à miel, nous, les humains avec nos récepteurs de neurotoxines chétifs, nous soucions, en particulier des serpents venimeux.


Virus des abeilles mellifères, les associés mortels du varroa acarien

Si vos abeilles ont le Varroa, vos abeilles ont des virus.

Auteurs : Philip A. Moore, Michael E. Wilson et John A. Skinner
Département d'entomologie et de phytopathologie, Université du Tennessee, Knoxville TN
Publié à l'origine : 21 août 2014

Introduction

Acariens Varroa (Varroa spp.) sont un parasite omniprésent de l'abeille domestique (Apis spp.) colonies. Ils sont communs presque partout où l'on trouve des abeilles mellifères, et chaque apiculteur doit supposer qu'il a une infestation de Varroa, s'il se trouve dans une zone géographique qui a Varroa (les acariens Varroa ne sont pas établis en Australie depuis le printemps 2014). Les acariens Varroa ont été introduits pour la première fois chez l'abeille domestique occidentale (Apis mellifera) il y a environ 70 ans après avoir apporté A. mellifera à l'aire de répartition indigène de l'abeille mellifère de l'Est (Apis cerana). Acariens Varroa (Varroa jacobsoni) dans les colonies d'abeilles mellifères de l'Est causent peu de dégâts. Mais après avoir changé d'hôte et s'être dispersé à travers le monde par le transport naturel et commercial de colonies d'abeilles mellifères, Varroa est devenu un ravageur majeur des abeilles mellifères occidentales depuis les années 1980. Acariens Varroa (Destructeur de varroas) sont désormais le ravageur le plus important des colonies d'abeilles mellifères occidentales et l'une des principales causes du déclin des abeilles mellifères (Dietemann et al. 2012). Une colonie d'abeilles mellifères de l'ouest avec Varroa, qui n'est pas traitée pour tuer le ravageur, mourra probablement d'ici un à trois ans (Korpela et al. 1993 Fries et al. 2006).

Histoire de la vie du varroa

Les acariens Varroa attaquent les colonies d'abeilles mellifères en tant que parasite externe des abeilles adultes et en développement, en se nourrissant d'hémolymphe (liquide du système circulatoire semblable au sang), en propageant la maladie et en réduisant leur durée de vie. Les preuves suggèrent que Varroa et leurs virus vecteurs affectent la réponse immunitaire des abeilles mellifères, les rendant plus sensibles aux agents pathogènes (Yang et Cox-Foster 2005). Pour plus d'informations sur ce sujet, voir ici. Les acariens femelles matures Varroa survivent sur les abeilles immatures et adultes (ouvrières, faux-bourdons et rarement reine), sont brun rougeâtre et ont à peu près la taille d'une tête d'épingle. Les acariens mâles sont de plus petite taille et de couleur beige, ne se nourrissent pas d'abeilles et ne se trouvent qu'à l'intérieur des cellules du couvain (Rosenkranz et al. 2010).

Le varroa a deux stades de vie, phorétique et reproductif. Le stade phorétique correspond au moment où un acarien Varroa mature est attaché à une abeille adulte et survit grâce à l'hémolymphe de l'abeille. Au cours de cette étape, l'acarien peut changer d'hôte en transmettant souvent des virus en attrapant le virus sur un individu et en l'injectant à un autre pendant l'alimentation. Les acariens phorétiques peuvent tomber de l'hôte, parfois être mordus lorsque les abeilles se toilettent, ou ils peuvent mourir de vieillesse. Les acariens trouvés sur le panneau inférieur de la ruche ou qui tombent à travers un panneau inférieur d'écran sont appelés la « goutte naturelle d'acariens ». Mais ces acariens qui tombent des abeilles représentent une petite partie de la population totale d'acariens parce que les acariens reproducteurs sont cachés sous les coiffes cellulaires.

Image 1 : Acarien Varroa reproducteur sur une pupe en développement (ovale rougeâtre) et deux Varroa immatures (ovales opaques). Crédit : Abdullah Ibrahim (flèches ajoutées pour souligner)

Le stade de la vie reproductive de Varroa commence lorsqu'un acarien femelle adulte est prêt à pondre et passe d'une abeille adulte à la cellule d'une larve d'abeille en développement. Une fois que la cellule du couvain est fermée et que la larve commence à se nymphoser, l'acarien commence à se nourrir. Environ trois jours après le capsulage, l'acarien pond ses œufs, un œuf non fécondé (mâle) et quatre à six œufs fécondés (femelles) (Rosenkranz et al. 2010). Après l'éclosion des œufs, les acariens femelles se nourrissent de la pupe, s'accouplent avec l'acarien mâle et les acariens femelles sexuellement matures survivants restent attachés à l'abeille hôte lorsqu'elle émerge à l'état adulte. Il faut six à sept jours à un acarien femelle pour passer de l'œuf à l'adulte et il peut vivre de deux à trois mois en été et de cinq à huit mois à l'automne. Seuls les acariens femelles matures peuvent survivre en dehors d'une cellule de couvain (le stade phorétique), et en moyenne un acarien produira 1,2 progéniture femelle mature viable par cellule d'ouvrière envahie (Schulz 1984 Fuchs & Langenbach 1989). Cependant, comme le temps de développement est plus long pour le couvain de faux-bourdons, la descendance moyenne viable pour un acarien dans une cellule de faux-bourdons augmente à 2,2 par cellule envahie (Schulz 1984 Fuchs & Langenbach 1989). Pour en savoir plus sur l'histoire de la vie de Varroa, voir ici.

Virus

L'un des graves problèmes causés par le Varroa est la transmission de virus aux abeilles mellifères qui provoquent des maladies mortelles. Les virus trouvés dans les abeilles mellifères sont connus des scientifiques depuis 50 ans et étaient généralement considérés comme inoffensifs jusqu'aux années 1980, lorsque le varroa est devenu un problème répandu. Depuis, près d'une vingtaine de virus de l'abeille mellifère ont été découverts et la majorité d'entre eux sont associés aux acariens Varroa, qui agissent comme vecteur physique et/ou biologique (Kevan et al. 2006). Par conséquent, le contrôle des populations de Varroa dans une ruche contrôlera souvent les virus associés et la découverte de symptômes des maladies virales indique une épidémie de Varroa dans la colonie. Les virus sont cependant les maladies les moins connues des abeilles mellifères. Les informations émergentes sur les virus des abeilles mellifères continuent de modifier notre compréhension du rôle que jouent les virus dans les colonies d'abeilles mellifères (Genersch et Aubert 2010).

Histoire de vie virale

Les virus sont des organismes microscopiques constitués de matériel génétique (ARN ou ADN) contenu dans une enveloppe protéique. Les virus n'acquièrent pas leurs propres nutriments ou ne vivent pas de manière indépendante et ne peuvent se multiplier que dans les cellules vivantes d'un hôte. Une unité virale individuelle est appelée particule virale ou virion et l'abondance de ces particules dans un hôte est appelée titre viral. Une particule virale s'injecte dans une cellule hôte et utilise les organites des cellules pour faire des copies d'elle-même. Ce processus se poursuivra sans modification évidente de la cellule, jusqu'à ce que la cellule hôte soit endommagée ou meure, libérant de grandes quantités de particules virales infectieuses. Toutes les formes de vie sont attaquées par des virus et la plupart sont spécifiques à un hôte.

Virus des abeilles mellifères

Les virus de l'abeille mellifère infectent généralement le stade larvaire ou pupe, mais les symptômes sont souvent plus évidents chez les abeilles adultes. Beaucoup de ces virus sont consommés dans le pollen ou la gelée produite par les abeilles nourricières qui sont nourries aux abeilles en développement. De nombreux virus sont également transmis par le Varroa. Le varroa, lorsqu'il se nourrit de l'hémolymphe, transfère les virus directement dans le système circulatoire ouvert, qui atteint chaque cellule du corps de l'insecte.

Les virus de l'abeille mellifère ne se limitent pas aux abeilles mellifères. Des virus de l'abeille mellifère ont été trouvés dans d'autresApis espèces d'abeilles, d'autres habitants de la colonie comme le petit coléoptère des ruches, et dans le pollen et le nectar (Andersen 1991 Bailey et Gibbs 1964 Genersch et al. 2006 Singh et al 2010). Pour en savoir plus sur les agents pathogènes des abeilles mellifères trouvés chez les abeilles indigènes, voir ici. Le transfert de virus d'abeilles mellifères des colonies infectées vers des individus ou des colonies non infectés peut se produire lors de la recherche de nourriture sur des fleurs communes ou par le vol de colonies faibles ou effondrées (Singh et al 2010).

L'identification d'un virus est difficile en raison de la petite taille des particules. Un équipement de laboratoire coûteux et souvent rare est nécessaire pour un diagnostic précis. Cependant, les symptômes de certaines maladies virales sont plus visibles, en particulier en cas d'infection manifeste. L'absence de symptômes n'exclut pas la présence d'un virus. Les virus peuvent rester sous une forme latente au sein de l'hôte, agissant comme un réservoir d'infection, compliquant le diagnostic et le contrôle, et ne devenant une épidémie que lorsque les conditions sont réunies.

Prévalence virale aux États-Unis

L'enquête nationale USDA-APHIS sur les ravageurs et les maladies des abeilles mellifères a prélevé des échantillons de colonies d'abeilles mellifères dans plus de 27 États depuis 2009. Les données de ces enquêtes et d'autres données sont compilées dans une base de données avec le Partenariat informé par les abeilles et utilisé pour déterminer le niveau de référence de la maladie, déterminer l'absence de parasites exotiques des abeilles mellifères qui n'ont pas encore été trouvés en Amérique et évaluer la santé globale des colonies d'abeilles mellifères américaines. Les résultats de la présence du virus du relevé de 2013 sont présentés ci-dessous (figure 1). Le virus de l'aile déformée (DWV) et le virus des cellules royales noires (BQCV) étaient présents dans plus de 80 % des colonies échantillonnées. D'autres virus étaient beaucoup moins courants, mais toujours présents dans 10 à 20 pour cent des colonies échantillonnées. Parmi les virus testés pour la présence, seul le virus de la paralysie lente des abeilles (SBPV) n'a pas été trouvé aux États-Unis

Figure 1 : 2013 USDA-APHIS National Honey Bee Pests and Diseases Survey, Virus Prevalence Results (abréviations de virus : BQCV=Black queen cell virus DWV= Deformed wing virus LSV2= Lake Sinai virus 2 ABPV= Acute bee paralysis virus KBV= Kashmir bee virus IAPV= Israel aigu paralysie virus CBPV= Chronic bee paralysis virus SBPV= Slow bee paralysie virus)

Couvain

Le couvain, une maladie causée par un virus, a été le premier virus de l'abeille mellifère à être découvert au début du 20 e siècle et a maintenant une distribution largement répandue. C'est peut-être le virus de l'abeille mellifère le plus courant (Shen et al. 2005). Cette maladie a été trouvée chez les abeilles adultes, reines, œufs et larves, dans toutes les formes de nourriture et chez les acariens Varroa, suggérant un large éventail de voies de transmission. Bien qu'il soit généralement trouvé sans épidémie grave, le couvain sacralisé est plus susceptible de provoquer une maladie lorsque la division du travail est moins définie, dans les premières parties de l'année avant le flux de nectar, ou pendant une pénurie prolongée (Bailey 1981). Il passe souvent inaperçu car il n'infecte généralement qu'une petite partie du couvain, et les abeilles adultes détectent et éliminent généralement les larves infectées.

Image 2 : Pupe infectée par le couvain. Crédit : Michael E. Wilson

La maladie empêche les larves de se débarrasser de leur peau finale avant la nymphose, une fois que la larve a tissé son cocon. Les larves infectées restent sur le dos, la tête tournée vers le coiffage de la cellule. Le liquide s'accumule dans le corps et la couleur passe du blanc nacré au jaune pâle, la tête changeant d'abord de couleur. Puis, après la mort de la larve, elle devient brun foncé avec la tête noire (Image 2). Les larves qui ont ingéré des quantités suffisantes de couvain dans leur nourriture meurent après avoir été enfermées dans leur peigne.

Le couvain se multiplie dans plusieurs tissus corporels des jeunes larves, mais ces larves semblent normales jusqu'au coiffage des cellules. Chaque larve qui meurt du couvain contient suffisamment de particules virales pour infecter chaque larve dans 1000 colonies (Bailey 1981). Mais dans la plupart des cas, les larves malades sont rapidement éliminées aux premiers stades de la maladie par les abeilles nourricières. Les coiffes cellulaires sont d'abord percées pour détecter la maladie, ce qui est un bon signe d'infection pour l'apiculteur (Image 6). Ensuite, les jeunes abeilles ouvrières retirent les larves malades de la colonie. Les abeilles adultes, bien qu'elles ne soient pas sensibles à l'infection, deviennent un refuge car le virus s'accumule dans les glandes hypopharyngées de l'abeille, qui sont utilisées pour produire de la gelée larvaire (Bailey 1981). Ces abeilles adultes infectées, cependant, cessent de manger du pollen et cessent bientôt de s'occuper des larves. Ils deviendront des butineuses plus rapidement dans la vie que d'habitude et auront tendance à récolter du nectar au lieu du pollen (Bailey 1981). Le nectar qui contient le virus se dilue dans la colonie lorsqu'il est mélangé au nectar d'autres butineuses. Tandis que le pollen est collecté et compacté dans le "panier à pollen" et déposé intact dans une cellule. Un virus dilué contenant du nectar est moins susceptible de provoquer une infection que lorsque le virus est concentré dans une boulette de pollen. Par conséquent, soyez prudent lorsque vous transférez des cadres contenant du pollen entre les colonies. Les autres voies de transmission sont mal connues : par les acariens Varroa, entre les ouvrières, par les excréments d'abeilles ou par transmission transovarienne (de la reine à l'œuf). Le couvain s'affaisse généralement à la fin du printemps lorsque la miellée commence, mais si les symptômes persistent, un renouvellement de la reine avec un cheptel hygiénique est recommandé (Frazier et al. 2011).

Virus des ailes déformées (DWV)

Le virus de l'aile déformée est commun, largement répandu et étroitement associé aux acariens Varroa. Les titres de virus et la prévalence du virus dans les colonies sont directement liés aux infestations de Varroa (Bowens-Walker et al. 1999). Dans les colonies fortement infestées de Varroa, près de 100 pour cent des ouvrières adultes peuvent être infectées par le DWV et avoir des titres viraux élevés même sans présenter de symptômes (de Miranda et al. 2012). Le DWV est fortement associé à la mortalité hivernale des colonies (Highfield et al 2009 Genersch et al 2010). Le contrôle du DWV est généralement obtenu par un traitement contre le Varroa. Après le traitement, une diminution progressive des titres de virus se produit à mesure que les abeilles infectées sont remplacées par des abeilles saines (Martin et al 2010). Le DWV peut être trouvé dans toutes les castes et stades de la vie des abeilles mellifères et persistera chez les adultes sans symptômes évidents. Le DWV est également transmis par les aliments, les matières fécales, de la reine à l'œuf et du faux-bourdon à la reine (de Miranda et al. 2012).

Image 3 : Abeilles adultes aux ailes déformées résultant du DWV. Crédit : Katherine Aronstein

Les infections aiguës de DWV sont généralement liées à des niveaux élevés d'infestation par le Varroa (Martin et al 2010). Des infections secrètes (un niveau détectable de virus sans symptômes dommageables) peuvent se produire par transmission transovarienne (Chen et al. 2004) et par la nourriture larvaire (Chen et al. 2006). Les symptômes observés dans les infections aiguës comprennent la mort précoce des pupes, des ailes déformées, un abdomen raccourci et une décoloration des cuticules chez les abeilles adultes, qui meurent dans les 3 jours, provoquant éventuellement l'effondrement de la colonie. Toutes les pupes infestées d'acariens ne développent pas ces symptômes, mais toutes les abeilles mellifères adultes présentant des symptômes se développent à partir de pupes parasitées. Les abeilles infectées à l'âge adulte peuvent avoir des titres viraux élevés mais ne développent pas de symptômes. Le DWV peut également affecter l'agressivité (Fujiyuki et al. 2004) et les comportements d'apprentissage des abeilles adultes (Iqbal et Muller 2007). Le DWV semble se répliquer chez Varroa, ce qui en fait un vecteur biologique et physique. L'infection des pupes peut dépendre de la réplication du DWV chez Varroa avant la transmission. La mortalité hivernale des colonies est fortement associée à la présence de DWV, indépendamment de l'infestation par le Varroa. Cela suggère que l'infection par Varroa devrait être réduite dans une colonie bien avant la production d'abeilles hivernantes, afin d'assurer la réduction des titres de DWV. DWV est étroitement lié à Virus Kakugo et Destructeur de varroas Virus 1, qui forment ensemble le Deformed Wing Virus Complex (de Miranda et al. 2012).

Virus des cellules reines noires (BQCV)

Le virus des cellules royales noires est un virus répandu et commun qui persiste sous forme d'infections asymptomatiques des abeilles ouvrières et du couvain. Bien que généralement considéré comme étant asymptomatique chez les abeilles adultes, Shutler et al. (2014) ont trouvé que le BQCV était associé au symptôme K-wing, où la paire d'ailes est disjointe et plus perpendiculaire l'une à l'autre. Les pupes de reine présentant des symptômes présentent une peau en forme de sac jaune pâle semblable à couvain. Les pupes s'assombrissent rapidement après la mort et rendent la paroi de la cellule royale du brun foncé au noir. Des pupes de faux-bourdons symptomatiques ont également été observées. Contrairement à d'autres virus associés au Varroa, le BQCV est fortement associé à Nosema apis et peu de preuves soutiennent sa cooccurrence avec le Varroa, bien que le BQCV ait été isolé du Varroa (Ribière et al. 2008). Maladie de nosème affecte l'intestin moyen d'une abeille, augmentant la susceptibilité du tube digestif à l'infection par le BQCV. Le BQCV ne peut être transmis par voie orale aux adultes que lorsque Nosema est co-infecté (Ribière et al. 2008). Il peut également être transmis par injection aux pupes. BQCV a une relation saisonnière similaire à Nosema, avec un fort pic au printemps. En raison de la présence saisonnière de Nosema, les exploitations d'élevage de reines qui produisent des reines au printemps sont sensibles au BQCV (Ribière et al. 2008).

Image 4 : La dysenterie sur le devant d'une ruche est un symptôme mais n'indique pas la maladie de Nosema. Crédit : Michael E. Wilson

Virus de la paralysie chronique des abeilles (CBPV)

Le virus de la paralysie chronique des abeilles a été l'un des premiers virus de l'abeille mellifère à être isolé. Il est unique parmi les virus de l'abeille mellifère en ce qu'il a une taille de particule et une composition génomique distinctes. C'est également le seul virus commun des abeilles mellifères à avoir à la fois un comportement visuel et des modifications physiologiques résultant de l'infection. Les symptômes de la maladie sont observés chez les abeilles adultes présentant l'un des deux ensembles de symptômes appelés syndromes (Genersch & amp Aubert 2010). Les symptômes de type 1 comprennent le tremblement des ailes et du corps des abeilles adultes, qui sont incapables de voler, et rampent le long du sol ou le long des tiges des plantes, se regroupant souvent. Les abeilles peuvent également avoir un abdomen gonflé, provoquant une dysenterie et mourront quelques jours après avoir manifesté des symptômes.

Les symptômes de type 2 sont des abeilles adultes graisseuses, glabres et noires qui peuvent voler, mais en quelques jours, elles deviennent incapables de voler, tremblent et meurent rapidement (Image 5). Ces deux syndromes peuvent survenir au sein d'une même colonie. Les colonies gravement touchées, souvent les plus fortes dans un rucher (Ribiere et al. 2010), perdent rapidement des ouvrières adultes, provoquant un effondrement et laissant souvent quelques abeilles adultes avec la reine sur un rayon sans surveillance (Bailey & Ball 1991). Ces symptômes, cependant, sont similaires et souvent confondus avec d'autres maladies des abeilles mellifères, notamment Nosema apis, syndrome d'effondrement des colonies (CCD), acariens trachéaux, toxicité chimique et autres virus.

Image 5 : Abeilles présentant des symptômes de CBPV de type 2 : graisseuses et glabres. Crédit : Agence de recherche sur l'alimentation et l'environnement (Fera), droit d'auteur de la Couronne

La transmission du virus se produit principalement par contact direct avec le corps, bien qu'une transmission orale se produise également, mais elle est beaucoup moins virulente. La transmission corporelle directe se produit lorsque les abeilles sont soit entassées soit confinées dans la ruche pendant une longue période (en raison du mauvais temps ou lors d'un transport sur de longues distances) ou lorsque trop de colonies butinent dans une zone limitée, comme une monoculture de tournesol avec une forte densité de colonies d'abeilles mellifères (Genersch & Aubert 2010). Dans les deux cas, de petites coupures de poils cassés sur la cuticule d'une abeille adulte et le contact direct avec des abeilles adultes infectées propagent le virus à travers leurs pores exposés si cela se produit rapidement et que suffisamment d'abeilles adultes sont infectées, une épidémie avec mortalité de la colonie se produira. Les excréments d'abeilles infectées au sein d'une colonie peuvent également propager la maladie, et d'autres voies de transmission sont toujours à l'étude, y compris la transmission possible du Varroa. Le virus est répandu et une épidémie peut survenir à tout moment de l'année. Le printemps et l'été sont les saisons les plus courantes pour la mortalité due au virus, mais il persistera dans une colonie toute l'année sans présenter de symptômes manifestes (de Miranda et al. 2012).

Deux nouveaux virus liés au CBPV sans symptômes encore décrits sont Virus du lac Sinaï 1 (LSV1) et Virus du lac Sinaï 2 (LSV2) (Runckel et al. 2011). De nouveaux outils moléculaires ont permis aux chercheurs d'identifier la présence de ces virus et d'autres nouveaux virus et leur saisonnalité dans les colonies de test. On ne sait pas grand-chose d'autre sur les virus du lac Sinaï, y compris sur leur importance pathogène ou épidémiologique. D'autres virus décrits d'abeilles mellifères qui ont été découverts avant l'avènement des techniques moléculaires n'ont pas de données génomiques de référence. Par conséquent, les virus nouvellement découverts peuvent en fait être les virus déjà découverts du passé tels que Bee virus X et Y, Arkansas Bee Virus ou Berkeley Bee Virus (Runckel et al. 2011).

Complexe du virus de la paralysie aiguë des abeilles

Le virus de la paralysie aiguë des abeilles (ABPV), le virus des abeilles du Cachemire (KBV) et le virus de la paralysie aiguë d'Israël (IAPV) sont un complexe de virus associés ayant des voies de transmission similaires et affectant des stades de vie similaires. Ces virus sont répandus à des titres faibles et peuvent rapidement développer des titres élevés en raison d'une pathologie extrêmement virulente. Fréquemment associé à la perte de colonies, ce complexe viral est particulièrement mortel lorsque les colonies sont fortement infestées d'acariens Varroa. (Ball 1989 Genersch 2010, Genersh et al. 2010). Il n'a pas été démontré que ces virus provoquent des symptômes aux stades larvaires, mais présentent une mortalité rapide chez les nymphes et les abeilles adultes.

Virus de la paralysie aiguë des abeilles (ABPV)

Le virus de la paralysie aiguë des abeilles a été découvert accidentellement lorsque le CBPV a été isolé pour la première fois. L'ABPV présente des symptômes similaires à ceux du CBPV, mais le aigu adjectif décrit une mortalité plus rapide des abeilles par rapport au CBPV. Contrairement au CBPV, la virulence de l'ABPV est directement liée à l'infestation par le Varroa. L'APBV est transmis dans la gelée larvaire des abeilles adultes infectées asymptomatiques aux larves en développement ou lorsqu'il est transmis par les acariens Varroa aux larves et aux pupes. L'ABPV est courant et provoque généralement des infections secrètes (pas de symptômes évidents) lorsqu'il est transmis par voie orale d'un adulte à une abeille en développement. Il faut environ un milliard de particules virales pour causer la mort par ingestion, mais lorsqu'elles sont transmises par Varroa et directement injectées dans l'hémolymphe de l'abeille en développement, seules 100 particules virales causent la mort (Genersch & amp Aubert 2010). Lorsque le virus est détecté par Varroa, le taux de transmission aux pupes se situe entre 50 et 90 %. Plus la période d'alimentation du varroa est longue, plus le taux de transmission sera élevé. (Genersch & Aubert 2010). Les pupes infectées par l'ABPV meurent avant d'émerger, ce qui rend l'apparition des symptômes de paralysie moins évidente. Le déclin des abeilles émergentes entraîne une diminution de la colonie vers l'effondrement. Une colonie infectée par une épidémie d'ABPV mourra en une saison (Sumpter et Martin 2004).

Virus de l'abeille du Cachemire (KBV)

Le virus de l'abeille du Cachemire est largement répandu et est considéré comme le plus virulent des virus de l'abeille mellifère en laboratoire (Allen et Ball 1996). Lorsque le KBV est injecté dans l'hémolymphe d'une abeille adulte, la mort survient en seulement 3 jours (de Miranda et al. 2012). Le KBV ne provoque pas d'infection lorsqu'il est administré aux abeilles en développement, mais persiste chez les abeilles adultes et en développement sans aucun symptôme évident. Lorsque les acariens Varroa transmettent le virus, il devient mortel pour toutes les formes du cycle de vie des abeilles mais ne présente aucun symptôme clairement défini. Même avec des niveaux modérés d'infestation d'acariens, le KBV, comme l'ABPV, peut tuer les colonies (Todd et al. 2007). Le contrôle des acariens Varroa est nécessaire pour éviter les pertes de colonies dues au KBV.

Virus israélien de la paralysie aiguë (IAPV)

Les symptômes de l'IAPV sont similaires à ceux de l'ABPV et du CBPV, notamment : des ailes frissonnantes, des abdomens et des thorax glabres noircis, évoluant vers la paralysie et la mort. L'IAPV est présent à tous les stades de la vie et dans toutes les castes d'abeilles. L'IAPV et d'autres virus se sont avérés fortement associés au syndrome d'effondrement des colonies (CCD) aux États-Unis, mais aucune relation directe entre les virus et le CCD n'a encore été démontrée (Cox-Foster et al. 2007). L'IAPV est extrêmement virulent à des titres élevés, comme lorsqu'il est vectorisé par Varroa et est caché à des titres faibles.

Virus de la paralysie lente des abeilles

Contrairement à l'ABPV, qui produit des symptômes quelques jours après l'infection, le SBPV induit une paralysie après 12 jours, et uniquement sur les deux pattes antérieures (antérieures). Le SBPV persiste sous forme d'infection secrète et est transmis par Varroa aux adultes et aux pupes. La maladie tuera les abeilles adultes et éventuellement toute la colonie (de Miranda et al. 2012). La prévalence du virus est limitée. Il n'a pas été trouvé aux États-Unis, mais a été trouvé en Angleterre, en Suisse, à Fidji et aux Samoa occidentales et ce n'est qu'en Grande-Bretagne que le SBPV a été associé à la mort de colonies (Carreck et al. 2010).

Sommaire

La plupart des agents pathogènes envahissent le système digestif par ingestion orale d'aliments inoculés. Ces agents pathogènes infectent les cellules épithéliales de l'intestin moyen, qui sont constamment remplacées et sont protégées par des membranes et des filtres qui confinent l'agent pathogène aux tissus intestinaux. Les parasites qui infectent les tissus intestinaux comme Nosema apis et Nosema cerana peut créer des lésions dans l'épithélium qui permettent à un virus comme le BQCV de passer dans l'hémolymphe et d'infecter d'autres cellules du corps. En revanche, le parasite externe Destructeur de varroas se nourrit directement de l'hémolymphe des abeilles fournissant une ouverture dans la cuticule pour que les virus pénètrent. La plupart des infections virales provoquent rarement une infection lorsqu'elles sont ingérées par voie orale, mais seules quelques particules virales sont nécessaires pour provoquer une infection lorsqu'elles sont injectées directement dans l'hémolymphe. De nombreux virus peuvent être directement transmis par les acariens Varroa, tels que : le DWV, ceux du complexe du virus de la paralysie aiguë des abeilles et le virus de la paralysie lente des abeilles. D'autres virus, comme le couvain sac, ont été détectés chez les acariens Varroa, mais il n'a pas été démontré que Varroa transmettait directement le virus. Il a été démontré que certains virus, comme le DWV, se multiplient directement dans les acariens Varroa, mais dans la plupart des cas, nous ne connaissons pas la relation exacte entre les acariens Varroa et les virus ou suffisamment sur la façon dont la transmission se produit des acariens aux abeilles. Les connaissances sur la présence, le rôle et les voies de transmission de ces virus chez les abeilles indigènes et d'autres voies de transmission potentielles autres que le Varroa manquent également de détails, ce qui complique les recommandations de contrôle. La recherche montre que les virus affectent clairement la santé des abeilles mellifères et méritent l'attention de l'apiculteur et du chercheur.

Contrôler

Les virus persistent dans des colonies normales et saines, pour exploser en période de stress. De nombreux virus ne sont dommageables que lorsqu'ils sont combinés à un autre facteur de stress comme le Varroa ou le Nosema. Une gestion active et intégrée du Varroa et d'autres facteurs de stress est essentielle pour minimiser les titres viraux. Pour en savoir plus sur la réduction des facteurs de stress grâce aux meilleures pratiques de gestion, cliquez ici.

Inspectez régulièrement vos colonies pour détecter d'éventuelles maladies. Avoir une connaissance approfondie des symptômes et identifier quand les colonies sont lentes à se développer ou ont des modèles de couvain sporadiques, indiquant que le couvain a été retiré et retiré (Image 6). Si vous pensez avoir une maladie, prélevez un échantillon et envoyez-le pour qu'il soit identifié. Pour plus d'informations sur la soumission d'un échantillon pour diagnostic, cliquez ici.

Image 6 : Coiffes de cellules perforées qui indiquent que les abeilles adultes ont détecté une maladie du couvain (notez l'abeille adulte infectée par le DWV). Crédit : Agence de recherche sur l'alimentation et l'environnement (Fera), droit d'auteur de la Couronne (flèches ajoutées pour souligner)

D'autres voies futures de contrôle comprennent la sélection de souches d'abeilles hygiéniques qui détectent les maladies du couvain et éliminent les individus infectés des colonies ou la sélection de résistances à l'infestation par le Varroa. La résistance spécifique aux virus n'est pas encore prise en compte dans la plupart des programmes de sélection. Il existe des preuves d'une résistance virale spécifique chez les abeilles mellifères, et il y a eu au moins quelques tentatives pour élever la résistance à l'IAPV. Pour en savoir plus sur ce sujet, voir ici.

Un autre domaine de recherche prometteur pour contrôler les virus des abeilles mellifères dans l'utilisation du silençage génique appelé ARNi. La société privée de recherche sur les abeilles Beeologics, ainsi que des chercheurs universitaires publics et privés développent cette méthode et un produit de consommation pourrait être disponible dans un proche avenir, car la technologie ARNi continue de devenir plus efficace et moins coûteuse. Pour en savoir plus sur ce sujet, voir ici.

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Nécrose régulée dans les maladies pulmonaires. Focus sur la nécroptose et la ferroptose

À ce jour, de plus en plus de preuves suggèrent l'implication possible de divers types de mort cellulaire dans les maladies pulmonaires. La mort cellulaire régulée reconnue comprend la mort cellulaire nécrotique qui est immunogène, libérant des motifs moléculaires associés aux dommages et entraînant une inflammation des tissus. La nécroptose est une forme bien comprise de nécrose régulée qui est exécutée par RIPK3 (protéine kinase interagissant avec le récepteur 3) et la pseudokinase MLKL (protéine de type domaine kinase de lignée mixte). La ferroptose est une forme nouvellement décrite de nécrose régulée indépendante de la caspase, caractérisée par l'augmentation d'espèces oxygénées négatives réactives aux lipides produites par la peroxydation lipidique dépendante du fer. Le rôle de ces deux voies de mort cellulaire diffère selon la maladie, le type de cellule et le microenvironnement. De plus, certains modèles expérimentaux de mort cellulaire ont démontré la mort cellulaire ferroptotique et nécroptotique partagée et l'effet synergique de l'inhibition simultanée. Cette revue examine le rôle de la mort cellulaire nécrotique régulée, en particulier la nécroptose et la ferroptose, dans la pathogenèse des maladies pulmonaires dans le contexte des connaissances récentes sur les rôles des molécules effectrices clés de ces deux voies de mort cellulaire.

La mort cellulaire est un processus crucial pour traiter les blessures ou le stress causés par des perturbations du microenvironnement cellulaire dans les organismes multicellulaires. Au cours de la dernière décennie, le mécanisme connu sous le nom de « mort cellulaire régulée » (RCD) a été reconnu comme faisant partie intégrante de l'homéostasie tissulaire, notamment en réponse à des conditions de stress (1, 2). L'apoptose, connue comme une forme prototypique de RCD, a été bien étudiée et est considérée comme éliminant les cellules inutiles et nocives, y compris les cellules infectées par le virus, les cellules sénescentes et les cellules cancéreuses (3-5). Cependant, le mécanisme par lequel l'apoptose, une forme de mort cellulaire immunologiquement silencieuse, affecte la pathogenèse de la maladie, y compris les maladies inflammatoires, n'a pas été bien compris. A l'inverse, la nécrose a longtemps été considérée comme une forme de mort cellulaire simplement accidentelle déclenchée par des stimuli sévères et est donc conçue comme un processus incontrôlable. Au cours de la dernière décennie, un éventail d'enquêtes ont révélé la nécrose régulée (RN) comme une forme non apoptotique de RCD qui repose sur une machinerie moléculaire génétiquement codée (6). Jusqu'à présent, diverses formes de voies RN ont été établies qui émettent des signaux anormaux tels que les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) pour alerter les cellules environnementales du danger (7) (tableau 1). Les formes nécrotiques de RCD semblent être connectées les unes aux autres via la libération de DAMP et forment une boucle d'autoamplification nécro-inflammatoire, entraînant des lésions tissulaires et un dysfonctionnement des organes (7). Parmi les différents types de RN classés morphologiquement, tels que la nécroptose, le parthanatos, la transition de perméabilité mitochondriale et la ferroptose, le sous-programme le plus complet de la RN est la nécroptose (8). La nécroptose a été confirmée en 2005 comme une possible voie de mort cellulaire non apoptotique déclenchée par le TNFR1 (récepteur TNF-α 1) en l'absence de signalisation apoptotique intracellulaire dépendante de la caspase 8 (9). Nec-1 (nécrostatine 1) a été découvert en même temps qu'une petite molécule inhibiteur spécifique de la nécroptose (9), suivi de RIPK1 (receptor-interacting kinase 1) comme cible cellulaire de Nec-1 (10, 11), conduisant à des avancées significatives dans la compréhension du mécanisme de la nécroptose (tableau 1). Des recherches ultérieures ont révélé que le complexe multiprotéique appelé "nécrosome" - le complexe RIPK1/RIPK3/MLKL (protéine de type domaine kinase de lignée mixte) - peut déclencher efficacement une nécroptose en réponse à l'activation des récepteurs de mort de TNFR1 (12) ( Tableau 1). La nécroptose est observée dans divers états pathologiques, tels que les accidents vasculaires cérébraux (13), l'infarctus du myocarde (14), les lésions d'ischémie-reperfusion (IRI) (15) et d'autres maladies inflammatoires (16), en libérant des DAMP des cellules mourantes.

La ferroptose est une forme nouvellement décrite de RCD indépendante de la caspase, caractérisée par une accumulation cellulaire d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) entraînée par la peroxydation lipidique dépendante du fer (17), induite par l'érastine et la molécule de létalité synthétique 3 (RSL3). Étant donné que la membrane cellulaire est directement endommagée par la peroxydation lipidique létale et la production subséquente de ROS lipidiques, la ferroptose présente un morphotype nécrotique et les cellules mourantes libèrent des DAMP et des métabolites immunogènes (7, 18), entraînant la pathogenèse de la maladie inflammatoire. L'accumulation de preuves a démontré l'implication de la ferroptose dans des modèles expérimentaux de plusieurs maladies humaines, y compris les lésions rénales aiguës (19), la neurodégénérescence (20-22), l'IRI (23, 24) et la maladie de Parkinson (21).

Dans cette revue, nous présentons de plus en plus de preuves soutenant l'implication de la nécroptose et de la ferroptose dans le processus pathogène de diverses maladies pulmonaires, et nous récapitulons le mécanisme moléculaire de la nécroptose et de la ferroptose dans le poumon. Comprendre le mécanisme cellulaire par lequel les petites molécules protègent du RCD dans le poumon aidera au développement de stratégies thérapeutiques spécifiques ciblant différentes formes de mort cellulaire dans les maladies pulmonaires (tableau 2).

Tableau 2. Rôle de la nécrose régulée dans la pathogenèse des maladies pulmonaires

Définition des abréviations: 3T3 = transfert 3 jours, inoculum 3 × 10 5 cellules BPCO = bronchopneumopathie chronique obstructive DAMP = modèle moléculaire associé aux dommages IPF = fibrose pulmonaire idiopathique MEFs = fibroblastes embryonnaires de souris N/A = non disponible RN = nécrose régulée Th2 = T -cellule auxiliaire de type 2.

La nécroptose est une forme de RN qui a attiré une attention particulière car son inhibition, y compris la modification génétique de RIPK1, RIPK3 et MLKL ou l'inhibiteur à petites molécules Nec-1, peut réguler la progression de la maladie dans plusieurs modèles murins (13-16). La nécroptose est déclenchée par la signalisation de divers récepteurs de la mort, tels que TNFR, voie de récepteur Toll-like receptor–Toll-IL-1 receptor-inducing IFN-β (TRIF), TRAILR (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor) , FAS (connu sous le nom de CD95 et TNFRSF6 [membre de la superfamille des récepteurs TNF 6]), voie récepteur IFN-RIPK1 et activateur ADN-dépendant de la voie des facteurs de régulation IFN (DAI) (7, 25-28) (tableau 1) ( figure 1 ). L'activation de RIPK est une étape cruciale dans l'induction de la signalisation de la nécroptose. RIPK1 et RIPK3 sont des sérine/thréonine kinases, et toutes deux ont un motif d'interaction homotypique de protéine interagissant avec le récepteur (RHIM) dans le domaine C-terminal. RIPK1 se combine avec RIPK3 via le domaine RHIM, formant un complexe de type amyloïde appelé « nécrosome » (29). Le nécrosome est maintenant considéré comme contenant quatre protéines : RIPK1, RIPK3, TRIF et DAI (30). En conséquence de la formation de nécrosomes, la phosphorylation de RIPK3 à Ser345 se produit, permettant la phosphorylation de MLKL (31). La phosphorylation de MLKL provoque la formation d'oligomères en se liant aux lipides phosphatidylinositol et à la cardiolipine, ce qui permet à MLKL de se déplacer du cytosol vers les membranes plasmiques et de former un trou dans la membrane. Ces propriétés perturbent l'intégrité de la membrane plasmique, entraînant une mort cellulaire nécrotique (32) (figure 1). Un mécanisme nouveau et intéressant pour réguler la nécroptose a émergé par lequel l'ubiquitine ligase E3 de Parkin, connue sous le nom d'activateur de la mitophagie, régule la nécroptose et l'inflammation en inhibant la formation de nécrosomes (33). La Parkine activée par l'AMPK (AMP-activated protein kinase) empêche la formation du complexe RIPK1-RIPK3 en favorisant la polyubiquitination de RIPK3. Les souris Parkin-knockout présentent une inflammation accrue et une formation spontanée de tumeurs via l'activation de la phosphorylation et de la nécroptose de RIPK3 (33) (figure 1). Cette voie AMPK-Parkin-RIPK3 est un mécanisme de régulation prometteur de la nécroptose, et donc d'autres expériences basées sur des modèles d'inflammation pulmonaire devraient être menées dans un proche avenir.

Figure 1. L'implication de la nécroptose et de la ferroptose dans les maladies pulmonaires. Dans chaque mort cellulaire, la libération de motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP) après la rupture de la membrane plasmique est impliquée dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire. La nécroptose est déclenchée par la signalisation de divers récepteurs de mort (par exemple, TNFR1, récepteurs Toll-like [TLR] et INFR) et de virus. Ces récepteurs de signalisation comprennent le complexe I (facteurs associés aux récepteurs TRADD, RIPK1, cIAP et TNF [TRAF]), TRIF et activateur ZBP1/DNA-dépendant des facteurs de régulation de l'IFN (DAI). La signalisation via ces récepteurs de mort provoque la formation du nécrosome complexe IIc par (p)-RIPK1, p-RIPK3 et p-MLKL phosphorylés. Le p-MLKL forme alors un oligomère et se déplace vers la surface cellulaire, provoquant une rupture de la membrane plasmique. Certaines molécules liées à la nécroptose, telles que le complexe RIPK1-RIPK3, provoquent l'activation de l'inflammasome et le traitement de l'IL-1β, conduisant à des maladies pulmonaires inflammatoires. L'érastine inducteur de la ferroptose et la molécule de létalité synthétique Ras 3 (RSL3) régulent à la baisse l'axe glutathion (GSH)-glutathion peroxydase 4 (GPx4), conduisant à la peroxydation des phospholipides (PL-OOH). L'accumulation de fer labile induite par le TFR, le DMT1 et la ferritinophagie évoquent des réactions de Fenton, entraînant la production d'espèces oxygénées réactives aux lipides (ROS) et la rupture de la membrane plasmique. La fumée de cigarette réduit l'activité du GPx4 et induit une dégradation autophagique de la ferritine, qui contribuent ensemble à l'accumulation de fer labile et à la ferroptose. cIAP = inhibiteur cellulaire de la protéine d'apoptose DMT1 = transporteur de métal divalent 1 INFR = récepteur d'interféron MLKL = protéine de type kinase de lignée mixte NLRP3 = domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 PL-OH = alcool lipidique non toxique RIPK = protéine kinase interagissant avec le récepteur TNFR1 = Récepteur du TNF 1 TRADD = protéine du domaine de mort associée au TNFR1 TRIF = IFN-β induit par adaptateur contenant le domaine TIR ZBP1 = protéine de liaison à l'ADN-Z 1.

La ferroptose, comme la nécroptose, est une forme de mort cellulaire nécrotique car elle est fortement régulée par des enzymes de réparation des lipides, notamment le glutathion (GSH) et la glutathion peroxydase 4 (GPx4) (tableau 1). Le terme « ferroptose » a été inventé en 2012 (17) pour définir une forme de mort cellulaire provoquée par la petite molécule érastine dans les cellules mutantes Ras, qui supprime l'importation de cystine, entraînant une réduction du GSH et une régulation négative de la phospholipide peroxydase GPx4 ( 34). GPx4 transforme efficacement les hydroperoxydes phospholipidiques toxiques en alcools lipidiques non toxiques. La régulation à la baisse de GPx4 via l'inhibition du GSH avec érastine, ou directement avec (1S,3R)-RSL3, conduit à une augmentation de la peroxydation lipidique préjudiciable, entraînant l'induction de la mort cellulaire. Au cours de la ferroptose, l'accumulation de fer labile induite par le système de régulation du métabolisme du fer perturbé, tel que le récepteur de la transferrine et le transporteur de métal divalent 1, évoque la réaction de Fenton, entraînant la peroxydation des phospholipides des membranes plasmiques causée par les ROS. Ces deux caractéristiques représentatives de la ferroptose - l'homéostasie du fer perturbée et la peroxydation lipidique accélérée - sont associées à différentes pathologies chez de nombreuses espèces animales à divers stades de la vie (Figure 1).

De nouvelles preuves suggèrent l'implication à la fois de la ferroptose et de la nécroptose dans divers modèles expérimentaux. Un modèle expérimental de mort neuronale après un AVC hémorragique in vivo et in vitro montre une mort cellulaire ferroptotique et nécroptotique partagée mais pas une apoptose ou une autophagie dépendante de la caspase (35). L'inhibition du complexe mitochondrial I déclenche la production de ROS dépendante de la mitophagie via la dépolarisation du potentiel membranaire mitochondrial, conduisant à l'activation de la mort cellulaire nécroptotique et ferroptotique combinée dans les cellules de mélanome (36). Le traitement du 1-méthyl-4-phénylpyridium sur la lignée cellulaire de neuroblastome humain (un modèle largement utilisé de la maladie de Parkinson) provoquerait une mort cellulaire nécrotique et non apoptotique, qui est sensible à la fois à la Nec-1 et à la ferrostatine 1 (Fer-1) (37 ). De plus, nous avons démontré que la mort des cellules épithéliales induite par l'extrait de fumée de cigarette est significativement inhibée par Fer-1, marginalement inhibée par Nec-1 et le traitement zVAD-FMK avec un inhibiteur de la pan-caspase, et significativement inhibée par Fer-1 (38). Plusieurs voies de mort cellulaire différentes ou plusieurs voies de mort cellulaire peuvent être détectées sur la base du type cellulaire, du moment et des déclencheurs de la mort cellulaire. Collectivement, ces résultats indiquent une implication possible de la ferroptose et de la nécroptose dans la pathogenèse de maladies partagées, telles que les accidents vasculaires cérébraux, le cancer, les maladies neurodégénératives et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

L'interaction entre plusieurs voies de mort cellulaire, y compris la ferroptose et la nécroptose, via la libération de DAMP a été proposée dans la régulation des maladies inflammatoires (7).De plus, la ferroptose médie la mort cellulaire synchronisée régulée par Nec-1 et des composés qui inhibent la transition de perméabilité mitochondriale dans un modèle d'IRI et de lésion rénale aiguë, déclenchant une réponse immunitaire toxique (39). La ferroptose et la nécroptose agissent comme des voies alternatives de mort cellulaire et montrent notamment une synergie in vivo dans les lésions rénales ischémiques aiguës (40). D'autres études sont nécessaires pour déterminer si le double ciblage de ces voies par des thérapies combinées est nécessaire pour une intervention clinique efficace.

Contrairement à l'apoptose, la RN est plus immunogène en raison de la rupture de la membrane plasmique et de la libération de DAMP par les cellules mourantes. Les DAMP sont des molécules dérivées de l'hôte, notamment l'ATP, la HMGB1 (protéine de groupe 1 à haute mobilité), l'IL-33 et les protéines de choc thermique, par lesquelles la réponse immunitaire est déclenchée en se liant aux récepteurs de reconnaissance de formes, tels que les récepteurs de type Toll ( 41). La libération de DAMP a été largement impliquée dans diverses maladies inflammatoires pulmonaires, telles que les lésions pulmonaires aiguës (42) et la MPOC (43-45) ( Figure 1 ). En conséquence, les DAMP pourraient potentiellement devenir une cible thérapeutique commune car ils sont en aval des voies de ferroptose et de nécroptose dans l'inflammation pulmonaire.

L'autophagie est une voie catabolique médiée par les lysosomes qui maintient la viabilité cellulaire et l'homéostasie en éliminant les composants inutiles et nocifs. Au cours du processus d'autophagie, des substrats intracellulaires tels que des protéines, des molécules, des lipides et des organites sont séquestrés dans des autophagosomes à double membrane qui sont ensuite dégradés après la fusion autophagosome-lysosome. L'autophagie sélective qui recycle des composants spécifiques (par exemple, mitochondries/mitophagie, ferritine/ferritinophagie et lipides/lipophagie) a été utilisée en réponse à divers facteurs de stress cellulaires. Une augmentation des autophagosomes est souvent observée dans les cellules mourantes, ce qui est morphologiquement classé comme mort cellulaire programmée de type 2 et appelé « mort cellulaire autophagique ». La mort cellulaire se produit souvent en même temps que l'autophagie plutôt que d'être induite par l'autophagie (46). Par conséquent, ce terme a été remplacé par «mort cellulaire dépendante de l'autophagie» en présence de preuves expérimentales d'un lien mécaniste ou fonctionnel entre le RCD et l'appareil d'autophagie. De plus, la manipulation pharmacologique ou génétique de l'autophagie peut moduler la mort cellulaire (47). L'inhibition de l'autophagie favorise la mort cellulaire dans divers troubles pathologiques, tels que le cancer, les maladies cardiovasculaires et les troubles inflammatoires, indiquant la capacité cytoprotectrice de l'autophagie à maintenir la viabilité cellulaire et l'homéostasie (48, 49). En revanche, il a été démontré que l'autophagie sélective contribue au RCD dans divers modèles. La dégradation sélective de Fap-1 (Fas-associated phosphatase 1) par autophagie accélère l'apoptose du SAF d'une manière spécifique au type cellulaire (50). La fumée de cigarette provoque la mitophagie et la dégradation autophagique des mitochondries, contribuant à la nécroptose dans la MPOC (51). La ferritinophagie, la dégradation autophagique de la ferritine en fer libre médiée par l'adaptateur spécifique NCOA4 (coactivateur des récepteurs nucléaires 4), contribue au développement de la ferroptose via la peroxydation lipidique (52). GPx4, une sélénoprotéine qui inhibe la ferroptose par désoxydation des lipides ROS, est diminuée par la dégradation autophagique induite par les chaperons, entraînant une augmentation de la ferroptose (53). Collectivement, bien que l'autophagie joue un rôle protecteur contre la mort cellulaire en maintenant l'homéostasie métabolique cellulaire à l'état d'équilibre, l'autophagie sélective des organites et des protéines semble induire un RCD dans divers modèles expérimentaux, y compris l'exposition à la fumée de cigarette.

La BPCO se caractérise par un rétrécissement irréversible des voies respiratoires et une destruction de l'espace aérien distal en raison d'une exposition prolongée à la fumée, elle est réfractaire aux thérapies actuellement disponibles et est maintenant l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde (54-56). De plus en plus d'études suggèrent que les formes nécrotiques de RCD sont impliquées dans la pathogenèse de la BPCO. La nécroptose des cellules épithéliales des voies aériennes via la mitophagie est impliquée dans la pathogenèse de la BPCO (51) (tableau 2). Dans le même ensemble d'études, l'augmentation de l'expression de RIPK3 est observée dans les poumons de souris de type sauvage exposées à la fumée de cigarette. Un autre groupe a également révélé que l'exposition à la fumée de cigarette induit la mort cellulaire nécrotique et la libération de DAMP dans la lignée cellulaire BEAS2B. De plus, l'exposition à la fumée de cigarette des souris de type sauvage augmente les neutrophiles et les DAMP dans le BAL, qui est atténué par le traitement Nec-1 (43). Cependant, ces deux études semblent avoir des limites potentielles car elles manquent d'expériences avec des souris avec knock-out de RIPK3 ou MLKL (régulateurs majeurs de la nécroptose). Ainsi, plus loin in vivo des expériences sont nécessaires pour évaluer l'implication de la nécroptose dans la pathogenèse de la BPCO.

Alternativement, nous avons déjà démontré que la ferroptose des cellules épithéliales pulmonaires induite par la dégradation autophagique de la ferritine joue un rôle important dans la génération d'un phénotype de BPCO (39). Une accumulation de fer labile et une augmentation de la peroxydation lipidique sont observées avec une mort cellulaire nécrotique concomitante lors de l'exposition à la fumée de cigarette, qui est renforcée par la régulation négative de GPx4 dans in vivo et in vitro expériences (39). Le traitement avec la déféroxamine et les expériences d'inactivation de Fer-1 et GPx4 soutiennent également le rôle de la ferroptose dans les cellules épithéliales pulmonaires traitées par la fumée de cigarette. La ferroptose causée par l'accumulation de fer labile dans les cellules épithéliales est initiée par la dégradation de la ferritine autophagique (ferritinophagie) via NCOA4 (coactivateur des récepteurs nucléaires 4) en réponse au traitement contre la fumée de cigarette (39). De plus, l'exposition à la fumée de cigarette GPx4 +/− les souris présentent des degrés significativement plus élevés de peroxydation lipidique, de mort cellulaire non apoptotique, de libération de DAMP et de phénotypes améliorés de MPOC que les souris de type sauvage, qui ont tous été atténués dans GPx4-souris transgéniques (39). Ces données indiquent le rôle important de la fumée de cigarette dans la ferroptose des cellules épithéliales dans la pathogenèse de la BPCO. Ainsi, la suppression de la peroxydation lipidique par le GPx4 et les antioxydants tels que Fer-1 et de la chélation du fer par la déféroxamine est une cible possible d'un traitement antiferroptotique pour prévenir la progression de la BPCO.

À ce jour, il n'y a pas d'essais cliniques réussis utilisant une thérapie antioxydante pour la MPOC. Les lipides insaturés conduisent à une propagation constante de l'autooxydation des radicaux libres en raison de la faible liaison carbone-hydrogène dans le groupe méthylène. Par conséquent, le ciblage de la peroxydation lipidique est une thérapie antioxydante potentielle. Ceci est corroboré par nos données montrant que la présence de la GPx4 transgène et traitement avec le phénotype de BPCO récupéré par Fer-1. Nos données indiquent qu'il est nécessaire de développer des médicaments antioxydants spécifiques aux lipides pour le traitement de la MPOC.

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie fibrotique pulmonaire réfractaire et inexorablement progressive caractérisée pathologiquement par une lésion épithéliale pulmonaire et une prolifération fibroblastique subséquente et un dépôt de matrice extracellulaire dans le parenchyme pulmonaire (57, 58). L'épithélium pulmonaire agit comme la première barrière pour empêcher l'accès aux stimuli externes inspirés. La destruction des cellules épithéliales alvéolaires (AEC) ou des cellules épithéliales des voies respiratoires au cours d'une lésion pulmonaire entraîne une cicatrisation dérégulée des plaies, y compris une réponse au stress pro-inflammatoire, entraînant ainsi une différenciation des myofibroblastes et un dépôt aberrant de collagène dans l'interstitium pulmonaire (58, 59). L'apoptose des cellules épithéliales qui est considérée comme une forme majeure de RCD dans la pathogenèse de la FPI a été décrite pour la première fois en 1996 (60). Il y a un nombre significativement plus élevé de cellules épithéliales bronchiolaires TUNEL-positives et d'AEC dans les poumons des patients atteints de FPI que dans les poumons normaux et les poumons des patients atteints de BPCO (60) Tableau 2. De plus, la voie du ligand Fas-Fas, un nouvel inducteur de l'apoptose, est régulée positivement dans les sections pulmonaires BAL et congelées de patients atteints de FPI par rapport à celles de sujets témoins sains, indiquant l'implication de l'apoptose dans la pathogenèse de la FPI (61). Les cellules épithéliales pulmonaires ont été considérées comme un acteur clé dans le contexte de l'apoptose dans la pathogenèse de la FPI (62). Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules épithéliales apoptotiques contribuent à la fibrose pulmonaire sont encore mal compris. La fragmentation de l'ADN non apoptotique a été détectée par le test TUNEL, indiquant que les cellules TUNEL positives comprennent non seulement les cellules apoptotiques mais également les cellules nécrotiques. On pense que les interactions épithéliales-mésenchymateuses sont importantes dans la pathogenèse de la FPI, comme le montre l'apoptose/nécrose de l'AEC adjacente aux myofibroblastes sous-jacents dans les poumons de patients humains (63). Dans une étude précédente, il a été démontré que la sécrétion d'IL-1β à partir de cellules épithéliales bronchiques sénescentes induit la différenciation des myofibroblastes dans les fibroblastes (58). Les DAMP sécrétés par les cellules nécrotiques mourantes sont impliqués dans certaines maladies pulmonaires (64, 65), indiquant le rôle potentiel de la mort cellulaire nécrotique dans la FPI. Auparavant, nous avons constaté que la nécroptose médiée par RIPK3 dans les AEC joue un rôle dans le développement de la FPI via la libération de DAMP (66) (tableau 2). L'immunohistochimie et le transfert Western montrent que les niveaux d'expression de RIPK3 et de p-MLKL sont significativement plus élevés dans les poumons des patients atteints de FPI que dans les poumons des sujets témoins sains. Les AEC traitées à la bléomycine (BLM) isolées de souris RIPK3-knockout montrent une atténuation de la mort cellulaire avec une diminution de l'expression de p-MLKL. Les souris RIPK3-knockout inhibent efficacement la sécrétion de DAMP induite par le BLM, la mort cellulaire et la fibrose pulmonaire sans diminution du niveau d'expression de la caspase 3 clivée. Selon le in vitro résultats expérimentaux utilisant zVAD-fmk et Nec-1, l'apoptose et la nécroptose coexistent dans les AEC traités par BLM. L'injection de BLM dans des poumons murins de type sauvage provoque à la fois une mort cellulaire positive pour la caspase 3 clivée qui est efficacement inhibée par zVAD-fmk et une mort cellulaire négative pour la caspase 3 clivée qui est efficacement inhibée par Nec-1 dans les AEC, ce qui suggère que les deux l'apoptose et la nécroptose sont des étapes importantes au cours de la fibrose pulmonaire induite par le BLM. On pense que ces deux voies RCD se suppriment mutuellement, mais la nécroptose fonctionne comme une alternative lorsque l'apoptose dépendante de la caspase est absente (67). Cependant, étant donné que ce qui précède in vitro L'expérience montre que zVAD-fmk et Nec-1 suppriment de manière synergique la mort cellulaire, nous supposons que le blocage simultané de l'apoptose et de la nécroptose peut être une cible prometteuse pour le traitement de la FPI.

Une nécroptose médiée par RIPK3 et l'activation subséquente de l'inflammasome NLRP3 (récepteur de type oligomérisation de liaison nucléotidique contenant le domaine de la pyrine 3) sont observées chez des souris néonatales présentant une lésion pulmonaire induite par l'hypoxie, qui est atténuée par une délétion génétique chez les souris. RIPK3 (68). De même, des contributions de la nécroptose médiée par RIPK3 et des voies de l'inflammasome dans le développement d'un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë induite par le LPS ont été rapportées. GSK872, un inhibiteur sélectif de RIPK3, réduit significativement la nécroptose induite par le LPS et l'activation de l'inflammasome NLRP, avec une atténuation concomitante de la production d'IL-1β et d'IL-18 et de l'infiltration cellulaire inflammatoire (69). RIPK3Les souris déficientes sont protégées contre les lésions pulmonaires induites par le ventilateur d'une manière dépendante de la -oxydation des acides gras (70). Il a été démontré que l'inhibition de RIPK1 par Nec-1 diminue l'inflammation systémique et pulmonaire et augmente la survie chez les souris néonatales atteintes de sepsis (71). Ainsi, ces études suggèrent que la nécroptose et l'activation de l'inflammasome contribuent à diverses formes de lésions pulmonaires aiguës.

Les voies de mort cellulaire, y compris l'apoptose et la RN, ont évolué en tant que système de défense de l'hôte de première ligne contre les suppresseurs de mort cellulaire codés par le virus au cours d'une infection virale (72). En tant qu'étape préliminaire à la RN, l'apoptose joue un rôle défensif pour éliminer les cellules infectées par le virus, fournissant par la suite l'adaptation de certains virus pour acquérir des suppresseurs de mort cellulaire codés par le virus. La RN est considérée comme une adaptation contre les suppresseurs d'apoptose ciblés par la caspase 8 d'une manière dépendante de RIP3 (72). Certains virus, y compris la vaccine, sont sensibles à la RN dépendante de RIP3 (73), tandis que d'autres virus, y compris le cytomégalovirus murin, ne sont plus sensibles en raison des suppresseurs RIP3 codés par le cytomégalovirus qui limitent l'efficacité des voies de mort cellulaire (74). Les souris déficientes en activité RIPK3 seraient plus sensibles à l'infection par la grippe A que leurs homologues de type sauvage (75). Ainsi, le consensus qui prévaut est que la nécroptose joue un rôle protecteur lors de la pneumonie virale en éliminant les cellules infectées, réduisant ainsi la réplication virale (tableau 2).

En ce qui concerne l'association entre le RCD et les infections bactériennes, RIPK1, la caspase 8 et RIPK3 contribuent à Yersinia pestis la mort cellulaire des macrophages induite par l'infection, et les souris knock-out pour la caspase 8 et RIPK3 sont très sensibles à Y. pestis infection (76). Ces modèles de souris knock-out réduisent également l'activité de l'inflammasome associée à la caspase 1, ce qui est crucial pour les réponses de l'hôte contre Y. pestis et d'autres infections (76). Ces résultats suggèrent que la nécrose joue un rôle protecteur dans l'immunité innée lors d'infections bactériennes. De même, la nécroptose favorise Staphylococcus aureus l'élimination en supprimant la signalisation inflammatoire excessive (77). Bien que plusieurs groupes aient souligné le rôle néfaste de la nécroptose lors d'une infection bactérienne (78), la grande majorité des études ont indiqué un rôle protecteur de la nécroptose via l'inhibition de la charge bactérienne et de l'inflammation.

À l'opposé, certaines études de recherche récentes ont mis en lumière le rôle néfaste de la ferroptose dans les infections bactériennes et la septicémie polymicrobienne (79). La ferroptose des cellules épithéliales humaines est initiée par la bactérie procaryote Pseudomonas aeruginosa via l'oxydation des phosphatidyléthanolamines de la membrane hôte de l'acide arachidonique par la lipoxygénase (pLoxA). Par ailleurs, P. aeruginosa– la ferroptose induite par les cellules épithéliales de l'hôte favorise la formation de biofilm, améliorant la colonisation par l'agent pathogène (80). De la même manière, Mycobacterium tuberculosis (vtt) provoque une nécrose des macrophages associée à des concentrations réduites de GPx4 en même temps qu'une augmentation du fer libre, du superoxyde mitochondrial et de la peroxydation lipidique, qui sont toutes des caractéristiques notables de la ferroptose. Fait intéressant, le traitement Fer-1 réduit remarquablement la pathologie pulmonaire, y compris la nécrose pulmonaire et vtt charge bactérienne, en vtt-souris infectées (81). De plus, la ferroptose se produit dans les cellules T lors d'infections à réponse lymphocytaire telles que le virus de la chorioméningite lymphocytaire et Leishmanie infection parasitaire majeure. GPx4, un piégeur d'hydroperoxyde de phospholipide, prévient la ferroptose des cellules T, qui joue un rôle crucial dans la réponse immunitaire. Des expériences sur des souris déficientes en GPx4 spécifiques aux cellules T révèlent que les cellules T déficientes en GPx4 accumulent rapidement des peroxydes lipidiques et meurent par ferroptose (82). Les cellules T déficientes en GPx4 ne parviennent pas à prévenir les infections virales et parasitaires et sont sauvées par une exposition à de fortes doses de vitamine E. Cette découverte suggère le rôle néfaste de la ferroptose en affaiblissant l'immunité des lymphocytes T et suggère par la suite un rôle bénéfique pour la vitamine E et l'inhibition de la ferroptose par GPx4 lors d'une infection virale et parasitaire (82). Dans l'ensemble, le fait que le rôle de la RN dans les maladies infectieuses soit protecteur ou préjudiciable peut dépendre du type de cellule et des types d'agents pathogènes impliqués (tableau 2).

En 2013, Saddoughi et ses collègues ont été les premiers à signaler un rôle de la nécroptose dans l'inhibition de la croissance des tumeurs pulmonaires. Dans cette étude, le ciblage de l'oncoprotéine I2PP2A/SET à l'aide du médicament analogue de la sphingosine FTY720 a supprimé la croissance des tumeurs pulmonaires via l'activation de PP2A (protéine phosphatase 2A) et la nécroptose médiée par RIPK1 (83) (tableau 2). Les preuves accumulées suggèrent que les médicaments anticancéreux déclenchent une nécroptose dans les cellules cancéreuses du poumon. Le cisplatine et le paclitaxel jouent toujours un rôle central dans la chimiothérapie du cancer du poumon. Le paclitaxel induit une nécroptose dans l'adénocarcinome pulmonaire, qui est favorisée par le dasatinib, un inhibiteur de c-Src, via la déphosphorylation de la caspase 8 par c-Src (84). Le traitement à long terme au cisplatine est connu pour améliorer la résistance des tumeurs à l'induction de la mort cellulaire via divers mécanismes. Une surexpression de PDIA6 (protéine disulfure isomérase, famille A, membre 6) est observée dans les cellules du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) résistantes au cisplatine et dans les poumons de patients atteints d'adénocarcinome. L'ARNsi ciblant PDIA6 inverse le phénotype résistant au cisplatine en restaurant une voie de mort cellulaire non canonique qui chevauche certaines voies de nécroptose (85).

Malgré un nombre croissant d'études rapportant la relation étroite de la ferroptose avec la progression de diverses tumeurs, une pénurie de matériel est disponible en ce qui concerne les tumeurs pulmonaires. Alvarez et ses collègues ont révélé le mécanisme par lequel l'adénocarcinome pulmonaire est protégé de la ferroptose. L'enzyme biosynthétique du cluster fer-soufre NFS1 qui se trouve dans une région d'amplification génomique joue un rôle important dans la survie de l'environnement riche en oxygène des tumeurs pulmonaires à un stade précoce. La suppression de NFS1 coopère avec l'inhibition du transport de la cystéine pour déclencher la ferroptose et aider à la progression progressive de l'adénocarcinome pulmonaire (86) (tableau 2). Par conséquent, l'adénocarcinome pulmonaire a fortement exprimé NFS1 pour se protéger de la ferroptose en cours en réponse aux dommages oxydatifs (81, 86). GPx4 est fortement exprimé dans les cellules radiorésistantes A549 et H460 (lignée cellulaire NSCLC). Erastin, un inducteur de ferroptose représentatif, supprime partiellement la radiorésistance des cellules NSCLC en induisant une ferroptose induite par GPx4 (87). Le réseau de régulation de la ferroptose par l'ARN long non codant et le miARN est considéré comme un mécanisme important dans la tumorigenèse du NSCLC (88). Collectivement, ces observations indiquent un rôle inhibiteur de la ferroptose dans le développement et la progression du cancer du poumon (tableau 2). Malgré la présence de in vitro rapports suggérant l'importance clinique de la thérapie de ciblage RN, le in vivo les preuves sont rares. Par conséquent, d'autres preuves, y compris in vivo des études sont nécessaires pour élucider le rôle de la RN dans le cancer du poumon humain.

Des études récentes indiquent l'implication de RN dans la pathogenèse de l'asthme bronchique. L'exacerbation de l'asthme induite par un virus, imitée par des souris knock-out IFN-β traitées avec des acariens, est associée à une nécroptose en termes d'augmentation des marqueurs de nécroptose, de pMLKL et de lactate déshydrogénase dans le liquide BAL (89). L'IL-33, une cytokine pro-inflammatoire majeure dans la réponse immunitaire de type 2 dans les maladies inflammatoires, y compris l'asthme, est libérée en réponse à la nécroptose, entraînant l'activation des basophiles et des éosinophiles (90). De plus, l'inhibiteur de nécroptose GW806742X abroge la nécroptose et la réaction d'IL-33 in vitro et atténue l'éosinophilie dans un modèle murin de Aspergillus fumigatus l'asthme induit par les extraits, qui est fortement dépendant de l'IL-33 (90). La nécroptose induite par le TNF-α dans les cellules épithéliales bronchiques humaines, qui imite en partie l'asthme sévère, est renforcée par le knockdown de MUC1 (mucine 1), qui est atténué par Nec-1 (91). Le même groupe de recherche a proposé que la résistance des glucocorticoïdes contre l'asthme puisse dépendre du blocage de la translocation nucléaire du récepteur α des glucocorticoïdes et de la phosphorylation de p-p65 induite par l'ablation de MUC1 dans la nécroptose induite par le TNF-α dans les cellules épithéliales bronchiques humaines (92). Le phénotype de l'asthme bronchique est connu pour être hétérogène en ce qui concerne la dominance de l'inflammation des cellules T auxiliaires de type 2 (Th2).La nécroptose semble être impliquée dans de multiples aspects de l'asthme, y compris l'inflammation Th2 via la libération d'IL-33 à partir de cellules nécrotiques, ainsi que l'inflammation non-Th2 induite par le TNF-α, souvent observée dans l'asthme réfractaire aux stéroïdes.

En ce qui concerne la ferroptose dans les cellules épithéliales pulmonaires, on sait peu de choses sur son rôle dans la pathogenèse de l'asthme. Le complexe PEBP1 (phosphatidyléthanolamine-binding protein 1)-15-lipoxygenase (LO), connu pour stimuler l'inflammation Th2 induite par l'IL-13/IL-4, s'avère être un régulateur principal de la ferroptose ainsi que du GPx4. Des degrés plus élevés de colocalisation de PEBP1 avec la 15-LO sont observés dans les cellules épithéliales bronchiques humaines de patients asthmatiques que dans celles d'individus sains. De plus, une forte corrélation a été rapportée entre cette colocalisation dans l'asthme et le monoxyde d'azote exhalé fractionné dans les cellules épithéliales bronchiques humaines, suggérant l'importance de la ferroptose induite par PEBP1/15-LO dans l'inflammation Th2 au cours de la pathogenèse de l'asthme (93).

En résumé, les preuves issues de ces études de recherche suggèrent l'implication de l'IA dans l'inflammation allergique des voies respiratoires et l'exacerbation de l'asthme. Le ciblage thérapeutique de la signalisation nécroptotique et ferroptotique peut conduire à de futurs développements dans le traitement de l'asthme.

En ce qui concerne la nécroptose et la ferroptose, les voies de signalisation impliquées et les mécanismes d'induction de la RN identifiée ont été bien documentés grâce aux progrès constants de la recherche connexe. Cependant, le rôle de la RN dans diverses maladies pulmonaires reste incomplètement compris malgré des preuves croissantes révélant que la RN est également impliquée dans plusieurs autres maladies d'organes. De plus, par rapport à la nécroptose, il existe moins de preuves pour soutenir un rôle clinique de la ferroptose dans la pathogenèse des maladies pulmonaires, ce qui peut très probablement être attribué à sa découverte récente. En conséquence, l'accumulation de preuves cliniquement pertinentes pour la ferroptose est attendue à l'avenir.

Dans cette revue, nous avons tenté de clarifier que la RN joue des rôles contradictoires - protection contre la maladie ou progression de la maladie - selon le type de cellule et la pathogenèse. De plus, certains in vivo ou in vitro des modèles expérimentaux de mort cellulaire ont démontré des rôles partagés pour la mort cellulaire ferroptotique et nécroptotique et les effets synergiques de Nec-1 et Fer-1. Par conséquent, il serait utile d'étudier plus avant le potentiel thérapeutique de l'inhibition simultanée des deux voies de mort cellulaire dans des modèles de maladie complexes. Nous pensons que la nécroptose et la ferroptose deviendront la nouvelle cible pour le traitement de diverses maladies pulmonaires actuellement incurables.

Les auteurs remercient Stéphanie Cambier pour ses commentaires sur le manuscrit et ses suggestions judicieuses.