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Croissance des neurones

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Nous savons que les neurones ne se divisent pas, mais alors comment s'adaptent-ils au corps à mesure que nous grandissons ? Est-ce que ceux qui existent déjà s'allongent ou se divisent-ils vraiment ?


Les neurones modulent la croissance des vaisseaux sanguins

Une équipe de chercheurs du Karlsruhe Institute of Technology (KIT) ébranle les fondements d'un dogme de la biologie cellulaire. Par une série d'expériences détaillées, ils ont prouvé que la croissance des vaisseaux sanguins est modulée par les neurones et non, comme supposé jusqu'à présent, par un mécanisme de contrôle des cellules des vaisseaux entre elles. Les résultats sont révolutionnaires pour la recherche et le traitement des maladies vasculaires, des tumeurs et des maladies neurodégénératives. L'étude sera publiée dans la revue Communication Nature.

"Notre travail est de la recherche fondamentale pure", déclare le professeur Ferdinand le Noble de l'Institut zoologique du KIT, "mais offre une toute nouvelle perspective sur la façon dont les vaisseaux sanguins se développent, se ramifient ou sont inhibés dans leur croissance." Pendant des décennies, les chercheurs ont cherché des moyens de favoriser ou d'empêcher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Alors que les patients atteints de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux bénéficieraient de nouvelles artères, les patients cancéreux bénéficieraient d'un affaissement des tumeurs en mettant un terme aux vaisseaux sanguins incarnés.

Les figures clés du processus extrêmement finement équilibré récemment découvert sont les molécules de signalisation : le frein à la croissance de la « tyrosine kinase 1 soluble de type FMS », appelée 1sFlt1, et le « facteur de croissance endothélial vasculaire », appelé VEGF. Même si, jusqu'à présent, on ignorait en grande partie comment le VEGF est régulé par l'organisme, l'inhibition de ce facteur de croissance est appliquée depuis des années déjà dans le traitement des patients atteints de cancer et de certaines maladies oculaires. La thérapie, cependant, ne réussit que chez une partie des patients et a plusieurs effets secondaires indésirables.

"Jusqu'à présent, la recherche supposait que les vaisseaux sanguins régulaient plus ou moins leur propre croissance", explique le Noble. « En cas de manque d'oxygène, précise-t-il, les tissus, entre autres, libèrent le facteur de croissance VEGF, attirant ainsi les vaisseaux sanguins porteurs de récepteurs VEGF à leur surface. Nous voulions savoir comment cette croissance des vaisseaux sanguins est régulée à l'époque. de la naissance d'une créature." L'équipe autour du Noble a ainsi étudié la croissance continue des voies nerveuses et des vaisseaux circulatoires chez des organismes modèles de poisson zèbre. Les œufs de poisson zèbre sont transparents et se développent à l'extérieur du corps de la mère, permettant aux chercheurs de surveiller et d'observer le développement d'organes ou même de cellules individuelles sans blesser l'animal en croissance.

Au moyen de colorants fluorescents, le troisième cycle Raphael Wild a dans un premier temps documenté la colonisation des cellules souches neuronales et le bourgeonnement vasculaire ultérieur dans le canal vertébral du poisson zèbre. Pour comprendre le processus exact, l'équipe a commencé une analyse biochimique et génétique détaillée.

Les chercheurs ont prouvé qu'à différents stades de développement, les cellules nerveuses de la moelle épinière produisent plus ou moins de sFlt1 et de VEGF et modulent ainsi le développement des vaisseaux sanguins. Au stade précoce du développement, le sFlt1 neuronal freine la croissance des vaisseaux sanguins en se liant et en inactivant le facteur de croissance VEGF. Dans la moelle épinière, cela crée un environnement pauvre en oxygène, essentiel au développement précoce des cellules souches neuronales. Avec l'augmentation de la différenciation des cellules nerveuses, la concentration du sFlt1 soluble diminue continuellement et le frein à la croissance vasculaire est desserré car un VEGF plus actif est désormais disponible. Par la suite, les vaisseaux sanguins se développent dans la jeune moelle épinière pour lui fournir de l'oxygène et des nutriments.

Par ailleurs, Raphael Wild et sa collègue Alina Klems montrent que la concentration du facteur de croissance est cruciale en ce qui concerne la densité du réseau vasculaire en développement. Alors que, lorsque le "frein" sFlt1 dans les cellules nerveuses a été complètement désactivé, un réseau dense de vaisseaux sanguins s'est formé qui s'est même développé dans le canal vertébral, la croissance des vaisseaux sanguins a été supprimée lorsque sFIt1 a été augmentée. Même de petites variations dans la concentration de la substance ont ainsi conduit à de graves troubles du développement vasculaire.

Étant donné que les cellules vasculaires possèdent également leurs propres formes de sFlt1 et de VEGF, la question s'est posée de savoir si la croissance des vaisseaux sanguins peut, dans une certaine mesure, s'autoréguler. Pour le savoir, les chercheurs ont appliqué la méthode CRISPR/Cas, encore jeune et extrêmement élégante : alors qu'il n'y avait aucun effet lorsque sFlt1 était désactivé uniquement dans les cellules vasculaires, une croissance intensive des vaisseaux sanguins a été observée lorsque la production de sFlt1 était désactivée dans les cellules nerveuses seulement.

« D'après les résultats, nous concluons que par une modulation fine de sFlt1 et du VEGF, les cellules nerveuses régulent de manière très dynamique la densité de leur réseau de vaisseaux sanguins selon les besoins ou selon le stade de développement respectif », précise le Noble. "L'hypothèse précédente selon laquelle les cellules des vaisseaux sanguins en croissance contrôlent les cellules vasculaires suivantes est un dogme de la biologie cellulaire dont les fondements sont ébranlés."


Contenu

Le système nerveux central (SNC) des vertébrés est dérivé de l'ectoderme, la couche germinale la plus externe de l'embryon. Une partie de l'ectoderme dorsal devient spécifique à l'ectoderme neural - neuroectoderme qui forme la plaque neurale le long de la face dorsale de l'embryon. [3] C'est une partie de la structuration précoce de l'embryon (y compris l'embryon invertébré) qui établit également un axe antéro-postérieur. [4] La plaque neurale est la source de la majorité des neurones et des cellules gliales du SNC. Le sillon neural se forme le long du grand axe de la plaque neurale et la plaque neurale se replie pour donner naissance au tube neural. [5] Lorsque le tube est fermé aux deux extrémités, il est rempli de liquide céphalo-rachidien embryonnaire. [6] Au fur et à mesure que l'embryon se développe, la partie antérieure du tube neural se dilate et forme trois vésicules cérébrales primaires, qui deviennent le cerveau antérieur (prosencéphale), le mésencéphale (mésencéphale) et le cerveau postérieur (rhombencéphale). Ces vésicules précoces simples s'agrandissent et se divisent en télencéphale (futurs cortex cérébral et noyaux gris centraux), diencéphale (futurs thalamus et hypothalamus), mésencéphale (futurs colliculi), métencéphale (futurs ponts et cervelet) et myélencéphale (futures médullos). [7] La ​​chambre centrale remplie de LCR est continue du télencéphale au canal central de la moelle épinière et constitue le système ventriculaire en développement du SNC. Le liquide céphalo-rachidien embryonnaire diffère de celui formé à des stades de développement ultérieurs, et du LCR adulte, il influence le comportement des précurseurs neuraux. [6] Parce que le tube neural donne naissance au cerveau et à la moelle épinière, toute mutation à ce stade du développement peut entraîner des malformations mortelles comme l'anencéphalie ou des handicaps permanents comme le spina bifida. Pendant ce temps, les parois du tube neural contiennent des cellules souches neurales, qui stimulent la croissance du cerveau car elles se divisent plusieurs fois. Progressivement, certaines cellules cessent de se diviser et se différencient en neurones et cellules gliales, qui sont les principaux composants cellulaires du SNC. Les neurones nouvellement générés migrent vers différentes parties du cerveau en développement pour s'auto-organiser en différentes structures cérébrales. Une fois que les neurones ont atteint leurs positions régionales, ils étendent les axones et les dendrites, ce qui leur permet de communiquer avec d'autres neurones via des synapses. La communication synaptique entre les neurones conduit à l'établissement de circuits neuronaux fonctionnels qui interviennent dans le traitement sensoriel et moteur et sous-tendent le comportement. [8]

Certains jalons du développement neural comprennent la naissance et la différenciation des neurones à partir de précurseurs de cellules souches, la migration des neurones immatures de leur lieu de naissance dans l'embryon à leurs positions finales, l'excroissance des axones et des dendrites des neurones, le guidage du cône de croissance mobile à travers l'embryon envers les partenaires postsynaptiques, la génération de synapses entre ces axones et leurs partenaires postsynaptiques, et enfin les changements tout au long de la vie des synapses, qui sont censés sous-tendre l'apprentissage et la mémoire.

Typiquement, ces processus neurodéveloppementaux peuvent être largement divisés en deux classes : les mécanismes indépendants de l'activité et les mécanismes dépendants de l'activité. On pense généralement que les mécanismes indépendants de l'activité se produisent sous forme de processus câblés déterminés par des programmes génétiques joués dans des neurones individuels. Ceux-ci incluent la différenciation, la migration et le guidage axonal vers leurs zones cibles initiales. Ces processus sont considérés comme indépendants de l'activité neuronale et de l'expérience sensorielle. Une fois que les axones atteignent leurs zones cibles, des mécanismes dépendants de l'activité entrent en jeu. Bien que la formation des synapses soit un événement indépendant de l'activité, la modification des synapses et l'élimination des synapses nécessitent une activité neuronale.

Les neurosciences du développement utilisent une variété de modèles animaux, y compris la souris Mus musculus, la mouche des fruits Drosophila melanogaster, le poisson zèbre Danio rerio, la grenouille Xénope laevis, et le ver rond Caenorhabditis elegans.

La myélinisation, la formation de la gaine de myéline lipidique autour des axones neuronaux, est un processus essentiel au fonctionnement normal du cerveau. La gaine de myéline fournit une isolation pour l'influx nerveux lors de la communication entre les systèmes neuronaux. Sans elle, l'impulsion serait perturbée et le signal n'atteindrait pas sa cible, altérant ainsi le fonctionnement normal. Parce qu'une grande partie du développement du cerveau se produit au stade prénatal et dans la petite enfance, il est crucial que la myélinisation, ainsi que le développement cortical, se produisent correctement. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique non invasive utilisée pour étudier la myélinisation et la maturation corticale (le cortex est la couche externe du cerveau composée de matière grise). Plutôt que de montrer la myéline réelle, l'IRM détecte la fraction d'eau de myéline, une mesure de la teneur en myéline. La relaxométrie multi-composants (MCR) permet la visualisation et la quantification du contenu en myéline. La MCR est également utile pour suivre la maturation de la substance blanche, qui joue un rôle important dans le développement cognitif. Il a été découvert que dans la petite enfance, la myélinisation se produit dans un schéma caudale-crânien, postérieur à antérieur. Parce qu'il y a peu de preuves d'une relation entre la myélinisation et l'épaisseur corticale, il a été révélé que l'épaisseur corticale est indépendante de la substance blanche. Cela permet à divers aspects du cerveau de se développer simultanément, conduisant à un cerveau plus développé. [9]

Au début du développement embryonnaire du vertébré, l'ectoderme dorsal se précise pour donner naissance à l'épiderme et le système nerveux une partie de l'ectoderme dorsal se précise à l'ectoderme neural pour former la plaque neurale qui donne naissance au système nerveux. [3] [10] La conversion d'ectoderme indifférencié en neuroectoderme nécessite des signaux du mésoderme. Au début de la gastrulation, les cellules mésodermiques présumées se déplacent à travers la lèvre dorsale du blastopore et forment une couche de mésoderme entre l'endoderme et l'ectoderme. Les cellules mésodermiques migrent le long de la ligne médiane dorsale pour donner naissance à la notocorde qui se développe dans la colonne vertébrale. Le neuroectoderme recouvrant la notocorde se développe dans la plaque neurale en réponse à un signal diffusible produit par la notocorde. Le reste de l'ectoderme donne naissance à l'épiderme. La capacité du mésoderme à convertir l'ectoderme sus-jacent en tissu neural est appelée induction neurale.

Dans l'embryon précoce, la plaque neurale se replie vers l'extérieur pour former le sillon neural. À partir de la future région du cou, les plis neuraux de ce sillon se ferment pour créer le tube neural. La formation du tube neural à partir de l'ectoderme est appelée neurulation. La partie ventrale du tube neural est appelée plaque basale, la partie dorsale est appelée plaque alaire. L'intérieur creux s'appelle le canal neural et les extrémités ouvertes du tube neural, appelées neuropores, se ferment. [11]

Une lèvre de blastopore transplantée peut convertir l'ectoderme en tissu neural et aurait un effet inducteur. Les inducteurs neuronaux sont des molécules qui peuvent induire l'expression de gènes neuronaux dans des explants d'ectoderme sans induire également de gènes mésodermiques. L'induction neurale est souvent étudiée dans Xénope embryons car ils ont un plan corporel simple et il existe de bons marqueurs pour faire la distinction entre les tissus neuronaux et non neuronaux. Des exemples d'inducteurs neuronaux sont les molécules noggin et chordin.

Lorsque les cellules ectodermiques embryonnaires sont cultivées à faible densité en l'absence de cellules mésodermiques, elles subissent une différenciation neurale (expriment des gènes neuraux), ce qui suggère que la différenciation neurale est le destin par défaut des cellules ectodermiques. Dans les cultures d'explants (qui permettent des interactions directes cellule-cellule), les mêmes cellules se différencient en épiderme. Ceci est dû à l'action de BMP4 (une protéine de la famille TGF-β) qui induit la différenciation des cultures ectodermiques en épiderme. Au cours de l'induction neurale, la noggine et la cordine sont produites par le mésoderme dorsal (notocorde) et diffusent dans l'ectoderme sus-jacent pour inhiber l'activité de BMP4. Cette inhibition de BMP4 amène les cellules à se différencier en cellules neurales. L'inhibition de la signalisation TGF-β et BMP (protéine morphogénétique osseuse) peut induire efficacement le tissu neural à partir de cellules souches pluripotentes. [12]

À un stade ultérieur de développement, la partie supérieure du tube neural se fléchit au niveau du futur mésencéphale, le mésencéphale, au niveau de la flexion mésencéphalique ou de la flexion céphalique. Au-dessus du mésencéphale se trouve le prosencéphale (futur cerveau antérieur) et en dessous se trouve le rhombencéphale (futur cerveau postérieur).

La plaque alaire du prosencéphale se dilate pour former le télencéphale qui donne naissance aux hémisphères cérébraux, tandis que sa plaque basale devient le diencéphale. La vésicule optique (qui devient finalement le nerf optique, la rétine et l'iris) se forme au niveau de la plaque basale du prosencéphale.

Chez les cordés, l'ectoderme dorsal forme tout le tissu neural et le système nerveux. La structuration se produit en raison de conditions environnementales spécifiques - différentes concentrations de molécules de signalisation

Axe dorsoventral Modifier

La moitié ventrale de la plaque neurale est contrôlée par la notocorde, qui agit comme « l'organisateur ». La moitié dorsale est contrôlée par la plaque ectoderme, qui flanque de chaque côté de la plaque neurale. [13]

L'ectoderme suit une voie par défaut pour devenir du tissu neural. La preuve en est fournie par des cellules uniques d'ectoderme cultivées, qui forment ensuite du tissu neural. Ceci est supposé être dû à un manque de BMP, qui sont bloqués par l'organisateur. L'organisateur peut produire des molécules telles que la follistatine, la noggine et la cordine qui inhibent les BMP.

Le tube neural ventral est modelé par le hérisson sonique (Shh) de la notocorde, qui agit comme le tissu inducteur. Shh dérivé de la notochorde signale la plaque de sol et induit l'expression de Shh dans la plaque de sol. Shh dérivé de la plaque de plancher signale ensuite à d'autres cellules du tube neural et est essentiel pour une spécification correcte des domaines progéniteurs des neurones ventraux. La perte de Shh de la notocorde et/ou de la plaque de plancher empêche une spécification correcte de ces domaines progéniteurs. Shh se lie à Patched1, soulageant l'inhibition médiée par Patched de Smoothened, conduisant à l'activation de la famille Gli de facteurs de transcription (GLI1, GLI2 et GLI3).

Dans ce contexte, Shh agit comme un morphogène - il induit une différenciation cellulaire en fonction de sa concentration. À de faibles concentrations, il forme des interneurones ventraux, à des concentrations plus élevées, il induit le développement de motoneurones et à des concentrations plus élevées, il induit une différenciation des plaques de plancher. L'échec de la différenciation modulée par Shh provoque une holoprosencéphalie.

Le tube neural dorsal est modelé par les BMP de l'ectoderme épidermique flanquant la plaque neurale. Ceux-ci induisent des interneurones sensoriels en activant les kinases Sr/Thr et en modifiant les niveaux de facteur de transcription SMAD.

Axe rostrocaudal (antéropostérieur) Modifier

Les signaux qui contrôlent le développement neural antéropostérieur comprennent le FGF et l'acide rétinoïque, qui agissent dans le cerveau postérieur et la moelle épinière. [14] Le cerveau postérieur, par exemple, est modelé par les gènes Hox, qui sont exprimés dans des domaines qui se chevauchent le long de l'axe antéropostérieur sous le contrôle de l'acide rétinoïque. Les gènes 3' (3 prime end) du cluster Hox sont induits par l'acide rétinoïque dans le cerveau postérieur, tandis que les gènes 5' (5 prime end) Hox ne sont pas induits par l'acide rétinoïque et sont exprimés plus en arrière dans la moelle épinière. Hoxb-1 est exprimé dans le rhombomère 4 et donne naissance au nerf facial. Sans cette expression Hoxb-1, un nerf similaire au nerf trijumeau apparaît.

La neurogenèse est le processus par lequel les neurones sont générés à partir de cellules souches neurales et de cellules progénitrices. Les neurones sont « post-mitotiques », ce qui signifie qu'ils ne se diviseront plus jamais pendant toute la durée de vie de l'organisme. [8]

Les modifications épigénétiques jouent un rôle clé dans la régulation de l'expression des gènes dans la différenciation des cellules souches neurales et sont essentielles pour la détermination du destin cellulaire dans le cerveau des mammifères en développement et adultes. Les modifications épigénétiques incluent la méthylation de la cytosine de l'ADN pour former la déméthylation de la 5-méthylcytosine et de la 5-méthylcytosine. [15] [16] La méthylation de la cytosine de l'ADN est catalysée par les ADN méthyltransférases (DNMT). La déméthylation de la méthylcytosine est catalysée en plusieurs étapes séquentielles par les enzymes TET qui effectuent des réactions oxydatives (par exemple, la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine) et les enzymes de la voie de réparation par excision des bases d'ADN (BER). [15]

La migration neuronale est la méthode par laquelle les neurones voyagent de leur origine ou lieu de naissance à leur position finale dans le cerveau. Il y a plusieurs façons de le faire, par ex. par migration radiale ou migration tangentielle. Des séquences de migration radiale (également connue sous le nom de guidage glial) et de translocation somal ont été capturées par microscopie time-lapse. [17]

Migration radiale Modifier

Les cellules précurseurs neuronales prolifèrent dans la zone ventriculaire du néocortex en développement, où la principale cellule souche neurale est la cellule gliale radiale. Les premières cellules postmitotiques doivent quitter la niche des cellules souches et migrer vers l'extérieur pour former la préplaque, qui est destinée à devenir des cellules de Cajal-Retzius et des neurones de la sous-plaque. Ces cellules le font par translocation somal. Les neurones qui migrent avec ce mode de locomotion sont bipolaires et attachent le bord d'attaque du processus à la pie. Le soma est ensuite transporté vers la surface piale par nucléokinèse, un processus par lequel une « cage » de microtubules autour du noyau s'allonge et se contracte en association avec le centrosome pour guider le noyau vers sa destination finale. [18] Les cellules gliales radiales, dont les fibres servent d'échafaudage pour les cellules migrantes et un moyen de communication radiale médiée par l'activité dynamique du calcium, [19] [20] agissent comme la principale cellule souche neuronale excitatrice du cortex cérébral [21] [ 22] ou se déplacer vers la plaque corticale et se différencier soit en astrocytes, soit en neurones. [23] La translocation somale peut survenir à tout moment au cours du développement. [17]

Les vagues subséquentes de neurones divisent la préplaque en migrant le long des fibres gliales radiales pour former la plaque corticale.Chaque vague de cellules migrantes passe devant leurs prédécesseurs en formant des couches de manière inversée, ce qui signifie que les neurones les plus jeunes sont les plus proches de la surface. [24] [25] On estime que la migration guidée gliale représente 90 % des neurones en migration chez l'homme et environ 75 % chez les rongeurs. [26]

Migration tangentielle Modifier

La plupart des interneurones migrent tangentiellement à travers plusieurs modes de migration pour atteindre leur emplacement approprié dans le cortex. Un exemple de migration tangentielle est le mouvement des interneurones de l'éminence ganglionnaire vers le cortex cérébral. Un exemple de migration tangentielle continue chez un organisme mature, observé chez certains animaux, est le flux migratoire rostral reliant la zone sous-ventriculaire et le bulbe olfactif.

Migration axophile Modifier

De nombreux neurones migrant le long de l'axe antéro-postérieur du corps utilisent les voies axonales existantes pour migrer le long de cette migration, ce qu'on appelle la migration axophile. Un exemple de ce mode de migration se trouve dans les neurones exprimant la GnRH, qui effectuent un long voyage depuis leur lieu de naissance dans le nez, à travers le cerveau antérieur et dans l'hypothalamus. [27] De nombreux mécanismes de cette migration ont été élaborés, à commencer par les signaux de guidage extracellulaires [28] qui déclenchent la signalisation intracellulaire. Ces signaux intracellulaires, tels que la signalisation calcique, conduisent à la dynamique cytosquelettique de l'actine [29] et des microtubules [30], qui produisent des forces cellulaires qui interagissent avec l'environnement extracellulaire par le biais de protéines d'adhésion cellulaire [31] pour provoquer le mouvement de ces cellules.

Migration multipolaire Modifier

Il existe également une méthode de migration neuronale appelée migration multipolaire. [32] [33] Ceci est vu dans les cellules multipolaires, qui chez l'homme, sont présentes en abondance dans la zone intermédiaire corticale. Ils ne ressemblent pas aux cellules migrant par locomotion ou translocation somale. Au lieu de cela, ces cellules multipolaires expriment des marqueurs neuronaux et étendent de multiples processus minces dans diverses directions indépendamment des fibres gliales radiales. [32]

La survie des neurones est régulée par des facteurs de survie, appelés facteurs trophiques. L'hypothèse neurotrophique a été formulée par Victor Hamburger et Rita Levi Montalcini sur la base d'études du système nerveux en développement. Victor Hamburger a découvert que l'implantation d'un membre supplémentaire chez le poussin en développement entraînait une augmentation du nombre de motoneurones spinaux. Au départ, il pensait que le membre supplémentaire induisait la prolifération des motoneurones, mais lui et ses collègues ont montré plus tard qu'il y avait beaucoup de mort des motoneurones au cours du développement normal et que le membre supplémentaire empêchait cette mort cellulaire. Selon l'hypothèse neurotrophique, les axones en croissance rivalisent pour des quantités limitées de facteurs trophiques dérivés de la cible et les axones qui ne reçoivent pas un soutien trophique suffisant meurent par apoptose. Il est maintenant clair que les facteurs produits par un certain nombre de sources contribuent à la survie neuronale.

    (NGF) : Rita Levi Montalcini et Stanley Cohen ont purifié le premier facteur trophique, le Nerve Growth Factor (NGF), pour lequel ils ont reçu le prix Nobel. Il existe trois facteurs trophiques liés au NGF : BDNF, NT3 et NT4, qui régulent la survie de diverses populations neuronales. Les protéines Trk agissent comme des récepteurs du NGF et des facteurs associés. Trk est un récepteur tyrosine kinase. La dimérisation et la phosphorylation de Trk conduisent à l'activation de diverses voies de signalisation intracellulaires, notamment les voies MAP kinase, Akt et PKC.
  • CNTF : Le facteur neurotrophique ciliaire est une autre protéine qui agit comme facteur de survie pour les motoneurones. Le CNTF agit via un complexe récepteur qui comprend CNTFRα, GP130 et LIFRβ. L'activation du récepteur conduit à la phosphorylation et au recrutement de la kinase JAK, qui à son tour phosphoryle LIFRβ. LIFRβ agit comme un site d'amarrage pour les facteurs de transcription STAT. La kinase JAK phosphoryle les protéines STAT, qui se dissocient du récepteur et se déplacent vers le noyau pour réguler l'expression des gènes.
  • GDNF : Le facteur neurotrophique dérivé de la glie est un membre de la famille des protéines TGFb et est un facteur trophique puissant pour les neurones striataux. Le récepteur fonctionnel est un hétérodimère, composé de récepteurs de type 1 et de type 2. L'activation du récepteur de type 1 conduit à la phosphorylation des protéines Smad, qui se déplacent vers le noyau pour activer l'expression des gènes.

Jonction neuromusculaire Modifier

Une grande partie de notre compréhension de la formation des synapses provient d'études à la jonction neuromusculaire. L'émetteur de cette synapse est l'acétylcholine. Le récepteur de l'acétylcholine (AchR) est présent à la surface des cellules musculaires avant la formation des synapses. L'arrivée du nerf induit le regroupement des récepteurs au niveau de la synapse. McMahan et Sanes ont montré que le signal synaptogène est concentré au niveau de la lame basale. Ils ont également montré que le signal synaptogène est produit par le nerf, et ils ont identifié le facteur comme étant Agrin. L'agrine induit le regroupement des AchR sur la surface musculaire et la formation des synapses est perturbée chez les souris knock-out pour l'agrine. Agrin transduit le signal via le récepteur MuSK à la rapsyne. Fischbach et ses collègues ont montré que les sous-unités du récepteur sont transcrites sélectivement à partir des noyaux situés à côté du site synaptique. Ceci est médié par les neurégulines.

Dans la synapse mature, chaque fibre musculaire est innervée par un motoneurone. Cependant, au cours du développement, de nombreuses fibres sont innervées par plusieurs axones. Lichtman et ses collègues ont étudié le processus d'élimination des synapses. [34] Il s'agit d'un événement dépendant de l'activité. Le blocage partiel du récepteur conduit à la rétraction des terminaisons présynaptiques correspondantes.

Synapses du SNC Modifier

L'agrine ne semble pas être un médiateur central de la formation des synapses du SNC et il existe un intérêt actif pour l'identification des signaux qui interviennent dans la synaptogenèse du SNC. Les neurones en culture développent des synapses similaires à celles qui se forment in vivo, suggérant que les signaux synaptogènes peuvent fonctionner correctement in vitro. Les études sur la synaptogenèse du SNC se sont principalement concentrées sur les synapses glutamatergiques. Les expériences d'imagerie montrent que les dendrites sont très dynamiques au cours du développement et initient souvent le contact avec les axones. Ceci est suivi par le recrutement de protéines postsynaptiques au site de contact. Stephen Smith et ses collègues ont montré que le contact initié par les filopodes dendritiques peut se développer en synapses.

Induction de la formation de synapses par des facteurs gliaux : Barres et ses collègues ont observé que les facteurs des milieux conditionnés gliaux induisent la formation de synapses dans les cultures de cellules ganglionnaires rétiniennes. La formation de synapses dans le SNC est corrélée à la différenciation des astrocytes, ce qui suggère que les astrocytes pourraient fournir un facteur synaptogène. L'identité des facteurs astrocytaires n'est pas encore connue.

Neuroligines et SynCAM comme signaux synaptogènes : Sudhof, Serafini, Scheiffele et leurs collègues ont montré que les neuroligines et SynCAM peuvent agir comme des facteurs induisant la différenciation présynaptique. Les neuroligines sont concentrées au site postsynaptique et agissent via les neurexines concentrées dans les axones présynaptiques. SynCAM est une molécule d'adhésion cellulaire présente dans les membranes pré- et post-synaptiques.

Mécanismes dépendants de l'activité dans l'assemblage des circuits neuronaux Modifier

Les processus de migration neuronale, de différenciation et de guidage axonal sont généralement considérés comme des mécanismes indépendants de l'activité et reposent sur des programmes génétiques câblés dans les neurones eux-mêmes. Les résultats de la recherche ont cependant impliqué un rôle des mécanismes dépendants de l'activité dans la médiation de certains aspects de ces processus tels que le taux de migration neuronale, [35] les aspects de la différenciation neuronale [36] et l'orientation des axones. [37] Les mécanismes dépendants de l'activité influencent le développement des circuits neuronaux et sont cruciaux pour l'établissement des premières cartes de connectivité et le raffinement continu des synapses qui se produisent pendant le développement. [38] Il existe deux types distincts d'activité neuronale que nous observons dans les circuits en développement - l'activité spontanée précoce et l'activité évoquée sensorielle. L'activité spontanée se produit tôt pendant le développement du circuit neuronal même lorsque l'entrée sensorielle est absente et est observée dans de nombreux systèmes tels que le système visuel en développement, [39] [40] le système auditif, [41] [42] le système moteur, [43] l'hippocampe, [44] cervelet [45] et néocortex. [46]

Des techniques expérimentales telles que l'enregistrement électrophysiologique direct, l'imagerie par fluorescence utilisant des indicateurs de calcium et les techniques optogénétiques ont mis en lumière la nature et la fonction de ces premières poussées d'activité. [47] [48] Ils ont des modèles spatiaux et temporels distincts pendant le développement [49] et leur ablation pendant le développement est connue pour entraîner des déficits dans le raffinement du réseau dans le système visuel. [50] Dans la rétine immature, des vagues de potentiels d'action spontanés proviennent des cellules ganglionnaires rétiniennes et balayent la surface rétinienne au cours des premières semaines postnatales. [51] Ces ondes sont médiées par le neurotransmetteur acétylcholine dans la phase initiale et plus tard par le glutamate. [52] On pense qu'ils instruisent la formation de deux cartes sensorielles - la carte rétinotopique et la ségrégation spécifique à l'œil. [53] Le raffinement de la carte rétinotopique se produit dans les cibles visuelles en aval du cerveau - le colliculus supérieur (SC) et le noyau genouillé latéral dorsal (LGN). [54] La perturbation pharmacologique et les modèles de souris dépourvus de la sous-unité 2 du récepteur nicotinique de l'acétylcholine ont montré que le manque d'activité spontanée entraîne des défauts marqués de la rétinotopie et de la ségrégation spécifique à l'œil. [53]

Dans le système auditif en développement, la cochlée en développement génère des poussées d'activité qui se propagent à travers les cellules ciliées internes et les neurones du ganglion spiral qui transmettent les informations auditives au cerveau. [55] La libération d'ATP par les cellules de soutien déclenche des potentiels d'action dans les cellules ciliées internes. [56] Dans le système auditif, on pense que l'activité spontanée est impliquée dans la formation de la carte tonotopique en séparant les axones des neurones cochléaires réglés sur les hautes et les basses fréquences. [55] Dans le système moteur, des poussées périodiques d'activité spontanée sont entraînées par le GABA excitateur et le glutamate pendant les premiers stades et par l'acétylcholine et le glutamate aux stades ultérieurs. [57] Dans la moelle épinière du poisson zèbre en développement, une activité spontanée précoce est requise pour la formation de bouffées alternées de plus en plus synchrones entre les régions ipsilatérales et controlatérales de la moelle épinière et pour l'intégration de nouvelles cellules dans le circuit. [58] Dans le cortex, des vagues précoces d'activité ont été observées dans le cervelet et les tranches corticales. [59] Une fois que le stimulus sensoriel devient disponible, le réglage final des cartes de codage sensoriel et le raffinement du circuit commencent à s'appuyer de plus en plus sur l'activité évoquée sensorielle, comme le démontrent les expériences classiques sur les effets de la privation sensorielle pendant les périodes critiques. [59]

Les techniques contemporaines d'IRM pondérée en diffusion peuvent également révéler le processus macroscopique du développement axonal. Le connectome peut être construit à partir de données d'IRM de diffusion : les sommets du graphique correspondent à des zones de matière grise étiquetées anatomiquement, et deux de ces sommets, disons vous et v, sont reliés par une arête si la phase de tractographie du traitement des données trouve une fibre axonale qui relie les deux zones, correspondant à vous et v.

De nombreux braingraphs, calculés à partir du Human Connectome Project, peuvent être téléchargés sur le site http://braingraph.org. Le Consensus Connectome Dynamics (CCD) est un phénomène remarquable qui a été découvert en diminuant continuellement le paramètre de confiance minimum à l'interface graphique du Budapest Reference Connectome Server. [60] [61] Le Budapest Reference Connectome Server (http://connectome.pitgroup.org) décrit les connexions cérébrales de n=418 sujets avec un paramètre de fréquence k : Pour tout k=1,2. n on peut visualiser le graphique des arêtes qui sont présentes dans au moins k connectomes. Si le paramètre k est diminué un par un de k=n à k=1, alors de plus en plus d'arêtes apparaissent dans le graphique, puisque la condition d'inclusion est relâchée. L'observation surprenante est que l'apparence des bords est loin d'être aléatoire : elle ressemble à une structure croissante et complexe, comme un arbre ou un arbuste (visualisé sur l'animation de gauche).

Il est émis l'hypothèse dans [62] que la structure en croissance copie le développement axonal du cerveau humain : les premières connexions en développement (fibres axonales) sont communes à la plupart des sujets, et les connexions qui se développent par la suite ont une variance de plus en plus grande, car leurs variances sont accumulés dans le processus de développement axonal.

Plusieurs motoneurones rivalisent pour chaque jonction neuromusculaire, mais un seul survit jusqu'à l'âge adulte. [34] Concurrence in vitro s'est avéré impliquer une substance neurotrophique limitée qui est libérée, ou que l'activité neuronale induit un avantage à de fortes connexions post-synaptiques en conférant une résistance à une toxine également libérée lors de la stimulation nerveuse. In vivo, il est suggéré que les fibres musculaires sélectionnent le neurone le plus fort grâce à un signal rétrograde.


Régulation de la croissance fœtale

Facteur de croissance nerveuse

Le facteur de croissance nerveuse (NGF) a d'abord été caractérisé à partir d'extraits de glandes salivaires de souris, mais a été trouvé dans de nombreux autres tissus, au moins dans des cultures tissulaires. Il a été détecté dans le placenta humain. Il s'agit d'un grand complexe protéique (poids moléculaire, 140 000) constitué d'un actif ?? sous-unité et sous-unités régulatrices γ et α (Harper et Thoenen, 1980).

L'augmentation de la taille des ganglions sensoriels et sympathiques des embryons de poulet traités avec le NGF résulte de l'amélioration de la survie des neurones qui autrement dégénéreraient. Il peut également y avoir une mitose accrue des cellules gliales. Les ganglions sympathiques néonatals contiennent non seulement plus de NGF que les ganglions adultes, mais ils sont également plus réactifs, provoquant la transformation morphologique des neuroblastes sympathiques en neurones différenciés.

Certains tissus innervés de manière sympathique synthétisent le NGF et il a été postulé que le NGF libéré dans les tissus environnants sert de facteur trophique pour les axones entrants. Le facteur de croissance nerveuse stimule également la croissance ou la régénération des neurones noradrénergiques à la suite de lésions cérébrales et d'une hypertrophie de la médullosurrénale (Mobley et al., 1977). Ainsi, le NGF semble être important dans la maturation des neurones adrénergiques et du système nerveux sympathique.

Les récepteurs du facteur de croissance nerveuse sont présents dans le tissu cérébral. L'administration de thyroxine à des rats augmente la concentration de NGF dans le foie, les glandes sous-maxillaires, le cervelet, le cortex cérébral et le tronc cérébral ( Walker et al., 1979 ). Les effets du NGF sur la régénération axonale dans le cerveau sont similaires à ceux des hormones thyroïdiennes. Ces études suggèrent un mécanisme par lequel la thyroxine pourrait exercer ses effets importants sur le développement du cerveau fœtal.


Contenu

Le NGF est initialement dans un complexe 7S, 130-kDa de 3 protéines - Alpha-NGF, Beta-NGF et Gamma-NGF (rapport 2:1:2) lorsqu'il est exprimé. Cette forme de NGF est également appelée proNGF (précurseur NGF). La sous-unité gamma de ce complexe agit comme une sérine protéase et clive l'extrémité N-terminale de la sous-unité bêta, activant ainsi la protéine en NGF fonctionnel.

Le terme facteur de croissance nerveuse fait généralement référence à la sous-unité bêta de 2,5S, 26 kDa de la protéine, le seul composant du complexe 7S NGF qui est biologiquement actif (c'est-à-dire agissant comme des molécules de signalisation).

Comme son nom l'indique, le NGF est principalement impliqué dans la croissance, ainsi que dans le maintien, la prolifération et la survie des cellules nerveuses (neurones). En fait, le NGF est essentiel pour la survie et le maintien des neurones sympathiques et sensoriels, car ils subissent l'apoptose en son absence. [5] Cependant, plusieurs études récentes suggèrent que le NGF est également impliqué dans des voies en plus de celles régulant le cycle de vie des neurones.

Prolifération neuronale Modifier

Le NGF peut piloter l'expression de gènes tels que bcl-2 en se liant à la kinase A du récepteur de la tropomyosine, qui stimule la prolifération et la survie du neurone cible.

La liaison à haute affinité entre le proNGF, la sortieline et le p75NTR peut entraîner la survie ou la mort cellulaire programmée. Les résultats de l'étude indiquent que les neurones supérieurs des ganglions cervicaux qui expriment à la fois p75NTR et TrkA meurent lorsqu'ils sont traités avec proNGF, [6] tandis que le traitement par NGF de ces mêmes neurones entraîne la survie et la croissance axonale. Les mécanismes de survie et de PCD sont médiés par la liaison d'une protéine adaptatrice au domaine de mort de la queue cytoplasmique de p75NTR. La survie se produit lorsque les protéines adaptatrices cytoplasmiques recrutées facilitent la transduction du signal par les membres du récepteur du facteur de nécrose tumorale tels que TRAF6, ce qui entraîne la libération de l'activateur de transcription du facteur nucléaire B (NF-κB). [7] NF-κB régule la transcription des gènes nucléaires pour favoriser la survie cellulaire. Alternativement, la mort cellulaire programmée se produit lorsque TRAF6 et le facteur d'interaction avec le récepteur de la neurotrophine (NRIF) sont tous deux recrutés pour activer la kinase N-terminale c-Jun (JNK) qui phosphoryle c-Jun. Le facteur de transcription activé c-Jun régule la transcription nucléaire via AP-1 pour augmenter la transcription du gène pro-apoptotique. [7]

Prolifération des cellules bêta pancréatiques Modifier

Il existe des preuves que les cellules bêta pancréatiques expriment à la fois les récepteurs TrkA et p75NTR du NGF. Il a été démontré que le retrait du NGF induit l'apoptose dans les cellules bêta pancréatiques, ce qui signifie que le NGF peut jouer un rôle essentiel dans le maintien et la survie des cellules bêta pancréatiques. [8]

Régulation du système immunitaire Modifier

Le NGF joue un rôle essentiel dans la régulation de l'immunité innée et acquise. Au cours du processus d'inflammation, le NGF est libéré à des concentrations élevées par les mastocytes et induit une excroissance axonale dans les neurones nociceptifs voisins. Cela conduit à une perception accrue de la douleur dans les zones inflammatoires. Dans l'immunité acquise, le NGF est produit par le thymus ainsi que par les clones de cellules T CD4+, induisant une cascade de maturation des cellules T sous infection. [9]

Ovulation Modifier

Le NGF est abondant dans le plasma séminal. Des études récentes ont montré qu'il induit l'ovulation chez certains mammifères, par ex. ovulateurs « induits », comme les lamas. Étonnamment, les recherches ont montré que ces animaux induits ovuleront également lorsque le sperme d'ovules ponctuels ou «spontanés», tels que les bovins, est utilisé. Sa signification chez l'homme est inconnue. Il était auparavant surnommé facteur d'induction d'ovulation (OIF) dans le sperme avant d'être identifié comme bêta-NGF en 2012. [10]

Amour romantique Modifier

Des études ont montré que la concentration de NGF dans le plasma sanguin est significativement plus élevée chez les personnes qui entretiennent une relation amoureuse depuis moins de 12 mois [227 (14) pg/ml], que chez celles qui ne sont pas en relation amoureuse [ 149 (12) pg/ml] ou en avoir pris un depuis plus de 12 mois [123 (10) pg/ml]. [11]

Le NGF peut indirectement stimuler l'expression de l'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) dans l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) en augmentant la sécrétion de vasopressine. ACTH se lie au MC2 récepteur dans la zone fasciculée du cortex surrénalien et stimule la sécrétion de cortisol, l'hormone du stress. [12] Cette augmentation rapide du cortisol dans le plasma sanguin peut induire des sentiments d'euphorie, ce qui peut expliquer la « ruée » initiale de tomber amoureux.[13] Des études montrent que l'ACTH peut à son tour stimuler la sécrétion de NGF à la fois dans le cortex cérébral et dans l'hypothalamus.

Le NGF se lie à au moins deux classes de récepteurs : le récepteur kinase A de la tropomyosine (TrkA) et le récepteur NGF de faible affinité (LNGFR/p75NTR). Les deux sont associés à des troubles neurodégénératifs.

Lorsque le NGF se lie au récepteur TrkA, il entraîne l'homodimérisation du récepteur, qui à son tour provoque l'autophosphorylation du segment tyrosine kinase. [14] Le récepteur de la kinase A du récepteur de la tropomyosine a cinq domaines extracellulaires et le cinquième domaine est suffisant pour lier le NGF. [15] Une fois lié, le complexe subit une endocytose et active le programme transcriptionnel du NGF, suivant deux voies principales, la voie Ras/MAPK et la voie PI3K/Akt. [14] La liaison du NGF à TrkA conduit également à l'activation des voies de signalisation PI 3-kinase, ras et PLC. [16] Alternativement, le récepteur p75NTR peut former un hétérodimère avec TrkA, qui a une plus grande affinité et spécificité pour le NGF.

Des études suggèrent que le NGF circule dans tout le corps via le plasma sanguin et est important pour le maintien global de l'homéostasie. [17]

Survie des neurones Modifier

L'interaction de liaison entre le NGF et le récepteur TrkA facilite la dimérisation du récepteur et la phosphorylation des résidus tyrosine de la queue cytoplasmique par les récepteurs Trk adjacents. [18] Les sites de phosphorylation du récepteur Trk fonctionnent comme des sites d'amarrage de la protéine adaptatrice Shc, qui subissent une phosphorylation par le récepteur TrkA [7] Une fois que la protéine adaptatrice cytoplasmique (Shc) est phosphorylée par la queue cytoplasmique du récepteur, la survie cellulaire est initiée par plusieurs voies intracellulaires.

Une voie majeure conduit à l'activation de la sérine/thréonine kinase, Akt. Cette voie commence par le recrutement du complexe récepteur Trk d'une deuxième protéine adaptatrice appelée protéine-2 liée au récepteur du facteur de croissance (Grb2) ainsi qu'une protéine d'amarrage appelée Grb2-associated Binder-1 (GAB1). [7] Par la suite, la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) est activée, entraînant l'activation de la kinase Akt. [7] Les résultats de l'étude ont montré que le blocage de l'activité PI3K ou Akt entraîne la mort des neurones sympathiques en culture, indépendamment de la présence de NGF. [19] Cependant, si l'une ou l'autre kinase est constitutivement active, les neurones survivent même sans NGF. [19]

Une deuxième voie contribuant à la survie cellulaire se produit par l'activation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) kinase. Dans cette voie, le recrutement d'un facteur d'échange de nucléotides de guanine par les protéines adaptatrices et d'amarrage conduit à l'activation d'une protéine G associée à la membrane connue sous le nom de Ras. [7] Le facteur d'échange de nucléotide guanine médie l'activation de Ras par le processus d'échange GDP-GTP. La protéine Ras active phosphoryle plusieurs protéines, ainsi que la sérine/thréonine kinase, Raf. [7] Raf active à son tour la cascade MAPK pour faciliter l'activation de la kinase ribosomale s6 (RSK) et la régulation transcriptionnelle. [7]

Akt et RSK, des composants des voies PI3K-Akt et MAPK respectivement, agissent pour phosphoryler le facteur de transcription CREB (response cyclique AMP response element binding protein). [7] Le CREB phosphorylé est transloqué dans le noyau et médie l'expression accrue de protéines anti-apoptotiques, [7] favorisant ainsi la survie cellulaire médiée par le NGF. Cependant, en l'absence de NGF, l'expression de protéines pro-apoptotiques est augmentée lorsque l'activation de facteurs de transcription favorisant la mort cellulaire tels que c-Jun n'est pas supprimée par les voies de survie cellulaire médiées par le NGF susmentionnées. [7]

Rita Levi-Montalcini et Stanley Cohen ont découvert le NGF dans les années 1950 alors qu'ils étaient membres du corps professoral de l'Université de Washington à St Louis. Cependant, sa découverte, ainsi que la découverte d'autres neurotrophines, n'a été largement reconnue qu'en 1986, lorsqu'elle a remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine. [20] [21] [22]

Des études menées en 1971 ont déterminé la structure primaire du NGF. Cela a finalement conduit à la découverte du gène NGF.

Le NGF est abondant dans le plasma séminal. Des études récentes ont montré qu'il induit l'ovulation chez certains mammifères. [23] Les facteurs de croissance nerveuse (NGF) ont été initialement découverts en raison de leurs actions pendant le développement, mais les NGF ne sont pas connus pour être impliqués dans la fonction tout au long de la vie de l'animal. [24]

Le facteur de croissance nerveuse prévient ou réduit la dégénérescence neuronale dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives et ces résultats encourageants chez l'animal ont conduit à plusieurs essais cliniques chez l'homme. [25] Le NGF favorise la régénération des nerfs périphériques chez le rat. [26] L'expression du NGF est augmentée dans les maladies inflammatoires où il supprime l'inflammation. [27] Le NGF semble favoriser la réparation de la myéline. [28] Par conséquent, le NGF peut être utile pour le traitement de la sclérose en plaques. [29] Le NGF pourrait également être impliqué dans divers troubles psychiatriques, tels que la démence, la dépression, la schizophrénie, l'autisme, le syndrome de Rett, l'anorexie mentale et la boulimie nerveuse. [30]

Le dérèglement de la signalisation du NGF a également été lié à la maladie d'Alzheimer. [31] [32] [33] [34] [35] [36] Les cellules du tissu conjonctif génétiquement modifiées pour synthétiser et sécréter le NGF et implantées dans le cerveau antérieur basal des patients ont pompé de manière fiable le NGF, ce qui a amélioré la taille des cellules et leur capacité à faire germer de nouvelles fibres neurales. Le traitement a également sauvé des cellules vulnérables, même si elles présentaient déjà les signes caractéristiques de la pathologie d'Alzheimer. Chez certains patients, ces effets bénéfiques ont duré près de 10 ans après le traitement. Même les patients décédés ont répondu positivement à la thérapie. Même les cellules pathologiques avec des amas de protéines dans leur corps cellulaire et leur environnement ont étendu leurs fibres vers la source de NGF, maintenu une taille saine et activé des signaux de survie qui ont renforcé leur résistance au stress. Deux autres patients ont reçu des injections directes de virus modifiés contenant le gène NGF directement dans leur prosencéphale basal. Cela a permis au gène de s'exprimer plus longtemps dans le cerveau. [37] [38]

Il a été démontré que les neurotrophines, y compris le NGF, affectent de nombreuses zones du cerveau, y compris des zones liées au syndrome de Rett, au trouble bipolaire et à la maladie d'Alzheimer. Le stress et/ou l'anxiété sont généralement un facteur déclenchant de ces troubles et affectent les niveaux de NGF, entraînant une altération du fonctionnement cognitif.

Cette altération du fonctionnement cognitif peut être observée chez les personnes atteintes de schizophrénie. Dans le traitement de la schizophrénie, on observe une augmentation des taux de NGF lors de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, mais pas lors de l'utilisation d'antipsychotiques typiques. Ceux qui utilisent des médicaments atypiques signalent généralement une amélioration des performances cognitives par rapport à ceux qui utilisent des antipsychotiques typiques. Des niveaux plus élevés de NGF provenant des médicaments antipsychotiques atypiques peuvent être à l'origine de la réduction des symptômes négatifs de la schizophrénie par rapport aux antipsychotiques typiques. [39]

Il a été démontré que le NGF restaure la capacité d'apprentissage chez les rats qui se remettent d'un alcoolisme induit. [40]

Le syndrome de Rett et l'autisme présentent souvent des signes similaires au début de la vie, tels qu'un ralentissement du développement et une déficience intellectuelle. Un facteur distinctif est que de faibles niveaux de NGF ont été trouvés dans le liquide céphalo-rachidien des enfants atteints du syndrome de Rett par rapport aux enfants autistes qui ont des niveaux relativement normaux à élevés. [41] Les thérapies pharmaceutiques avec une activité de type NGF peuvent être efficaces dans le traitement du syndrome de Rett, y compris un meilleur fonctionnement moteur et cortical ainsi qu'une communication sociale accrue. [42]

Une altération de la neuroplasticité et des niveaux modifiés de neurotrophines sont impliqués dans le trouble bipolaire. Le NGF s'est avéré globalement diminué chez les personnes atteintes de trouble bipolaire. Plus précisément, alors que dans un état maniaque, le NGF est particulièrement faible. Cela conduit à une humeur élevée ou irritable avec une énergie accrue et une diminution du besoin de sommeil pendant un état maniaque. Cette diminution du NGF peut servir de marqueur biologique lors de l'évaluation de l'état actuel du trouble bipolaire d'une personne. [43] Lorsqu'ils sont traités avec du lithium, leurs concentrations de NGF ont augmenté dans le cortex frontal, le prosencéphale limbique, l'hippocampe et l'amygdale. [44]

Une augmentation du NGF cortical et sous-cortical a été trouvée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative à laquelle un dérèglement de la signalisation du NGF a également été lié, provoquant une altération du transport rétrograde du NGF vers certaines zones du cerveau. Cette déficience peut être causée par une production ou une utilisation atypique de récepteurs dans le cerveau. [45] Il a été démontré que la stimulation des récepteurs du NGF via une perfusion de NGF augmente le flux sanguin et la mémoire épisodique verbale. Ces améliorations ont duré plus longtemps que les autres traitements de la maladie d'Alzheimer. [42]

En outre, il a été démontré que le NGF joue un rôle dans un certain nombre de maladies cardiovasculaires, telles que l'athérosclérose coronarienne, l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. [46] Des taux plasmatiques réduits de NGF et de BDNF ont été associés à des syndromes coronariens aigus et à des syndromes métaboliques. [47] [48] Le NGF est connu pour avoir des propriétés insulinotropiques, angiogéniques et antioxydantes. Le NGF supprime la prise alimentaire. [ citation requise ]

Il a également été démontré que le NGF accélère la cicatrisation des plaies. Il existe des preuves qu'il pourrait être utile dans le traitement des ulcères de la peau et des ulcères de la cornée. [49]

Il a été observé qu'une mutation du gène bêta du NGF entraîne une perte de perception de la douleur. De plus, cette perte de douleur n'est pas liée à une modification du développement du SNC ou des capacités mentales des patients. [50] Ainsi, cette étude met en évidence qu'il peut y avoir différentes voies par lesquelles le gène NGF régule la perception de la douleur par rapport à d'autres développements du système nerveux. [50]

Dans certaines maladies gynécologiques, on pense qu'une prostaglandine E2 élevée stimule la production de NGF qui contribue à la perception de la douleur et à l'augmentation de l'inflammation dans l'endométriose. [51]

Des anticorps monoclonaux contre le NGF ont été utilisés dans des essais cliniques pour moduler la douleur. L'un d'eux est le tanezumab, un autre est le fulranumab.

Le facteur de croissance nerveuse peut contribuer à augmenter la longévité et la capacité mentale. [52] La centenaire Rita Levi-Montalcini a pris une solution quotidienne sous forme de gouttes pour les yeux et a déclaré que son cerveau est plus actif maintenant qu'il ne l'était il y a quatre décennies. [52] En 2014, des chercheurs de l'Université médicale de Caroline du Sud ont montré que le niveau de NGF est élevé chez les personnes qui ont effectué une seule séance de yoga de 20 minutes impliquant om-chanter et pranayama thirumolaire, par rapport à un groupe témoin. [53]

Il a été récemment suggéré que l'expression du NGF pourrait être stimulée par la déhydroépiandrostérone (DHEA). [55] La DHEA peut également agir comme un agoniste à la fois de TrkA et de p75NTR et activer les voies du NGF, démontrant des activités neurotrophiques similaires à celles du NGF. [56]

L'hormone adrénocorticotrophique (ACTH) peut également réguler positivement l'expression du NGF dans le cerveau. [57]


Connecter le cerveau : Axon Navigation

Mécanique, adhérence et matrice extracellulaire

Les cônes de croissance naviguent sur un terrain biologique mécaniquement hétérogène. Il y a de nombreuses années, Paul Weiss (1934) a remarqué que lorsque les neurones sont placés dans une boîte de culture tissulaire présentant des fissures ou des rayures sur la surface, les axones en croissance suivent le modèle de ces imperfections, suggérant que les axones étaient guidés par des signaux mécaniques (Fig. 5.20 A ). Il existe des caractéristiques mécaniques évidentes de l'environnement qui affectent la navigation du cône de croissance, telles que les gaines nerveuses et les surfaces externes du cerveau, qui forment des barrières impénétrables et la présence de voies principales telles que des voies ou des commissures, qui servent de ponts ou de routes principales à partir de une région à l'autre. Lorsque, par exemple, le corps calleux (l'énorme tractus axonal qui relie les cortex cérébraux gauche et droit à travers la ligne médiane) est coupé, les axones ne pourront pas traverser d'un côté du cerveau à l'autre. Ici, il est possible de fournir aux axones un pont mécanique artificiel à travers la plaie ( Silver et Ogawa, 1983 ) ( Fig. 5.20 B).

5.20 . Les axones peuvent suivre des voies mécaniques. (A) Les axones des neurones sur une matrice de collagène séchée poussant à travers les fissures. (B) Les axones du corps calleux peuvent utiliser une fronde artificielle pour se développer d'un côté du cerveau à l'autre.

Une caractéristique mécanique particulière du système nerveux auquel assistent les cônes de croissance est la rigidité. La rigidité des tissus peut être mesurée par microscopie à force atomique ( Franze, 2011 , 2013 Franze et al., 2013 ). Le tissu cérébral ne contient pratiquement pas de collagène, il est donc extrêmement mou, à peu près de la consistance du fromage à la crème. Le muscle est d'un ordre de grandeur plus rigide et l'os de deux ordres de grandeur plus rigide. Il peut être démontré en plaquant des cellules en culture sur des substrats qui ne diffèrent que par la rigidité que cette caractéristique mécanique a des effets dramatiques sur les cônes de croissance et la croissance des axones. Une grande partie du travail sur la biologie cellulaire des cônes de croissance a été réalisée en culture tissulaire, où les boîtes de Pétri en plastique sur lesquelles les neurones se développent sont aussi dures que des os. Pourtant, lorsqu'ils sont cultivés sur des substrats aussi mous que le cerveau, différents neurones réagissent différemment - les axones spinaux se ramifient davantage tandis que les neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale développent des axones plus courts. Sur de tels substrats rigides, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine ont tendance à se développer droit et souvent à se fasciculer les uns avec les autres. Lorsqu'ils sont cultivés sur des substrats aussi mous que du tissu cérébral, ces axones se développent dans un mode plus exploratoire, changeant fréquemment de direction ( Koser et al., 2016 ). Dans le tissu cérébral, il existe une hétérogénéité mécanique à petite échelle, les corps des cellules neurales sont plus rigides que leurs processus et la MEC est plus rigide que les composants cellulaires. Lorsqu'ils sont cultivés sur des gradients de rigidité qui imitent ceux du cerveau, les cônes de croissance rétiniens ont tendance à se tourner vers plus doux et à s'éloigner de plus durs, ce qui correspond à la façon dont ils se développent le long des gradients de rigidité dans le cerveau embryonnaire. Ces cônes de croissance détectent la rigidité du substrat à travers des canaux activés par étirement. Lorsque ces canaux sont bloqués par une mutation ou un composant particulier du venin d'araignée, les cônes de croissance perdent la capacité de répondre à la rigidité des tissus (Koser et al., 2016) (Fig. 5.21).

5.21 . Mécanosensibilité des axones RGC in vitro. (A, B) Cultures de Xénope primordiums oculaires (astérisques) sur (A) supports souples (0,1 kPa) et (B) rigides (1 kPa). Les flèches indiquent les axones. (C) Oeil primordium cultivé sur un substrat rigide et traité avec un composant de venin d'araignée GsMTx4 qui bloque les canaux de détection mécanique activés par étirement dans le cône de croissance. Barre d'échelle : 200 m.

Un support mécanique est nécessaire et son hétérogénéité est influente, mais pour que les axones se développent en cellules cibles très spécifiques, des mécanismes moléculaires sont nécessaires et, en effet, la plupart des recherches sur le guidage axonal se sont concentrées sur les molécules qui soutiennent et guident les axones de navigation. Une démonstration simple de l'importance de l'adhésion moléculaire est que les neurones plaqués sur du verre ordinaire ou du plastique de culture tissulaire produisent rarement des axones avec des cônes de croissance actifs, mais lorsque ces mêmes substrats sont recouverts d'un substrat polycationique, tel que la polylysine, qui adhère bien à membranes biologiques chargées négativement, les neurones sont beaucoup plus susceptibles d'initier une excroissance axonale. Les cônes de croissance de ces neurones s'aplatissent contre le substrat qui y adhère très fortement et suivront des traces adhésives ou non adhésives sur la boîte de culture (Letourneau, 1975 Hammarback et al., 1985) (Fig. 5.22). Les axones peuvent utiliser des gradients d'adhérence relative pour s'orienter pendant certaines parties de leur trajet. Par exemple, chez le papillon de nuit, les neurones sensoriels à l'extrémité de l'aile envoient des axones qui se développent de manière proximale vers la base de l'aile ( Nardi et Vernon, 1990 ). L'examen microscopique de l'épithélium le long duquel ces axones se développent montre qu'il se charge de plus en plus de molécules d'adhésion vers la base. Les expériences de transplantation confirment que ces axones répondent à ce gradient car ils se croisent facilement sur un transplant plus adhésif qui a été déplacé dans la direction proximale à distale, mais évitent les transplants distaux moins adhésifs qui ont été déplacés de manière proximale ( Nardi, 1983 ).

5.22 . Cônes de croissance et adhérence. (A) Sur un substrat très adhésif, les cônes de croissance sont aplatis, ont beaucoup de filopodes et ne se déplacent pas rapidement (Haut). Sur un substrat moins adhésif, les cônes de croissance sont plus compacts, arrondis, ont moins de processus et se déplacent souvent plus rapidement. (B) Les neurites en culture ayant le choix entre un substrat adhésif et un substrat non adhésif auront tendance à suivre les pistes adhésives.

Pour mesurer l'attachement des cônes de croissance à diverses molécules d'adhésion cellulaire, les milieux de culture peuvent être injectés sur les cônes de croissance à l'aide d'une pipette avec une force particulière pour tenter de les « faire sauter » du substrat (Fig. 5.23). Plus le cône de croissance reste longtemps attaché à la surface face à de telles explosions, plus son adhérence doit être forte. Le taux de croissance des neurites peut ensuite être mesuré sur ces mêmes substrats à des fins de comparaison ( Lemmon et al., 1992 ). Pour qu'un axone se développe rapidement, le substrat doit avoir la bonne quantité d'adhésivité : trop peu et le cône de croissance ne s'attachera pas, trop et le cône de croissance se coince. En effet, les substrats les plus adhésifs, tels que la lectine Concanavaline A, ne supportent pas les cônes de croissance d'excroissance axonale sur une telle surface sont excessivement aplatis et semblent incapables de même rétracter leurs filopodes.

5.23 . Adhérence différentielle des cônes de croissance. (A) Pour quantifier l'adhésivité, une explosion mesurée de milieu de culture est dirigée vers le cône de croissance. A un moment donné, le cône de croissance se détache. (B) La croissance est quantifiée par l'augmentation de la longueur des axones sur un intervalle de temps. (C) En utilisant de tels tests, il peut être montré que les neurones testés présentent un profil d'adhésion particulier et ont tendance à croître plus lentement sur des substrats plus adhésifs.

In vivo, l'adhésion est régulée par les molécules d'adhésion au substrat (SAM) et les molécules d'adhésion cellulaire (CAM). De nombreuses SAM qui sont d'excellents partisans de la croissance axonale ont été isolées de la matrice extracellulaire (MEC) (Bixby et Harris, 1991 Tessier-Lavigne et Goodman, 1996). La laminine, la fibronectine, la vitronectine et diverses formes de collagène favorisent toutes la croissance axonale. Beaucoup de ces protéines ECM sont grandes et ont de nombreux domaines fonctionnels différents. Par exemple, la laminine possède des domaines qui se lient à d'autres composants de l'ECM et un domaine qui interagit avec les récepteurs de l'ECM sur le cône de croissance. L'intégrine est le principal récepteur cellulaire des SAM dérivés de la MEC. Il est composé de deux sous-unités, alpha et bêta (Fig. 5.24). Il existe environ 20 sous-unités alpha différentes et environ 10 sous-unités bêta différentes. Différents neurones utilisent différentes combinaisons de sous-unités. La sous-unité alpha5 se lie particulièrement bien à la fibronectine, tandis que la sous-unité alpha6 se lie mieux à la laminine. Au cours du développement, les axones peuvent changer les sous-unités d'intégrine qu'ils expriment et ainsi changer leur sensibilité à une molécule d'ECM particulière. Par exemple, les axones des cellules ganglionnaires rétiniennes de poulet expriment l'alpha6 et se développent bien sur Laminin lorsqu'ils se développent le long des premières étapes de leur voyage dans la rétine et le tractus optique.Cependant, lorsque leurs axones entrent en contact avec le tectum, ils cessent d'exprimer cet alpha6, perdent leur capacité à répondre à la laminine et s'éloignent de l'ECM sur la surface piale du tectum et plongent dans le neuropile tectal ( Cohen et Johnson, 1991 ) . Ainsi, la réponse d'un axone à des molécules de matrice extracellulaire particulières est en grande partie une question de combinaison de sous-unités d'intégrine alpha et bêta que le cône de croissance exprime à l'époque (Mckerracher et al., 1996). Lorsque les domaines extracellulaires des intégrines se lient aux SAM, leurs domaines intracellulaires deviennent capables d'organiser d'autres molécules intracellulaires qui ancrent les intégrines aux câbles d'actine dans les filopodes, fournissant ainsi un lien mécanique entre l'ECM et le cytosquelette du cône de croissance.

5.24 . Les principales classes de molécules d'adhésion exprimées sur le cône de croissance. Les cadhérines sont des molécules d'adhésion dépendantes du calcium, la plupart sont homophiles. Certains membres de la superfamille IgG des CAM se lient de manière homophile, d'autres sont hétérophiles. Les intégrines sont composées de diverses sous-unités alpha et bêta qui se lient à divers composants de la matrice extracellulaire avec des profils d'affinité distincts.


Le déclin du potentiel de croissance des neurones en fonction de l'âge dans le SNC est associé à un dysfonctionnement des mitochondries neuronales lié à l'âge

L'âge d'incidence des lésions médullaires (LME) et l'âge moyen des personnes vivant avec une LM ne cessent d'augmenter. En revanche, la SCI est largement modélisée chez les jeunes animaux adultes, ce qui entrave la traduction de la recherche en application clinique. Bien qu'il y ait eu des progrès significatifs dans la manipulation de la croissance des axones après une blessure, on ne sait toujours pas comment elle est affectée par le vieillissement. Le vieillissement est associé à un déclin des fonctions mitochondriales, alors que les mitochondries sont essentielles au succès de la croissance des neurites et des axones. En utilisant l'isolement et la culture de neurones corticaux adultes, nous avons analysé les changements mitochondriaux chez des souris de 2, 6, 12 et 18 mois. Nous avons observé une croissance réduite des neurites dans les neurones plus âgés. Les neurones plus âgés présentaient également une respiration dysfonctionnelle, un potentiel membranaire réduit et des protéines de transport membranaire mitochondriales altérées, mais l'abondance de l'ADN mitochondrial (ADNmt) et l'ATP cellulaire étaient augmentés. Prises ensemble, ces données suggèrent que les mitochondries dysfonctionnelles dans les neurones plus âgés sont impliquées dans la réduction de la croissance des neurones en fonction de l'âge. Le vieillissement normal et les blessures traumatiques sont tous deux associés à un dysfonctionnement mitochondrial, ce qui pose un défi pour une population de SCI vieillissante, car les deux éléments peuvent se combiner pour aggraver les conséquences des blessures. Les résultats de cette étude soulignent qu'il s'agit d'un domaine de grand intérêt pour les traumatismes du SNC.


3. Résultats

Cette section résume les résultats et conclusions obtenus en simulant le modèle de croissance décrit à l'aide des deux outils, NETMORPH et CX3D. Un réseau de 100 neurones a été construit en utilisant l'ensemble de paramètres décrit dans le tableau ​ Tableau1 1 et la section 2.2. Certains des paramètres étaient variés, à savoir le taux d'allongement initial () pour les axones et tous les types de dendrites. La proportion entre les taux d'allongement des axones, des dendrites basales, apicales et non pyramidales est fixe et seule l'intensité globale de la croissance les influençant toutes est variée. Cinq jeux de paramètres différents ont été testés pour chacun des simulateurs. Les simulations reproduisent la croissance des neurones depuis le premier jour après les avoir plaqués sur une boîte jusqu'à la fin de la troisième semaine (jour 21) sur la boîte. La taille du pas de simulation a été fixée à 0,1 h, une valeur suffisamment petite pour assurer des simulations stables avec les deux outils.

3.1. Efficacité de calcul

L'efficacité des simulateurs testés était considérablement différente. Dans NETMORPH, l'exécution d'une simulation batch composée de 120 répétitions pour cinq jeux de paramètres a nécessité entre 2 heures et 7 jours selon le choix des paramètres du modèle. Dans CX3D, la même simulation a nécessité entre 4 et 40 heures pour une seule répétition et un seul jeu de paramètres. Par conséquent, la collecte de 120 répétitions pour cinq ensembles de paramètres nécessiterait plusieurs semaines. Du point de vue de l'efficacité de la simulation, NETMORPH était évidemment supérieur à CX3D. Il est à noter que nous avons sélectionné le modèle ajusté à NETMORPH, les différences de performances ne sont donc pas surprenantes. Dans CX3D, le facteur limitant qui influence l'efficacité est la dynamique interne associée à chaque élément du modèle, c'est-à-dire le segment soma et neurite. Il est créé pour imiter les interactions naturelles entre les éléments du modèle, mais il nécessite de l'espace mémoire et du temps de calcul. Le but du simulateur CX3D est de fournir une base pour la modélisation et l'analyse d'un ensemble pratiquement illimité de problèmes. L'objectif des développeurs était de proposer un outil à usage général suffisamment efficace, qui pourrait être sous-optimal en se concentrant sur une seule classe de modèles comme dans cette étude.

3.2. Dépendance de la densité synaptique aux paramètres du modèle

La première série de simulations, résumée dans la figure ​ Figure3, 3 , a été utilisée pour tester les propriétés du simulateur et du modèle. Nous nous sommes concentrés sur la façon dont les simulateurs et les modèles reproduisent la formation des synapses. Les résultats obtenus à partir des deux simulateurs ont été comparés aux résultats expérimentaux correspondants trouvés dans la littérature [21].

Densité synaptique. La ligne supérieure donne les résultats pour NETMORPH et la ligne inférieure pour CX3D. Les courbes marquent les valeurs moyennes et les barres montrent les écarts types. (a) montre le nombre moyen de synapses par neurone lorsque le taux d'élongation des dendrites basales prend les valeurs 1, 2, 4, 6 et 8 μm/jour. (b) montre la région d'intérêt agrandie de (a), c'est-à-dire l'intervalle entre 7 et 14 jours de développement. Les "*" marquent les valeurs expérimentales pour les jours correspondants, tirées de [21]. (c) montre la densité synaptique obtenue en utilisant CX3D, et les taux d'allongement pour les dendrites basales égales à 2, 6, 10, 14 et 22 μm/jour. Les données expérimentales (*) correspondent bien aux valeurs obtenues pour  μm/jour.

Le nombre de sites postsynaptiques et présynaptiques, c'est-à-dire le nombre d'entrées et de sorties, a été calculé pour chaque neurone dans chaque répétition de simulation (120 répétitions dans NETMORPH, 50 dans CX3D). Pour chaque ensemble de paramètres, la moyenne et l'écart type ont été calculés à partir des valeurs obtenues pour 100 neurones et toutes les répétitions. Les figures 3(a) et 3(b) montrent les résultats obtenus pour NETMORPH, et le panneau inférieur les résultats pour CX3D. Les courbes sur les panneaux relient les valeurs moyennes obtenues pour les jours 4, 7, 10, 14, 16 et 21. Les écarts types sont indiqués par les barres unilatérales attachées aux courbes. Les cinq courbes, du bleu au rouge, correspondent aux cinq valeurs différentes des taux d'allongement initiaux. Les taux d'élongation initiale choisis pour les dendrites basales des neurones pyramidaux sont indiqués sur la figure (voir légende). Pour NETMORPH, ces valeurs sont , 2, 4, 6 et 8 μm/jour, et pour CX3D, ils sont , 6, 10, 14 et 22 μm/jour. Pour les axones, les dendrites apicales et les dendrites des neurones non pyramidaux, les taux d'allongement initiaux sont respectivement fixés à , , . La figure 3 (b) est un grossissement de la région d'intérêt de la figure 3 (a), c'est-à-dire pour les jours 7&# x0201314, qui représente la phase de croissance simulée la plus précisément à l'aide du modèle décrit. Avant le jour 7, la formation des synapses est affectée par le moment de la croissance axonale et dendritique. Il a été montré que la croissance axonale précède celle dendritique [15]. Cet aspect de la croissance ne peut pas être inclus dans notre simulation, en raison des contraintes NETMORPH. Après le jour 14, la densité synaptique globale diminue en raison de l'apoptose prononcée dans les cultures [21]. Ceci est, également, exclu de notre modèle qui a un nombre fixe de neurones.

Les figures 3(a) et 3(b), obtenues pour NETMORPH, indiquent une augmentation exponentielle du nombre de synapses par neurone au fil du temps. Comme prévu, ces nombres augmentent également lors de l'augmentation du taux d'allongement initial. En moyenne, augmenter le taux d'allongement de 1 à 2 μm/jour augmente le nombre de synapses 2-3 fois pour le même jour de croissance. Toutes les valeurs obtenues sont significativement supérieures aux résultats expérimentaux montrés dans [21]. Les valeurs expérimentales rapportées, calculées comme le nombre total de synapses divisé par le nombre total de neurones, sont d'environ 64 synapses par neurone au jour 7, 319 au jour 14, 355 au jour 21 et 1130 au jour 28 [21]. Sur la figure 3(b), les valeurs doubles de ces données expérimentales pour les jours 7 et 14 sont marquées d'un "*". Les valeurs sont doublées, puisque nous considérons chaque synapse deux fois, une fois pour le neurone présynaptique et une fois pour le neurone postsynaptique. La densité calculée dans [21] "assigne" chaque synapse à un neurone bien qu'elle appartienne aux deux neurones. Ces valeurs se situent entre les résultats de simulation obtenus pour  μm/jour et  μm/jour. En ce qui concerne l'augmentation du nombre de synapses entre les jours 7 et 14, elle ressemble très probablement à la courbe de  μm/jour. Le nombre élevé de synapses peut s'expliquer par la tendance du simulateur NETMORPH à produire de nombreuses synapses entre la même paire de neurones.

La figure 3(c) , obtenue pour CX3D, montre un bien meilleur accord avec les résultats expérimentaux. L'augmentation du nombre de synapses n'est pas aussi spectaculaire que dans NETMORPH, et les valeurs maximales restent de l'ordre de quelques milliers. Les différences obtenues pour différents taux d'allongement ne sont pas aussi importantes que dans NETMORPH. Enfin, les résultats de simulation obtenus pour  μm/jour montrent un très bon accord avec les valeurs expérimentales des jours 7 et 14.

3.3. Statistiques des graphes de réseau

Les réseaux extraits obtenus dans différentes phases de croissance sont analysés à l'aide de mesures théoriques des graphes. Les résultats pour les deux simulateurs sont illustrés à la Figure ​ Figure4. 4 . Les trois rangées supérieures montrent les statistiques de distribution en degrés, de longueur de chemin le plus court et de nombre de motifs calculés à partir des réseaux simulés dans NETMORPH. Les trois rangées du bas donnent ces mêmes mesures évaluées pour les réseaux simulés dans CX3D. Chaque panel correspond à l'un des jours 7, 14 ou 21. Différentes courbes dans le même panel montrent les résultats obtenus pour différentes valeurs du taux d'allongement initial, et les valeurs de utilisées pour les dendrites basales sont indiquées dans les légendes. Les statistiques pour tous les résultats NETMORPH sont calculées pour 100 neurones dans chaque réseau et pour 120 répétitions de chaque condition. Le nombre de répétitions pour les simulations CX3D était de 50.

Changements structurels des réseaux en croissance : distribution en degrés, longueur de chemin le plus court et nombre de motifs. Trois lignes supérieures : résultats NETMORPH, trois lignes inférieures : résultats CX3D. Différentes courbes correspondent à différents taux d'allongement initial, et les valeurs employées sont données dans les légendes (1, 2, 3, 6, 8 et 10 μm/jour pour NETMORPH, 2, 6, 10, 14 et 22 μm/jour pour CX3D). Les lignes interrompues grises indiquent des motifs qui sont significativement plus fréquents que dans les réseaux aléatoires (-test, niveau de signification de 0,01). Les nombres correspondants indiquent pour quels paramètres cela s'applique, par exemple, 2 signifie "ne s'applique qu'aux deux plus petites valeurs". Pour CX3D,  μm/day a été exclu car cela donne des réseaux aléatoires trop clairsemés.

La distribution en degrés dans tous les panels se déplace vers des valeurs plus élevées au cours de la croissance et est plus élevée pour des valeurs plus élevées de taux de croissance. Ces résultats peuvent être comparés à la connectivité estimée expérimentalement dans les cultures, qui se situe dans l'intervalle de 10�% [14, 18]. Cela indique que les valeurs et 2 μm/jour donne trop petit, tandis que le et 10 μm/jour entraîne une connectivité trop élevée. Prenant en compte les conclusions de la figure ​ Figure3, 3 , les valeurs et 6 μm/jour peut donner les résultats les plus proches de ceux souhaités. Un constat similaire est valable pour les réseaux simulés dans CX3D. Ici, la croissance globale des neurites est plus lente en raison des propriétés du simulateur, nous avons donc utilisé des valeurs un peu plus élevées pour les taux d'allongement. La plus petite valeur testée donne également des réseaux trop clairsemés, tandis que la plus élevée surestimait la connectivité. Dans CX3D, les valeurs 10 et 14 μm/jour donne la connectivité la plus proche de celle attendue. Des résultats similaires ont été observés pour la distribution des degrés sortants.

La longueur de chemin la plus courte la distribution dépend des taux d'allongement initiaux choisis. Les réseaux à croissance lente ( μm/jour pour NETMORPH,  μm/jour pour CX3D) forment un petit nombre de connexions jusqu'au jour 7. La plupart des neurones ne sont pas connectés ou connectés à quelques voisins. Le chemin le plus court est calculé à partir de ce petit ensemble de connexions locales courtes, ce qui se traduit par une distribution étroite culminant autour de 0. À mesure que le réseau se développe, de nouvelles connexions sont établies et des paires de neurones distantes commencent à se connecter indirectement via d'autres neurones. Cela décale la longueur de chemin la plus courte vers des valeurs plus élevées. Les neurones dans les réseaux à croissance plus rapide ( μm/jour pour NETMORPH,  μm/jour pour CX3D) forment déjà des connexions directes et indirectes au jour 7. Les jours suivants, de nouvelles connexions sont ajoutées, ce qui diminue continuellement le chemin le plus court, car davantage de neurones deviennent directement connectés.

Les motifs comptent est indiqué en pourcentage du nombre total de triplets de neurones connectés (voir Figure ​ Figure4). 4 ). Les comptes obtenus sont similaires pour toutes les valeurs de paramètres, en particulier dans les exemples NETMORPH. Les pics sont visibles pour les motifs 2, 4 et 7. Dans les réseaux aléatoires équivalents, les motifs à deux arêtes seulement (1, 2 et 4) ou à trois arêtes (3, 5, 7 et 9) sont les plus fréquent. Pourtant, tous ne sont pas représentés de manière égale dans les réseaux simulés. Afin de comparer les résultats de la simulation avec les réseaux aléatoires correspondants, c'est-à-dire les réseaux ayant la même probabilité de connexion, des tests statistiques sont effectués (-test, avec un niveau de signification de 0,01). Les résultats sont également présentés dans la figure ​ Figure4, 4, où les lignes grises en pointillés indiquent les motifs qui sont significativement plus fréquents dans les réseaux simulés à l'aide de NETMORPH ou CX3D que dans les réseaux aléatoires. Le nombre au-dessus de chaque ligne indique le nombre de valeurs de paramètre que cela contient, en supposant qu'il s'agit des plus petites valeurs de l'ensemble. En d'autres termes, le numéro 4 indique qu'un certain motif apparaît significativement plus souvent dans les réseaux simulés pour les quatre plus petites valeurs parmi toutes les valeurs testées, et il est soit significativement plus petit soit pas significativement différent pour les plus grandes valeurs de taux d'allongement. Dans les figures CX3D, le plus petit taux d'allongement n'a pas été pris en compte, car il donnait souvent des réseaux aléatoires très clairsemés où la comparaison des motifs n'était pas possible. Comme on pouvait s'y attendre, les motifs avec quatre bords ou plus apparaissent beaucoup plus souvent dans les réseaux simulés à l'aide de NETMORPH ou CX3D.


À propos du livre

La description

Dynamics of Degeneration and Growth in Neurones est une collection d'articles présentés au Symposium international sur la dynamique de la dégénérescence et de la croissance des neurones, qui s'est tenu à Stockholm, en Suède, du 16 au 18 mai 1973. Les contributeurs explorent la dynamique de la dégénérescence et de la croissance des neurones centraux et périphériques, abordant un large éventail de sujets tels que l'action neurotoxique de la 6-hydroxy-dopa sur les neurones catécholamines centraux, le transport axonal des protéines dans les neurones en croissance et en régénération et la réinnervation collatérale dans le système nerveux central. Composé de 50 chapitres, ce volume commence par un aperçu des processus de dégénérescence dans les neurones centraux et périphériques. Les résultats d'études microfluorimétriques et neurochimiques sur les nerfs adrénergiques en dégénérescence et en régénération sont présentés. La section suivante est consacrée au transport axoplasmique en tant que mécanisme de soutien et de croissance axonale et comprend des chapitres traitant des effets de la dégénérescence et du blocage du transport axoplasmique sur l'ultrastructure synaptique, la fonction et la composition protéique, le rôle du flux axoplasmique dans le trophisme du muscle squelettique et du muscle proximodistal. transport de l'acétylcholine dans les neurones cholinergiques périphériques. Les chapitres restants traitent du récepteur du facteur de croissance nerveuse et de sa liaison spécifique dans les ganglions sympathiques, de l'innervation noradrénergique des cellules de Purkinje cérébelleuses et du rôle possible du cerveau et des monoamines périphériques dans l'ontogenèse des réponses normales et induites par les médicaments chez le mammifère immature. Ce livre intéressera les physiologistes et les neurologues.

Dynamics of Degeneration and Growth in Neurones est une collection d'articles présentés au Symposium international sur la dynamique de la dégénérescence et de la croissance des neurones, qui s'est tenu à Stockholm, en Suède, du 16 au 18 mai 1973. Les contributeurs explorent la dynamique de la dégénérescence et de la croissance des neurones centraux et périphériques, abordant un large éventail de sujets tels que l'action neurotoxique de la 6-hydroxy-dopa sur les neurones catécholamines centraux, le transport axonal des protéines dans les neurones en croissance et en régénération et la réinnervation collatérale dans le système nerveux central. Composé de 50 chapitres, ce volume commence par un aperçu des processus de dégénérescence dans les neurones centraux et périphériques. Les résultats d'études microfluorimétriques et neurochimiques sur la dégénérescence et la régénération des nerfs adrénergiques sont présentés. La section suivante est consacrée au transport axoplasmique en tant que mécanisme de soutien et de croissance axonale et comprend des chapitres traitant des effets de la dégénérescence et du blocage du transport axoplasmique sur l'ultrastructure synaptique, la fonction et la composition protéique, le rôle du flux axoplasmique dans le trophisme du muscle squelettique et du muscle proximodistal. transport de l'acétylcholine dans les neurones cholinergiques périphériques. Les chapitres restants traitent du récepteur du facteur de croissance nerveuse et de sa liaison spécifique dans les ganglions sympathiques, de l'innervation noradrénergique des cellules de Purkinje cérébelleuses et du rôle possible du cerveau et des monoamines périphériques dans l'ontogenèse des réponses normales et induites par les médicaments chez le mammifère immature. Ce livre intéressera les physiologistes et les neurologues.


Santé du cerveau : comment l'exercice peut stimuler la naissance de nouveaux neurones

Il a fallu des décennies de recherche pour persuader les scientifiques d'abandonner leur croyance de longue date selon laquelle de nouveaux neurones ne pouvaient pas être formés dans le cerveau des adultes, mais cela ne fait plus aucun doute. Il est maintenant bien établi qu'un exercice physique intense stimule la naissance de nouveaux neurones dans une partie du cerveau essentielle à la mémoire, l'hippocampe. Les détails moléculaires et cellulaires expliquant comment l'exercice stimule la naissance de nouvelles cellules cérébrales ont maintenant été élaborés en détail. Les cellules non neuronales immatures du cerveau adulte (glie) répondent aux facteurs de croissance protéiques générés dans le corps lors d'une activité physique intense. Ces facteurs de croissance stimulent les cellules mères pour engendrer de nouveaux neurones dans l'hippocampe.Étonnamment, ces neurones nubiles migrent ensuite à travers les tissus cérébraux pour trouver leur place dans les circuits neuronaux. Encore plus remarquable, de nouvelles recherches prouvent que les nouveaux neurones sont alors capables de se connecter au réseau de connexions existant pour améliorer les performances de la mémoire, tout comme l'ajout de puces RAM pour un ordinateur portable. Mais pourquoi? Pourquoi les muscles de pompage devraient-ils construire plus de cellules cérébrales ?

C'est la question abordée par Gerd Kempermann et ses collègues de Stanford, de l'Université de Zurich et de Dresde, en Allemagne, dans leur récent article publié dans la revue "Frontiers in Neuroscience". Pour comprendre la réponse, vous allez devoir suspendre un instant la réalité et imaginer qu'au lieu de passer votre journée en pleine stimulation intellectuelle devant votre ordinateur, vous vivez plutôt à l'état sauvage comme nos ancêtres hommes des cavernes.

À l'époque, l'activité humaine pouvait être divisée en deux états, se prélasser et chercher (pour se nourrir). Le but de la mémoire à l'époque, comme c'est le cas aujourd'hui, est d'intégrer de nouvelles informations susceptibles d'être importantes pour notre survie à l'avenir. À l'époque où la sélection naturelle sélectionnait les gènes que nos ancêtres allaient transmettre à la race humaine d'aujourd'hui, la recherche de nourriture était l'arène intellectuelle du défi cognitif. C'est lors de ces excursions souvent longues et ardues à partir du site d'origine familier que les nouvelles informations étaient les plus susceptibles d'être rencontrées. Nos ancêtres ont parcouru de longues distances à la recherche de nourriture et d'un meilleur habitat, traversant des terrains inconnus et dangereusement difficiles et transcendant les distances que nous parcourons maintenant assis sur notre fessier au volant d'une voiture. Les scientifiques suggèrent que c'est la raison pour laquelle le corps fait éclore de nouveaux neurones dans la région de la mémoire du cerveau lorsque nous faisons de l'exercice, afin de mieux nous équiper pour les exigences cognitives de l'excursion. Si leur théorie est correcte, nous devrions nous souvenir d'une excursion bien mieux si nous avions colporté sur la route plutôt que de la conduire en poussant sans effort le volant dans les directions commandées par notre GPS. "Faites un demi-tour légal si possible" (vous avez de nouveau zoné et raté votre sortie).

Cette théorie pourrait expliquer le lien étrange entre la combustion de calories et la naissance de neurones. Bien que le corps des humains citadins d'aujourd'hui ait été conçu pour exceller dans l'environnement de notre passé lointain, ces anciens mécanismes intégrés à notre biologie peuvent être extrêmement utiles aux humains des temps modernes. Il a été démontré que la construction de cerveaux par l'exercice fournit aux animaux une réserve cognitive accrue, ce qui signifie qu'après une lésion cérébrale ou une maladie qui tue ou endommage des neurones sains, les animaux qui ont été forcés de faire des répétitions sur la roue d'exercice avant une lésion cérébrale, font beaucoup mieux en récupération. Les animaux forcés de faire de l'exercice ont également un déclin cognitif beaucoup plus lent au cours du vieillissement par rapport aux compagnons de cage sédentaires, car la perte de cellules cérébrales est un processus normal de vieillissement.

Étonnamment, les mêmes médicaments utilisés pour traiter la dépression chronique se sont avérés stimuler la naissance de nouveaux neurones dans l'hippocampe. Cette ancienne connexion biologique entre les muscles et le cerveau peut expliquer comment le pompage du fer pourrait être bénéfique pour notre santé mentale ainsi que pour notre santé cognitive, sans parler des effets secondaires de la formation des jambes et de l'aplatissement du ventre.


Cultivez ces dendrites

Une cellule cérébrale saine ressemble en effet à un arbre avec une canopée pleine. Il y a un tronc, qui est le noyau de la cellule, il y a un système racinaire, incarné dans un seul axone et il y a les branches, appelées dendrites.

Les neurones de votre cerveau transmettent des signaux de l'un à l'autre comme s'ils jouaient à un jeu téléphonique élaboré et rapide comme l'éclair, utilisant les axones comme émetteurs et les dendrites comme récepteurs. Ces signaux proviennent du cerveau et sont transmis dans tout le corps, aboutissant à des actions simples, telles que remuer un orteil, à des instructions plus complexes, telles que suivre une pensée.

Tout comme vous pouvez juger un arbre sain par sa canopée, les scientifiques peuvent également juger un neurone sain par ses branches dendritiques. Mais on ne savait pas exactement ce qui faisait pousser les dendrites et d'où venaient ces instructions de croissance.

Des biologistes de l'Université de l'Iowa ont déterminé qu'un groupe de gènes associés aux neurones aident à réguler la croissance des dendrites. Mais il y a un hic : ces gènes, appelés gamma-protocadhérines, doivent correspondre exactement à chaque neurone pour que les cellules développent correctement les dendrites.

Les résultats peuvent offrir un nouvel aperçu des causes de la croissance agressive ou retardée des dendrites dans les neurones, ce qui pourrait aider à expliquer les raisons biologiques de certaines maladies mentales, ainsi qu'aider les chercheurs à mieux comprendre le développement du cerveau chez les bébés nés prématurément.

« L'arborisation des dendrites perturbée est observée dans le cerveau des personnes atteintes d'autisme et de schizophrénie, de sorte que des processus comme celui que nous avons découvert ici peuvent être pertinents pour les troubles humains », explique Joshua Weiner, biologiste moléculaire à l'UI et auteur correspondant de l'article, publié en ligne ce mois-ci dans la revue Rapports de cellule.

Les gamma-protocadhérines sont appelées « molécules d'adhésion » car elles dépassent de la membrane d'une cellule pour lier et maintenir les cellules ensemble. Les chercheurs ont découvert leur rôle en donnant à une cellule cérébrale en développement chez une souris la même gamma-protocadhérine que dans les cellules environnantes. Quand ils l'ont fait, les cellules ont développé des dendrites plus longues et plus complexes. Mais lorsque les chercheurs ont équipé un neurone de souris d'une gamma-protocadhérine différente de celle des cellules environnantes, la croissance dendritique a été ralentie.

Le cerveau humain est rempli de neurones. Les scientifiques pensent que les adultes ont 100 milliards de cellules cérébrales, chacune à proximité les unes des autres et toutes cherchant à établir un contact via leurs axones et leurs dendrites. Plus le réseau dendritique d'un neurone est dense, plus une cellule est susceptible d'être en contact avec une autre et d'aider à transmettre des signaux.

Les gamma-protocadhérines agissent comme du velcro moléculaire, liant les neurones ensemble et leur demandant de développer leurs dendrites. Weiner et son équipe ont compris leur rôle lorsqu'ils ont observé une croissance dendritique dérisoire dans des cellules cérébrales de souris où les gamma-protocadhérines avaient été réduites au silence.

Les chercheurs sont allés plus loin dans la nouvelle étude. À l'aide de souris, ils ont exprimé le même type de gamma-protocadhérine (étiquetée A1 ou C3) dans les neurones du cortex cérébral, une région du cerveau qui traite le langage et l'information. Après cinq semaines, les neurones avaient des réseaux dendritiques importants, indiquant un cerveau sain et fonctionnant normalement. De même, lorsqu'elles ont activé un gène de gamma-protocadhérine dans un neurone différent du gène de gamma-protocadhérine avec les cellules qui l'entourent, les souris avaient une croissance de dendrite limitée après la même période.

C'est important car les neurones humains transportent jusqu'à six gamma-protocadhérines, ce qui signifie qu'il existe de nombreuses combinaisons potentiellement en jeu. Pourtant, il semble que le signal "développez votre dendrite" ne se produise que lorsque les neurones portant le même gène gamma-protocadhérine s'apparient.

"Les neurones se soucient réellement de qui ils correspondent", explique Weiner, professeur agrégé au département de biologie, qui fait partie du Collège des arts libéraux et des sciences. "Cela prend ce que nous savions des études biochimiques dans un plat et montre que les protocadhérines médient vraiment ces interactions correspondantes dans le cerveau en développement."

L'équipe rapporte que les cellules étoilées appelées astrocytes jouent également un rôle dans le développement des dendrites des neurones. Les astrocytes sont des cellules gliales (du grec « colle ») qui aident à combler le fossé entre les neurones et les signaux de vitesse. Lorsque la liaison moléculaire entre un astrocyte et des neurones est une correspondance exacte, les neurones développent des dendrites entièrement formées, rapportent les chercheurs.

"Nos données indiquent que les g-Pcdhs (gamma-protocadhérines) agissent localement pour promouvoir l'arborisation des dendrites via l'appariement homophile et confirment que la connectivité in vivo dépend des interactions moléculaires entre les neurones et entre les neurones et les astrocytes", écrivent les auteurs.

Les co-auteurs de l'article incluent Michael Molumby, étudiant diplômé du programme interdisciplinaire d'études supérieures en génétique de l'UI, et Austin Keeler, qui a obtenu son doctorat dans le programme interdisciplinaire d'études supérieures en neurosciences de l'UI en décembre dernier. Le couple a aidé à concevoir les expériences, à collecter et à analyser des données et à rédiger l'article.

Les National Institutes of Health et la March of Dimes Foundation, une organisation à but non lucratif vouée à l'amélioration de la santé des bébés, ont financé la recherche.


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